Tóm tắt Luận án Nghiên cứu hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan

 24 SUGGESTIONS In this study, we have 2 suggestions: 2. In terms of the efficacity in esophageal variceal eradication, the prevention of esophageal variceal rebleeding and bleeding of all causes, esophageal variceal ligation combined propranolol is the method of choice in comparison with propranolol group. 3. Esophageal variceal ligation combined propranolol neither aggravate portal hypertensive gastropathy nor increase gastric variceal formation. However, it is necessary to follow up these lesions in other studies to have a total assessment of this combined method. THE PUBLISHED ARTICLES RELATED TO THE STUDY 1. Tran Pham Chi, Tran Nhu Nguyen Phuong, Lam Thi Vinh (2009), “Endoscopic esophageal variceal ligation”, Clinical Journal of medicine, Hue central Hospital, Hue University, 1, pp.3-8. 2. Tran Pham Chi, Hoang Trong Thang (2013), “Efficacity of esophageal variceal rebleeding by propranolol and propranolol combined esophageal variceal ligation in cirrhotic patients”, Journal of medicine and pharmacology, Hue college of Medicine and Pharmacy, 15, pp. 107-114 3. Tran Pham Chi, Hoang Trong Thang, Ho Ngoc Sang (2013), “The endoscopic and histologic characteristics of portal hypertensive gastropathy, Journal of medicine and pharmacology, Hue college of Medicine and Pharmacy, 16, pp. 62-67 ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN PHẠM CHÍ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN KẾT HỢP PROPRANOLOL TRONG DỰ PHÒNG XUẤT HUYẾT TÁI PHÁT VÀ TÁC ĐỘNG LÊN BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA DO XƠ GAN TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Huế - 2014 ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN PHẠM CHÍ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN KẾT HỢP PROPRANOLOL TRONG DỰ PHÒNG XUẤT HUYẾT TÁI PHÁT VÀ TÁC ĐỘNG LÊN BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA DO XƠ GAN Chuyên ngành : Nội Tiêu Hóa Mã số : 62 72 01 43 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS.TS. HOÀNG TRỌNG THẢNG Huế - 2014  23 2. Characteristics and efficacity of the treatment methods in the prevention of esophageal variceal rebleeding 2.1 Characteristics of the treatment methods 2.1.1. Esophageal variceal ligation The average sessions of ligation is 2.71 ± 0.81 with the total average bands at 13.31 ± 4.16 2.1.2. The average dose of propranolol: 68.43 ± 16.99 mg/day. 2.1.3. Complications of esophageal variceal ligation 29.1% of the patients had dysphagia, 21.8% had transitory chest pain, 1.8% had big ulcer after ligation. 2.1.4. Propranolol side effects 3.6% of the patients in the study group and 4.2% of the patients in propranolol group had bradycardia, 2.1% had to stop the treatment. 2.2. The efficacity of the treatment methods Esophageal variceal ligation combined propranolol significantly reduced the ratio of esophageal variceal rebleeding in comparison with that of propranolol group (p < 0.01, RR = 5.07, 95% CI = 1.54-16.73). The ratio of all causes bleeding after ligation in the study group was significantly lower than that of propranolol group (p < 0.05, RR = 2.7, 95% CI = 1.14-6.54). 3. The impact of the treatment methods on portal hypertensive gastropathy and gastric varices 3.1. The impact on the distribution and severity of portal hypertensive gastropathy Esophageal variceal ligation combined propranolol did not significantly change the distribution and severity of portal hypertensive gastropathy and gastric erosions in comparison with the propranolol group during the time of follow- up (p > 0.05). The combined group did not significantly change the histology results in comparison with the propranolol group after 6 months (p > 0.05). 3.2. The impact on the gastric variceal formation Esophageal variceal ligation did not significantly increase the gastric variceal formation in comparison with the propranolol group at the moments: after 3 months and after 6 months (p > 0.05)  22 vessel formation. We could not recognize the difference between the 2 groups about other histologic images. That may also have a relation with the effect of propranolol. There was not much change about lymphocytes infiltration (Table 3.30), fibrosis and hyperplasia at the moment T0 and T2. The lymphocytes were usually seen on antrum but could be seen on corpus. Many lymphoctes on antrum could be explained by H. pylori which is highly infectious among Vietname people. CONCLUSIONS During the research in 102 patients with esophageal variceal bleeding divided into 2 groups: esphageal variceal ligation combined propranolol group and propranolol group, we have reached some conclusions: 1. Endoscopic and histologic characteristics of portal hypertensive gastropathy 1.1. Endoscopic characteristics of portal hypertensive gastropathy The ratio of portal hypertensive gastropathy is 90.2%, distributed much on corpus: 89.2% and fundus: 90.2%, less on antrum: 4.9% (p < 0.001). The ratio of mild/severe portal hypertensive gastropathy: 89.1%/10.9%. The rate of gastric erosions: 16.7%, much on antrum: 15.7%, less om corpus: 2.0%, non on fundus (p < 0.01). There was no significant relation between portal hypertensive gastropathy, gastric erosions and grade of esophageal varices, Child Pugh classification, acites level but there was a significant relation with alcoholic cirrhosis (p < 0.001). 1.2. Histologic characteristics The ratio of mucosa edema: 81.4%, capillary ectasia: 67.6%, angiogenesis: 46.1%. These images distribute more on corpus than on antrum. The difference was significant for capillary ectasia and angiogenesis (p < 0.01). The ratio of lymphocytes infiltration: 15.7%, epithelium hyperplasia: 13.7%, hyperfibrosis: 16.7%. These images distribute more on antrum than on corpus but the difference is not significant (p > 0.05).  1 MỞ ĐẦU Xơ gan là một bệnh lý thường gặp trong các bệnh lý đường tiêu hóa ở nước ta cũng như trên thế giới, có xu hướng ngày càng gia tăng, là gánh nặng của nền kinh tế cũng như xã hội. Bệnh nhân xơ gan thường tử vong do các biến chứng của hội chứng tăng áp cửa mà đứng đầu là xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. Do đó, việc dự phòng và điều trị xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản là rất quan trọng. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy tăng áp cửa có liên quan đến sự hình thành và tiến triển bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày. Ngoài ra, một số nghiên cứu bắt đầu chú ý đến vết trợt dạ dày trong bệnh dạ dày tăng áp cửa. Cơ chế hình thành bệnh dạ dày tăng áp cửa, giãn tĩnh mạch dạ dày và vết trợt dạ dày vẫn chưa hoàn toàn được rõ. Phương pháp đầu tiên điều trị dự phòng xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản là thuốc chẹn bêta không chọn lọc mà đứng đầu là propranolol, hạn chế của propranolol là có thể có tác dụng phụ. Gần đây, phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản qua nội soi được chứng tỏ có hiệu quả cao và an toàn. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy phương pháp này có liên quan đến tiến triển xấu của bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày. Do đó, việc kết hợp hai phương pháp này có thể làm tăng hiệu quả và làm giảm biến chứng điều trị. Qua tìm hiểu, chúng tôi nhận thấy chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả của phương pháp điều trị kết hợp trong dự phòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản và tác động của phương pháp này lên tiến triển bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày. Vì lý do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan” với những mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm hình ảnh nội soi và mô bệnh học của bệnh dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. 2. Tìm hiểu đặc điểm và đánh giá hiệu quả của phương pháp điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol so với propranolol đơn thuần trong dự phòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. 3. Đánh giá tác động của phương pháp điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol so với propranolol đơn thuần lên bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch thực quản.  2 - Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án + Ý nghĩa khoa học Nghiên cứu giúp tìm hiểu cơ chế tác động của thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol lên bệnh dạ dày tăng áp cửa và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày, hiểu rõ hơn cơ chế hình thành và tiến triển của hai đặc điểm bệnh lý này. Đồng thời, nghiên cứu cũng sẽ giúp tìm hiểu thêm bản chất của vết trợt dạ dày trong bệnh dạ dày tăng áp cửa. + Ý nghĩa thực tiễn Nghiên cứu giúp xác định tần suất, phân bố, phân độ bệnh dạ dày tăng áp cửa. Hiệu quả của phương pháp điều trị trong phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. Xác định phác đồ điều trị cụ thể của phương pháp về số vòng thắt, số lần thắt, liều propranolol trung bình ở bệnh nhân xơ gan người Việt Nam - Đóng góp mới của luận án Luận án là một trong số ít đề tài nghiên cứu về bệnh dạ dày tăng áp cửa vốn vẫn còn rất ít đề cập đến ở Việt Nam. Đặc biệt, luận án nêu được diễn tiến của bệnh dạ dày tăng áp cửa và sự xuất hiện giãn tĩnh mạch dạ dày dưới tác động của phương pháp điều trị kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản và propranolol. Luận án giúp có một cái nhìn toàn diện về hiệu quả của phương pháp điều trị kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản và propranolol. Cấu trúc luận án: Gồm 119 trang: đặt vấn đề 3 trang, tổng quan tài liệu 32 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 18 trang, kết quả nghiên cứu 31 trang, bàn luận 32 trang, kết luận 2 trang, kiến nghị 1 trang. Luận án có 32 bảng, 20 hình, 4 biểu đồ, 2 sơ đồ, có 157 tài liệu tham khảo: 29 tài liệu tiếng Việt, 126 tài liệu tiếng Anh, 2 tài liệu tiếng Pháp. Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN DẠ DÀY Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN 1.1.1. Cơ chế hình thành giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày 1.1.1.1 Tăng áp lực tĩnh mạch cửa Tăng áp cửa là sự gia tăng độ chênh giữa dòng chảy vào của tĩnh mạch cửa và dòng chảy ra của tĩnh mạch gan. Áp lực tĩnh mạch cửa được đo gián tiếp qua độ chênh áp tĩnh mạch gan HVPG. Giá trị bình thường của HVPG:1-5 mmHg. Trong xơ gan, nguyên nhân đầu tiên gây tăng áp cửa là sự gia tăng đề  21 The ratio of varices eradicated may depend on the liver failure, grade of EV and the experience of endoscopist. 4/47(8.51%) patients in the compared group had EV downgraded to grade I. Table 3.21 showed the number of rebleeding in the propranolol group: 14 patients (29.8%), significantly higher than that in the study group: 3 patients (5.5%), p < 0.01. Although the study group had 1more PHG bleeding and 2 more gastric varices bleeding, the total bleeding rate after ligation in the study group was significantly lower than that of compared group (p < 0.05). So, although propranolol does not reduce totally the complications of gastric variceal formation and PHG aggravation but it could partially reduce these complications. 4.4. IMPACT OF THE TREATMENT METHODS ON PORTAL HYPERTENSIVE GASTROPATHY AND GASTRIC VARICES 4.4.1. Impact of the treatment methods on the endoscopic images In Table 3.22, the ratio of PHG had tendency to increase in the study group during the time of follow up but the difference was not significant between the 2 groups. Concerning the PHG severity (Table 3.23), the scores of PHG had the tendency to increase in the study group during the time of follow up but there was no significant difference between the moments T1, T2 and T0. There was no significant difference between the 2 groups at the moments T1 and T2. The results in Tables 3.22 and 3.23 could explain the efficacity of propranolol in reducing the severity of PHG after esophageal variceal ligation. After 3 months, gastric varices began to appear in both groups. The number of gastric varices increased after 6 months (Table 3.25). There was only fundus varices in the study group. In the meanwhile, the majority of gastric varices in the compared group was on lesser curve. The difference between the 2 groups was not significant. These results were in accordance with those of Sarin S.K. study. 4.4.2. Impact of the treatment methods on gastric histology In Table 3.29, angiogenesis appeared much more on corpus than on antrum at the moment T0, T2 in the study group, the compared group and the both of 2 groups. The difference was significant in the compared group and both of 2 groups. The difference that was no more significant at the moment T2 could be explained by propranolol effect on reducing portal pressure and gastric blood flow. This effect could reduce the pressure impact on VEGF, reduce the capability of new  20 blood flow, NO is indicated as a main cause of gastric vascular ectasia of cirrhotic patients. NO is a major vasodilatation factor which is hyperprodutive in the peripheric vascular epithelium cell under portal hypertension. Moreover, the particular anatomy of gastric vascularity can partially explain this phenomenon. The increased angiogenesis on corpus may be explained by the role of VEGF under the influence of portal hypertension. Also table 3.11 indicated the distribution of lyphocytes infiltration, epithelium hyperplasia and hyperfibrosis were more on antrum than corpus, however the difference was not significant (p > 0.05). The possible reason is the high rate of H. pylory infection in Vietnam that higher on antrum than on corpus. 4.3. CHARACTERISTICS AND EFFICACITY OF THE TREATMENT METHODS 4.3.1. Characteristics of the treatment methods The average sessions of variceal ligation to get varices eradicated or downgraded to grade I is: 2.71 ± 0.81 with the average total bands: 13.31 ± 4.16. According to most of the related studies, the usual variceal ligation sessions are 2-4. In our study, if the varices were not eradicated after 3 sessions, we stop the procedure and consider this is not an eradicated case. The complications of esophageal variceal ligation were not much (Table 3.14). Only 1patient (1.8%) had big esophageal ulcer 2 weeks after ligation, healed with IPP therapy. 16 patients (29.1%) had transitory dysphagia and 12 patients (21.8%) had transitory chest pain. These results are in accordance with those in the study of Nguyen Manh Hung, Tran Van Huy, Perez-Ayouso R. The propranolol side effects can be seen in table 3.15. The most usual complication is bradycardia: 2 patients (3.6%) in the study group and 2 patients (4.2%) in the compared group, 1 patient in compared group must stop the treatment even with the lowest dose of propranolol: 20 mg/day. In comparison with the other study in Western countries, the side effect in our study are lower, this may be explained by the difference of patients study. 4.3.2. Efficacity of the treatment methods Follow the table 3.17, the ratio of the patients who got varices eradicated or downgraded to grade I in the study group was 78.2%, in accordance with the studies of de Pena, Vu Van Khien, Tran Van Huy.  3 kháng với dòng chảy mạch máu do sự biến đổi cấu trúc nhu mô gan do sự tạo mô xơ và hình thành các nốt gan tân tạo qua quá trình viêm. 1.1.1.2. Tăng dòng chảy và tăng động vòng tuần hoàn 1.1.1.3. Gia tăng đề kháng của hệ thống cửa và tuần hoàn bàng hệ Đề kháng của tuần hoàn bàng hệ lớn hơn đề kháng của tĩnh mạch cửa bình thường nên sự hình thành giãn tĩnh mạch thực quản không làm giảm áp lực cửa 1.1.1.4. Rối loạn chức năng các yếu tố nội mạc Xơ gan làm giảm hoạt các tế bào nội mạc xoang gan, làm giảm sản xuất và đáp ứng với NO, gây co mạch. Ngược lại các tế bào nội mạc mạch máu ngoại biên lại tăng hoạt, tăng đáp ứng NO gây giãn mạch, làm nặng thêm tình trạng tăng áp cửa. 1.1.2. Cơ chế gây vỡ giãn tĩnh mạch Cơ chế được chấp nhận nhiều nhất là cơ chế bùng nổ với những thay đổi về huyết động, gia tăng áp lực thủy tĩnh bên trong tĩnh mạch giãn cùng với sự gia tăng kích thước và giảm độ dày giãn tĩnh mạch. 1.2. BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN Theo Baveno III: BDDTAC điển hình dưới hình ảnh nội soi là các đa giác hình khảm được bao quanh bằng đường trắng mờ, phẳng. BDDTAC nhẹ: niêm mạc giữa các núm dạng khảm không có màu đỏ và là nặng: núm dạng khảm có xuất hiện bất kỳ dấu đỏ nào trên bề mặt. Một số nghiên cứu nhận thấy vết trợt dạ dày có thể cũng là một dạng của BDDTAC. Vết trợt dạ dày xuất hiện với tần suất cao hơn ở bệnh nhân xơ gan và được một số tác giả xếp vào loại BDDTAC nặng, một số khác không đề cập đến. 1.2.2. Tần suất và diễn tiến tự nhiên của bệnh dạ dày tăng áp cửa 1.2.2.1.Tần suất: Thay đổi nhiều từ 4-98% tùy nghiên cứu. 1.2.2.2 Diễn tiến tự nhiên 1.2.3. Sinh bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan 1.2.3.1. Áp lực tĩnh mạch cửa Là yếu tố quan trọng nhất, BDDTAC sẽ giảm hoặc biến mất khi điều trị bằng các phương pháp giảm áp lực cửa. Một số nghiên cứu cho thấy BDDTAC có liên quan đến áp lực cửa, phân độ GTMTQ nhưng một số khác cho kết quả ngược lại. 1.2.3.2. Mức độ suy gan  4 1.2.3.3. Yếu tố dòng chảy Gia tăng dòng chảy đến dạ dày nhưng không đồng đều, giảm tưới máu đến niêm mạc nhưng lại tăng ở các vùng hạ niêm mạc, cơ và thanh mạc. 1.2.3.4. Rối loạn các yếu tố thể dịch NO là chất gây giãn mạch mạnh được phóng thích từ tế bào nội mô của tế bào nội mô thành mạch. Có sự gia tăng nồng độ NO trong huyết thanh cũng như tại niêm mạc dạ dày ở bệnh nhân xơ gan. Vai trò của prostaglandins còn chưa rõ trong BDDTAC. 1.2.3.5. Suy giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc Có sự suy giảm đáng kể bề dày lớp niêm mạc và số lượng tế bào tuyến tiết ở bệnh nhân xơ gan có BDDTAC. 1.2.4. Giải phẫu bệnh học của bệnh dạ dày tăng áp cửa Hình ảnh thường gặp: phù nề niêm mạc, giãn mạch máu niêm mạc dạ dày, tăng độ dày thành mạch, tăng sinh mạch máu. Các hình ảnh ít gặp: xâm nhập tế bào lympho, xơ hóa. 1.3. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN BẰNG PROPRANOLOL VÀ THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN 1.3.1. Propranolol 1.3.1.1. Cấu trúc hoá học Công thức hóa học: propranolol chlohydride C16 H21NO2. HCl. 1.3.1.2. Cơ chế tác dụng Propranolol ức chế không chọn lọc thụ thể beta-adrenergic bằng cách ngăn chặn chất hoạt động của hệ thần kinh giao cảm. Propranolol làm giảm áp lực cửa thông qua 2 cơ chế: - Co mạch tạng qua ức chế thụ thể bêta 2. - Giảm cung lượng tim bằng cách ức chế thụ thể bêta 1 Trong các thuốc CBKCL, propranolol được sử dụng nhiều nhất do tính hiệu quả, phổ biến, rẻ tiền. 1.3.1.3. Dược động học và chuyển hoá thuốc 1.3.1.4. Điều trị dự phòng biến chứng xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản CBKCL có tác dụng làm giảm nguy cơ xuất huyết tiên phát cũng như tái phát, tăng khả năng sống còn. Liều điều trị CBKCL, nâng liều CBKCL tăng dần cho đến khi nhịp tim giảm 25% so với nhịp lúc nghỉ ban đầu nhưng không dưới 55/phút. 1.3.2. Thắt giãn tĩnh mạch thực quản qua nội soi Nguyên lý của phương pháp là dùng những vòng cao su được gắn quanh một ống nhựa kết nối với đầu ống nội soi. Bằng các động tác hút và bắn các vòng cao su, thắt chặt các búi tĩnh mạch giãn, gây hoại tử và rụng đi.  19 gastrin. The gastric depressed mucosa was broken up by gastric acidity, biliary fluid, facilitating the gastric erosions to develop. Table 3.7 showed that there was no significant relation between the PHG appearance and EV grade as well as the relation between PHG classification and EV grade. This result was in accordance with the studies of Curvêlo L.A. and Gupta R. Table 3.7 also showed that there was no significant relation between gastric erosions appearance and EV grade. Some studies ind