Luận án Nghiên cứu hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan

p ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN PHẠM CHÍ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN KẾT HỢP PROPRANOLOL TRONG DỰ PHÒNG XUẤT HUYẾT TÁI PHÁT VÀ TÁC ĐỘNG LÊN BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA DO XƠ GAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Huế - 2014 ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN PHẠM CHÍ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN KẾT HỢP PROPRANOLOL TRONG DỰ PHÒNG XUẤT HUYẾT TÁI PHÁT VÀ TÁC ĐỘNG LÊN BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA DO XƠ GAN Chuyên ngành : Nội Tiêu Hóa Mã số : 62 72 01 43 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS.TS. HOÀNG TRỌNG THẢNG Huế - 2014 T“i xin bšy tỏ l’ng biết ơn chŽn thšnh đến: - Ban GiŸm Hiệu Trường Đại học Y Dược Huế. - Ban GiŸm đốc Bệnh viện trung ương Huế. - Ph’ng đšo tạo sau đại học Trường Đại học Y Dược Huế. - Bộ m“n Nội Trường Đại học Y Dược Huế. - Ban chủ nhiệm, cŸc bŸc sĩ đồng nghiệp, điều dưỡng khoa Nội Ti˚u h‚a Bệnh viện trung ương Huế. - Ban chủ nhiệm, bŸc sĩ vš điều dưỡng khoa Nội soi Bệnh viện trung ương Huế. - Ban chủ nhiệm, bŸc sĩ vš kỹ thuật vi˚n khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện trung ương Huế. Đž gi…p đỡ, hỗ trợ vš tạo điều kiện cho t“i trong quŸ tr˜nh học tập vš thực hiện đề tši nšy. Đặc biệt, t“i xin cảm ơn: Ph‚ GiŸo sư ¼ Tiến sĩ Hošng Trọng Thảng, người Thầy đž tận t˜nh quan tŽm động vi˚n gi…p đỡ, giảng dạy chuy˚n m“n cũng như đž trực tiếp hướng dẫn khoa học cho t“i trong suốt quŸ tr˜nh thực hiện luận Ÿn nghi˚n cứu sinh. Ph‚ giŸo sư ¼ Tiến sĩ Trần Văn Huy, người Thầy vš cũng lš người anh đž quan tŽm sŽu sŸt, c‚ những lời khuy˚n qu˝ bŸu trong quŸ tr˜nh nghi˚n cứu. Qu˝ Thầy trong bộ m“n Nội Trường Đại học Y Dược Huế đž truyền thụ cho t“i nhiều kiến thức vš kỹ năng qu˝ bŸu trong quŸ tr˜nh học tập cũng như đž g‚p ›, sữa chữa tận t˜nh gi…p t“i hošn chỉnh luận Ÿn. T“i xin chŽn thšnh cảm ơn sự gi…p đỡ, hợp tŸc của cŸc bệnh nhŽn đž đồng › tham gia všo nghi˚n cứu. Xin chŽn thšnh cảm ơn mọi người thŽn y˚u trong gia đ˜nh, người thŽn, đồng nghiệp vš bạn b˘ đž thương y˚u, gi…p đỡ vš lš nguồn động vi˚n kh˝ch lệ đối với t“i. Huế, thŸng 4 năm 2014 BŸc sĩ Trần Phạm Ch˝ LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu nghiên cứu trong luận án là trung thực, chính xác và chưa từng được ai công bố trong bất cứ công trình nào khác. Tác giả luận án Trần Phạm Chí BẢNG VIẾT TẮT Tiếng Việt BDDTAC : Bệnh dạ dày tăng áp cửa CBKCL : Chẹn bêta không chọn lọc CS : Cộng sự GTMTQ : Giãn tĩnh mạch thực quản Tiếng Anh AASLD : American Association for the Study of Liver Disease (Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ) GAVE : Gastric Antral Vascular Ectasia (Giãn mạch máu vùng hang vị) H. pylori : Helicobacter pylori HVPG : Hepatic Venous Pressure Gradient (Độ chênh áp lực tĩnh mạch gan) INR : International Normalized Ratio (Chỉ số bình thường hóa quốc tế) ISMN : Isosorbide Mononitrate NIEC : North Italian Endoscopic Club (Câu lạc bộ Nội soi Bắc Italia) NO : Nitric Oxide SEC : Sinusoidal Endothelial Cell (Tế bào nội mạc mạch máu xoang gan) TIPS : Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (Đặt Shunt cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh) VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu) WGO : World Gastroenterology Organisation (Tổ chức Tiêu hóa Thế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................4 1.1. Giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan...............................................4 1.2. Bệnh dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan....................................................10 1.3. Phương pháp điều trị giãn tĩnh mạch thực quản bằng propranolol và thắt giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan .................................................................20 1.4. Tác động của thắt giãn tĩnh mạch thực quản đơn thuần hay kết hợp propranolol lên bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan ......................30 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................36 2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................36 2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................38 2.3. Đạo đức nghiên cứu khoa học............................................................................52 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................54 3.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu.......................................................................54 3.2. Đặc điểm nội soi và mô bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa ..............................59 3.3. Đặc điểm và hiệu quả của phương pháp điều trị...............................................66 3.4. Tác động của phương pháp điều trị lên bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày...............................................................................................................74 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.......................................................................................85 4.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu.......................................................................85 4.2. Đặc điểm nội soi và mô bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa ..............................91 4.3. Hiệu quả của phương pháp điều trị .................................................................101 4.4. Tác động của phương pháp điều trị lên bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày .....................................................................................................109 KẾT LUẬN ............................................................................................................117 KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................119 DANH MỤC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN Đà CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1. Thang điểm Child - Pugh..........................................................................40 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi .......................................................................................54 Bảng 3.2. Tỉ lệ nguyên nhân xơ gan .........................................................................55 Bảng 3.3. Nguyên nhân xơ gan và giới.....................................................................56 Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.........................................................57 Bảng 3.5. Phân bố và mức độ nặng bệnh dạ dày tăng áp cửa trên nội soi................59 Bảng 3.6. Phân bố vị trí vết trợt dạ dày ....................................................................61 Bảng 3.7. Mối liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và phân độ giãn tĩnh mạch thực quản ..........................................................................................62 Bảng 3.8. Mối liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và nguyên nhân xơ gan.........................................................................................................................62 Bảng 3.9. Liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và phân độ Child - Pugh .............................................................................................................63 Bảng 3.10. Liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và cổ trướng.......63 Bảng 3.11. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh......................................................64 Bảng 3.12. Đặc điểm thắt giãn tĩnh mạch thực quản ................................................66 Bảng 3.13. Liều propranolol .....................................................................................66 Bảng 3.14. Biến chứng do thắt giãn tĩnh mạch thực quản ........................................67 Bảng 3.15. Tác dụng phụ do propranolol..................................................................68 Bảng 3.16. Tác dụng phụ propranolol và liều propranolol .......................................68 Bảng 3.17. Tỉ lệ triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản.................................................69 Bảng 3.18. Tỉ lệ triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản theo thời gian..........................70 Bảng 3.19. Phân độ giãn tĩnh mạch thực quản sau 3 tháng ......................................70 Bảng 3.20. Phân độ giãn tĩnh mạch thực quản sau 6 tháng ......................................71 Bảng 3.21. Tỉ lệ xuất huyết sau thắt..........................................................................72 Bảng 3.22. Phân bố bệnh dạ dày tăng áp cửa trên nội soi theo thời gian ................74 Bảng 3.23. Mức độ nặng bệnh dạ dày tăng áp cửa theo thời gian ...........................75 Bảng 3.24. Phân bố vết trợt dạ dày trên nội soi theo thời gian.................................76 Bảng 3.25. Giãn tĩnh mạch dạ dày sau 3 tháng.........................................................77 Bảng 3.26. Giãn tĩnh mạch dạ dày sau 6 tháng.........................................................77 Bảng 3.27. Phân bố vị trí hình ảnh phù nề niêm mạc dạ dày trên giải phẫu bệnh theo thời gian.....................................................................................................................79 Bảng 3.28. Phân bố vị trí hình ảnh giãn mạch trên giải phẫu bệnh theo thời gian ...80 Bảng 3.29. Phân bố vị trí hình ảnh mạch máu tân tạo trên giải phẫu bệnh theo thời gian.............................................................................................................81 Bảng 3.30. Phân bố vị trí hình ảnh xâm nhập tế bào lympho trên giải phẫu bệnh theo thời gian.............................................................................................................82 Bảng 3.31. Phân bố vị trí hình ảnh xơ hóa trên giải phẫu bệnh theo thời gian.........83 Bảng 3.32. Phân bố vị trí hình ảnh quá sản biểu mô tuyến trên giải phẫu bệnh theo thời gian.............................................................................................................84 DANH MỤC HÌNH Hình1.1. Sự khác nhau giữa cấu trúc xoang gan người bình thường (A) và bệnh nhân xơ gan (B) ..........................................................................................................7 Hình 1.2. Cơ chế vỡ giãn tĩnh mạch thực quản...........................................................9 Hình 1.3. Phân loại bệnh dạ dày tăng áp cửa theo Baveno III..................................11 Hình 1.4. Công thức hóa học của propranolol. .........................................................20 Hình1.5. Nguyên lý thắt giãn tĩnh mạch thực quản. .................................................23 Hình 1.6. Đặc điểm giải phẫu hệ thống tĩnh mạch cửa. ............................................32 Hình 2.1. Phân độ giãn tĩnh mạch thực quản. ...........................................................44 Hình 2.2. Bộ thắt 6 vòng cao su ................................................................................47 Hình 3.1. Bệnh dạ dày tăng áp cửa nhẹ vùng thân vị ..............................................60 Hình 3.2. Bệnh dạ dày tăng áp cửa nặng vùng thân vị .............................................60 Hình 3.3. Vết trợt dạ dày vùng hang vị.....................................................................61 Hình 3.4. Biểu mô thân vị phù nề, tăng tiết. .............................................................65 Hình 3.5. Mạch máu giãn thân vị. .............................................................................65 Hình 3.6. Mạch máu tân tạo thân vị ..........................................................................65 Hình 3.7. Tăng sinh xơ hang vị .................................................................................65 Hình 3.8. Biểu mô tuyến tăng tiết, quá sản thân vị ...................................................65 Hình 3.9. Xâm nhập lympho bào hang vị .................................................................65 Hình 3.10. Loét thực quản sau thắt. ..........................................................................67 Hình 3.11. Giãn tĩnh mạch dạ dày mức độ trung bình phía bờ cong nhỏ (GOV1), sau 3 tháng.................................................................................................................78 Hình 3.12. Giãn tĩnh mạch dạ dày mức độ lớn phía phình vị (GOV2), sau thắt GTMTQ 6 tháng ......................................................................................................78 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Diễn tiến bệnh dạ dày tăng áp cửa .......................................................13 Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về giới...................................................................................55 Biểu đồ 3.2. Tần suất không xuất huyết theo thời gian.............................................73 Biểu đồ 3.3. Tần suất sống còn theo thời gian ..........................................................73 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Sinh bệnh học tăng áp tĩnh mạch cửa, hình thành và vỡ giãn tĩnh mạch 10 Sơ đồ 1.2. Sinh bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa ..................................................18 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ gan là một bệnh lý thường gặp trong các bệnh đường tiêu hoá ở nước ta cũng như trên thế giới. Bệnh xơ gan ảnh hưởng đến hàng trăm triệu người trên thế giới và có xu hướng ngày càng gia tăng, là gánh nặng cho nền kinh tế và xã hội. Ở Mỹ, xơ gan là nguyên nhân không ác tính gây tử vong hàng đầu trong các bệnh lý gan mật - tiêu hoá với tỉ lệ tử vong khoảng 30.000 người mỗi năm [120]. Riêng ở Việt Nam, chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu nào về dịch tễ học bệnh xơ gan nhưng với câu thành ngữ của cha ông nói về các bệnh được xem là nan y: “phong, lao, cổ, lại” cũng có thể biết xơ gan (cổ) là một trong những bệnh khó điều trị khá phổ biến từ thời xa xưa. Bệnh nhân xơ gan thường tử vong do các biến chứng của hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Một trong những biến chứng nặng, hay gặp và gây tử vong cao nhất là vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày do hậu quả của tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Cùng với sự phát triển của nội soi tiêu hóa, một số nghiên cứu gần đây cho thấy xơ gan có liên quan đến sự hình thành và tiến triển của bệnh dạ dày tăng áp cửa. Ngoài hình ảnh chủ yếu của bệnh dạ dày tăng áp cửa thường thấy trên nội soi là niêm mạc dạng khảm, tổn thương dạng vết trợt cũng được phát hiện ở dạ dày bệnh nhân xơ gan và được một số tác giả xếp loại như là một dạng của bệnh dạ dày tăng áp cửa [40], [41], [42], [112]. Để giảm tỉ lệ tử vong trên bệnh nhân xơ gan, việc điều trị dự phòng xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản có vai trò rất quan trọng. Phương pháp đầu tiên là thuốc chẹn bêta không chọn lọc mà đứng đầu là propranolol. Nhiều nghiên cứu cho thấy propranolol làm giảm tỉ lệ xuất huyết tiên phát cũng như thứ phát. Tuy nhiên, nhược điểm của propranolol là có thể có một số tác dụng phụ làm hạn chế sử dụng trong lâm sàng [32], [37], [45]. Mặt khác, một trong những phương pháp điều trị được sử dụng rộng rãi gần đây là thắt giãn tĩnh mạch thực quản bằng vòng cao su qua nội soi do có tính an toàn và hiệu quả cao [51], [134]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy có sự 2 liên quan giữa phương pháp điều trị này với tiến triển xấu của bệnh dạ dày tăng áp cửa và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày. Hậu quả là sau khi giảm được tỉ lệ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết do bệnh dạ dày tăng áp cửa hoặc vỡ giãn tĩnh mạch dạ dày [110], [125]. Do đó, việc kết hợp thuốc chẹn bêta không chọn lọc với thắt giãn tĩnh mạch thực quản có thể làm tăng hiệu quả điều trị và làm giảm biến chứng do thắt. Một số nghiên cứu bước đầu cho thấy phương pháp điều trị kết hợp này có ưu thế hơn các phương pháp khác trong điều trị dự phòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản và được các hiệp hội tiêu hóa và nghiên cứu bệnh gan trên thế giới khuyến cáo sử dụng mặc dù cơ sở khoa học chưa được khẳng định chắc chắn [30], [61], [150], [157]. Qua quá trình tìm hiểu, chúng tôi thấy chưa có nhiều nghiên cứu trên thế giới mà đặc biệt là ở Việt Nam đề cập đến hiệu quả phương pháp điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản cũng như rất ít nghiên cứu về tác động của phương pháp điều trị kết hợp này lên tiến triển của bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày. Vì những lý do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan” với những mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm hình ảnh nội soi và mô bệnh học của bệnh dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. 2. Tìm hiểu đặc điểm và so sánh hiệu quả của phương pháp điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol với propranolol đơn thuần trong dự phòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan. 3. Đánh giá tác động của phương pháp điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol so với propranolol đơn thuần lên bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan. 3 - Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án + Ý nghĩa khoa học Kết quả thu được từ nghiên cứu sẽ giúp tìm hiểu cơ chế tác động của thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol lên tiến triển bệnh dạ dày tăng áp cửa và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan, góp phần bổ sung thêm kiến thức về sinh bệnh học của các đặc điểm bệnh lý này mà cho tới nay vẫn chưa được hoàn toàn sáng tỏ. Nghiên cứu cho phép tìm hiểu hình ảnh nội soi, đặc điểm mô bệnh học cùng với các yếu tố liên quan của bệnh dạ dày tăng áp cửa vốn hiện nay vẫn còn ít được đề cập đến. Hình ảnh nội soi, sự phân bố cũng như các yếu tố liên quan của vết trợt dạ dày sẽ cho phép hiểu rõ hơn cơ chế hình thành tổn thương này trong mối liên quan với bệnh dạ dày tăng áp cửa. + Ý nghĩa thực tiễn Qua nghiên cứu sẽ đánh giá được tần suất, phân bố và phân độ của bệnh dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản vốn trước đây chưa có nhiều nghiên cứu trong nước đề cập đến. Nghiên cứu cũng sẽ cho phép đánh giá hiệu quả của phương pháp điều trị phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan bằng phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol. Nghiên cứu giúp xác định phác đồ điều trị kết hợp một cách đầy đủ để làm triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản và hiệu quả dự phòng xuất huyết tái phát về kỹ thuật thực hành, số lần và số vòng thắt cũng như xác lập liều trung bình và hiệu quả propranolol cùng với các tác dụng phụ khi sử dụng propranolol ở bệnh nhân xơ gan người Việt Nam. 4 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN DẠ DÀY Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN 1.1.1. Cơ chế hình thành giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày 1.1.1.1. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa Tăng áp tĩnh mạch cửa hay gọi vắn tắt hơn là tăng áp cửa là tình trạng bệnh lý làm gia tăng áp lực trong hệ thống tĩnh mạch dẫn máu từ các tạng đến gan. Tuy nhiên, tăng áp cửa không đơn thuần là sự gia tăng áp lực trong hệ thống tĩnh mạch mà là sự gia tăng độ chênh áp lực giữa dòng chảy vào của tĩnh mạch cửa và dòng chảy ra của tĩnh mạch gan. Nguyên nhân chính gây nên tình trạng tăng áp cửa là xơ gan - giai đoạn cuối ở bất kỳ bệnh lý gan mạn nào. Bệnh nhân xơ gan biểu hiện trên lâm sàng hai hội chứng chính: Hội chứng suy chức năng gan và hội chứng tăng áp cửa. Nguyên nhân