Khóa luận Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài từ cốt tá dợc hydroxy propyl methyl cellulse

Bộ quốc phòng Học viện quân y Nguyễn trọng điệp nGHIÊN CứU bào CHế VIÊN NéN diclofenac TáC DụNG KéO DàI Từ CốT Tá DợC hydroxy propyl methyl cellulse (KHóA LUậN TốT NGHIệP DƯợc sĩ đại học KHóA 1999 - 2005) Cán bộ hớng dẫn Th.S: Nguyễn Thị Vân Khanh D.S :Vũ Bình Dơng đặt vấn đề Chúng tôi tiến hành : “Nghiên cứu bào chế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài từ cốt tá dợc Hydroxy Propyl Methyl Cellulose”. Với mục tiêu sau: 1 Bào chế và khảo sát ảnh hởng của một số tá dợc tới khả năng giải phóng dợc chất từ viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài. 2. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lợng của viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài bào chế ra. Phần 1. Tổng quan tài liệu 1.1.Viên nén tác dụng kéo dài dùng qua đờng tiêu hóa. Khái niệm. Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dợc chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dợc chất trong máu trong phạm vi điều trị một khoảng thời gian dài. Ưu điểm: - Duy trì đợc nồng độ dợc chất trong máu trong phạm vi điều trị một thời gian dài - Nâng cao SKD của thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị. - Giảm số lần dùng thuốc cho ngời bệnh, giảm các tác dụng phụ. - Giảm kích ứng niêm mạc dạ dày – ruột. Nhợc điểm: - Đòi hỏi kỹ thuật cao và trang thiết bị kỹ thuật phức tạp. - Có ít dợc chất bào chế đợc dới dạng thuốc TDKD. Các loại hệ cốt điều chế viên nén TDKD dùng qua đờng tiêu hoá . - Hệ cốt trơ khuếch tán. - Hệ cốt thân nớc và cốt sơ nớc ăn mòn Mô hình giải phóng dợc chất từ dạng thuốc kéo dài - Mô hình động học bậc 0. - Mô hình Higuchi. 1.2. Diclofenac. Tác dụng dợc lý. Diclofenac là thuốc chống viêm không steroid. Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt mạnh, do nó ức chế mạnh hoạt tính của cyclogenase. Chỉ định: -Điều trị viêm khớp mạn, thoái hóa khớp mãn tính. -Viêm đa khớp dang thấp. Đau cấp và mạn tính. Phần 2. Phơng pháp nghiên cứu Thiết kế CT Bào chế viên nén ban đầu Đánh gía khả năng giải phóng dợc chất Lựa chọn, thiết kế công thức Đánh giá các chỉ tiêu Công thức đa chất lợng viên nén lựa chọn 2.1. Phơng pháp bào chế viên nén Diclofenac TDKD . Phơng pháp tạo hạt ớt Tá dợc Dợc chất Trộn bột kép - Sát hạt qua rây 0.8mm. Khối bột kép Tạo hạt ẩm -Sấy ở 500c- 600c,30-45 phút. Hạt ẩm - Đờng kính viên 10mm. Sấy hạt - lực nén 6-7kg. Hạt khô Trộn tá dợc trơn - Mỗi mẻ bào chế 200 viên. Hạt khô + tá d- ợc trơn Dập viên Viên nén 2.2. Phơng pháp đánh giá khả năng giải phóng dợc chất của viên nén Diclofenanc TDKD. a. Phơng pháp xây dựng đờng chuẩn - Ghi phổ hấp thụ tử ngoại - Pha Diclofenac chuẩn trong môi trờng đệm (pH=6.8) ở các nồng độ:8mcg,12mcg,16mcg,20mcg , 24mcg sau đó đo quang ở bước sóng 276nm. Mẫu trắng là dung dịch đệm (pH=6.8). b. Phơng pháp đo tốc độ hoà tan (USP 26): Tiến hành trên máy thử độ hoà tan cánh khuấy 6 cốc: Tốc độ quay 50 vòng/phút; Nhiệt độ: 370 C ± 0,50C; Môi trờng hoà tan: +Môi trờng acid (pH=1) trong 2 giờ đầu. +Môi trờng đệm (pH=6.8) trong 8 giờ tiếp theo. Sau mỗi giờ lấy 5ml mẫu ra đo,dựa vào đờng chuẩn tính ra phần trăm Diclofenac giải phóng theo thời gian. s 2.3.Phơng pháp khảo sát lựa chọn công thức bào chế. a. Khảo sát ảnh hởng của hệ tá dợc HPMC với Avicel, NaCMC, Eudragit tới khả năng giải phóng dợc chất. Bảng 1 – Thành phần tá dợc khảo sát CT Diclofenac HPMC Avicel (mg) NaCMC Eudragit Natri (mg) (mg) (mg) (mg) 1 100 150 50 - 2 100 150 - 50 - 3 100 150 - - 50 Căn cứ lựa chọn công thức tá dợc: +Mô hình động học bậc 0, mô hình Higuchi. +So sánh với viên mẫu. b. Khảo sát ảnh hởng của nồng độ tá dợc dính PVP tới khả năng giải phóng dợc chất Sau khi đã lựa chọn đợc công thức từ các khảo sát trên, tiến hành bào chế và khảo sát ảnh hởng của PVP ở các nồng độ khác nhau là: 5%; 10%; 15%. 2.4. Phơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lợng của viên nén TDKD. Với công thức đã đợc lựa chọn, tiến hành bào chế 3 mẻ, mỗi mẻ 1000 viên. Đánh giá các CTCL của viên nén với các nội dung sau: - Hình thức viên (Cảm quan) - Định tính; Định lợng; Độ đồng đều khối lợng; Lực gây vỡ viên (Theo DĐVN III ). - Đo tốc độ hào tan (Theo USP 26 ) 2.5.Phơng pháp phân tích kết quả nghiên cứu. Sử dụng phần mền Microsort Exel để tính toán và sử lý số liệu. Phần 3. Kết quả nghiên cứu 3.1. Kết quả xây dựng đờng chuẩn và đánh giá khả năng giải phóng dợc chất của viên mẫu. a. Kết quả xây dựng đờng chuẩn - Kết quả ghi phổ tử ngoại. 2.0 2.0 Abs Abs 1.5 1.5 1.0 1.0 276.5 0.5 273.4 0.5 0.0 0.0 200.0 225.0 250.0 275.0 300.0 325.0 350.0 375.0 400.0 425.0 450.0 475.0 500.0 QUANG PHO nm 200.0 225.0 250.0 275.0 300.0 325.0 350.0 375.0 400.0 425.0 450.0 475.0 500.0 DaoVanDon nm Hình 1 Hình 2 Hình 1, 2 .Phổ tử ngoại của Diclofenac ở môi trờng acid pH=1 và đệm pH=6.8 - Môi trờng acid (pH=1) có đỉnh hấp thụ cực ở bớc sóng 273nm. - Môi trờng đệm (pH=6.8) có đỉnh hấp thụ cực đại ở bớc sóng 276nm. - Kết quả xây dựng đờng chuẩn Bảng 2. Sự tơng quan giữa nồng độ và mật độ quang của Diclofenac. Nồng độ Mật độ STT 1 (mcg/ml) quang y=0.03325 x = 0.006294 1 8 0,2776 0.8 r = 0.9991 2 12 0,4039 0.6 3 16 0,5336 0.4 4 20 0,6715 0.2 5 24 0,8045 0 0 5 10 15 20 25 30 Hình 3. Đồ thị biểu thị mối tơng quan giữa nông độ và mật độ quang Nhận xét: Trong môi trờng hoà tan mật độ quang tuyến tính với nồng độ Diclofenac ở bớc sóng 276nm. Đờng chuẩn đợc sử dụng để tính % Diclofenac giải phóng ra. b. Kết qủa khảo sát qúa trình giải phóng dợc chất của viên mẫu. Viên đối chiếu: Dicloran SR 100mg-Lekar Pharma-ấn Độ. Bảng 3. % Diclofenac giải phóng của viên mẫu theo thời gian Thời gian (giờ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1,84 3.57 21.08 34.83 47.15 58.45 69.61 83.60 95.12 99.8 % Diclofenac ±081 ±0.97 ±1.03 ±1.16 ±2.09 ±1.85 ±2.91 ±2.75 ±1.61 ±1.08 100 100 g % 80 Di 80 clo 60 fe 60 na c giải phóngiảic 40 c 40 giả 20 i 20 ph ón 0 0 0 g 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 % Diclofena% % Diclofenac giải phónggiảiDiclofenac% 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Thời gian (giờ) t 4.a 4 b Thời gian (giờ) t1/2 Hình 4a,4b. Đồ thị % Diclofenac giải phóng của viên mẫu theo thời gian Nhận xét: Trong môi trờng đệm(pH=6.8) quá trình giải phóng Diclofenac của viên mẫu khá đều đặn và tuyến tính theo mô hình động học bậc 0 và mô hình Higuchi. 3.2. Kết quả khảo sát lựa chọn công thức. 3.2.1. Khảo sát ảnh hởng của tỷ lệ HPMC với Avicel, NaCMC, Eudragid đến quá trình giải phóng dợc chất. Bảng 4. Phần trăm Diclofemac giải phóng từ các cốt tá dợc khác nhau theo thời gian. Thời gian Phần trăm Dilofenac giải phóng (n=6) t t1/2 CT1 CT2 CT3 Viên Mẫu 1 1 1.12±0.89 1.23±1.02 1.12±1.51 1.65±0.81 2 1.411 2.33±1.19 2.45±1.30 2.25±1.23 3.57±0.97 3 1.732 10.36±1.33 8.04±1.49 5.26±1.17 21.08±1.03 4 2 16.02±1.45 11.06±2.32 7.89±1.85 34.83±1.16 5 2.236 21.52±2.13 16.11±2.34 11.24±1.93 47.15±2.09 6 2.449 31.27±1.69 24.36±1.61 17.16±1.74 58.45±1.85 7 2.646 36.13±2.01 32.08±1.43 21.95±2.01 69.61±2.91 8 2.828 42.59±1.75 36.23±2.23 26.18±2.53 83.06±2.75 9 3 49.74±2.13 39.56±1.93 28.53±1.96 95.12±1.61 10 3.162 53.27±2.41 45.35±1.62 32.25±1.42 99.80±1.08 r/t1/2 0.995 0.988 0.992 0.998 r/t 0.995 0.995 0.995 0.995 100 100 100 ng CT1 80 CT1 CT1 CT2 80 80 CT2 CT2CT3 CT3 i phóng i 60 Viên Mẫu CT3Viên Mẫu 60 Viên Mẫu 60 Viên Mẫu 40 nac giải phó giảinac 40 40 20 20 20 0 % Diclofe% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 % Diclofenac giảDiclofenac% 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 5.a Thời gian t (giờ) 5.b Thời gian t1/2(giờ) Hình 5a,5b: Đồ thị % Diclofenac giải phóng theo thời gian. Nhận xét: - CT1, CT2,CT3 đều có quá trình giải phóng dợc chất rất chậm, sau 10 giờ giải phóng dới 50% dợc chất. Do: tỷ lệ HPMC cao (50%) và tỷ lệ tá dợc phối hợp thấp (16.7%), cốt trơng nở tạo thành lớp gel dày làm chậm quá trình hào tan, khuyếch tán dợc chất . - CT3 có quá trình giải phóng dợc chất chậm nhất và rất khó sát hạt nên loại bỏ. - Lựa chọn CT1, CT2 để tiếp tục khảo sảt với tỷ lệ HPMC thập hơn và đồng thời tăng tỷ lệ Avicel, NaCMC trong cốt. 3.2.2. Khảo sát ảnh hởng của tỷ lệ HPMC với Avicel và NaCMC tới khả năng giải phóng dợc chất . Hớng khảo sảt : - Giảm tỷ lệ HPMC từ 50% xuống 40%. - Tăng tỷ lệ Avicel, NaCMC từ 16.7% lên 26.7%. Bảng 5. Thành phần công thức cốt tá dợc HPMC với Avicel và NaCMC. Diclofenac HPMC Avicel NaCMC CT (mg) (mg) (mg) (mg) 4 100 120 80 - 5 100 120 - 80 Bảng 6. Phần trăm Diclofenac giải phóng từ các 100 cốt tá dợc HPMC với Avicel và NaCMC CT4 80 CT5 Viên Mẫu Thời Phần trăm Diclofenac giải phóng 60 gian(Giờ ) (n=6 ) nac giải phónggiảinac 40 t t1/2 CT4 CT5 Viên Mẫu 20 1 1 1.25±0.43 1.41±0.37 1.65±0.81 % Diclofe% 0 2 1.414 2.33±0.65 2.85±0.48 3.57±0.97 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 3 1.732 11.52±1.15 8.95±1.02 21.08±1.03 6.a Thời gian t (giờ) 4 2 17.59±1.89 14.86±2.03 34.83±1.16 100 5 2.236 23.32±1.32 20.15±1.79 47.15±2.09 80 CT4 6 2.449 35.02±2.18 31.26±1.25 58.45±1.85 CT5 60 Viên Mẫu 7 2.646 42.15±2.33 39.08±2.19 69.61±2.91 40 8 2.828 50.41±2.41 46.23±2.05 83.06±2.75 20 9 3 57.16±1.78 48.56±2.46 95.12±1.61 phóngiclofenacgiải % D % 0 10 3.162 63.01±2.52 51.02±2.35 99.80±1.08 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 1/2 r/t 0.993 0.989 0.998 6.b Thời gian t (giờ) r/t 0.995 0.985 0.995 Hình 6a,6b: Đồ thị % Diclofenac giải phóng từ các cốt tá dợc HPMC với Avicel và NaCMC theo thời gian 3.2.3. Khảo sát ảnh của tỷ lệ giữa HPMC với Avicel và Lactose trong hệ cốt tới khả năng giải phóng dợc chất. Hớng khảo sát: - Giữ nguyên tỷ lệ Avicel ( 26.7% ) - Giảm tỷ lệ HPMC từ 40% xuống33.3% và 26.7%. - Thêm Lactose với tỷ lệ 6.7% và 13.3% để tạo thêm kênh khuyếch tán. Bảng 7. Thành phần công thức cốt tá với tỷ lệ tá dợc HPMC và lactose khác nhau. CT Diclofenac (mg) HPMC (mg) Avicel (mg) Lactose (mg) 4 100 120 80 - 6 100 100 80 20 7 100 80 80 40 Bảng.8 100 Thời gian Phần trăm Diclofenac giải phóng (n=6 ) CT4 CT6 t t1/2 CT4 CT6 CT7 Viên Mẫu 80 CT7 1.25 1.19 1.41 1.65 1 1 60 Viên Mẫu ±0.43 ±0.39 ±0.35 ±0.81 nac giải phóngvgiảinac 2.33 2.35 2.87±0.6 3.57 40 2 1.414 ±0.65 ±0.42 5 ±0.97 20 11.52 12.43 17.93 21.08 3 1.732 ±1.15 ±1.02 ±1.26 ±1.03 Diclofe% 0 17.59 22.87 32.21 34.83 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 4 2 ±1.89 ±1.56 ±1.95 ±1.16 7.a Thời gian (giờ) t 23.32 34.17 68.26 47.15 5 2.236 ±1.32 ±1.87 ±2.32 ±2.09 100 35.02 49.12 89.52 58.45 CT4 6 2.449 80 ±2.18 ±2.01 ±2.56 ±1.85 CT6 CT7 42.15 58.45 92.12 69.61 60 Viên Mẫu 7 2.646 ±2.33 ±1.69 ±2.43 ±2.91 40 50.41 71.39 94.03 83.06 8 2.828 ±1.41 ±2.35 ±2.35 ±2.75 20 57.16 84.32 96.41 95.12 phóngvgiảiDiclofenac 0 9 3 % ±1.78 ±1.82 ±1.49 ±1.61 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 63.0 89.12 99.57 99.80 Thời gian(giờ) t1/2 10 3.162 7.b 1±2.52 ±1.31 ±1.22 ±1.08 r/t1/2 0.993 0.992 0.924 0.998 Hình7a;7b. Đồ thị phần trăm Diclofenac r/t 0.995 0.996 0.940 0.995 giải phóng từ các cốt tá dợc khác nhau. 3.2.4. Khảo sát ảnh hởng của tỷ lệ Avicel và Lactose trong hệ cốt tới khả năng giải phóng Diclofenac. Hớng khảo sát: - Giữ nguyên tỷ lệ HPMC(33.3%). - Giảm dần tỷ lệ Avicel từ 26.7% xuống 13.3%. - Tăng dần tỷ lệ Lactose từ 6.7% lên 20% Bảng 9. Công thức các cốt tá dợc với tỷ lệ Avicel và Lactose khác nhau. Diclofenac HPMC Avicel Lactose CT (mg) (mg) (mg) (mg) 8 100 100 40 60 9 100 100 50 50 10 100 100 60 40 11 100 100 70 30 6 100 100 80 20 Bảng.10 Phân trăm Diclofenac giải phong từ cốt tá dợc có tỷ lệ khác nhau. Thời gian Phần trăm Diclofenac giải phóng (n=6 ) t t1/2 CT6 CT8 CT9 CT10 CT11 Viên mẫu 1.19 1.73 1.57 1.75 2.19 1.65 1 1 ±0.39 ±0.62 ±0.45 ±0.49 ±0.51 ±0.81 2.35 3.57 3.32 3.42 3.34 3.57 2 1.414 ±0.42 ±0.33 ±0.42 ±0.71 ±0.58 ±0.97 12.43 17.71 19.12 17.50 17.93 21.08 3 1.732 ±1.02 ±0.47 ±0.58 ±1.14 ±1.06 ±1.03 22.87 33.11 34.58 30.83 29.75 34.83 4 2 ±1.56 ±1.52 ±2.34 ±1.32 ±1.47 ±1.16 34.17 54.82 49.08 43.55 43.35 47.15 5 2.236 ±1.87 ±2.02 ±1.87 ±2.11 ±1.84 ±2.09 49.12 79.83 72.51 60.92 56.48 58.45 6 2.449 ±2.01 ±1.96 ±2.89 ±1.52 ±2.31 ±1.85 58.45 87.33 86.61 82.26 69.45 69.61 7 2.646 ±1.69 ±1.72 ±2.54 ±2.08 ±2.18 ±2.91 71.39 96.21 97.89 89.29 84.16 83.06 8 2.828 ±2.35 ±1.83 ±2.16 ±2.31 ±1.59 ±2.75 84.32 100.2 101.2 97.63 96.32 95.12 9 3 ±1.82 ±0.87 ±1.25 ±1.03 ±2.34 ±1.61 89.12 101.1 101.5 99.32 99.7 99.80 10 3.162 ±1.31 ±0.41 ±0.87 ±0.68 ±1.32 ±1.08 r/t1/2 0.996 0.980 0.990 0.985 0.995 0.998 r/t 0.992 0.987 0.993 0.989 0.996 0.995 100 CT6 100 CT6 hóng CT8 80 CT8 CT9 80 giải p giải CT10 CT9 CT11 60 phónggiảinac 60 CT10 fenac Viên mẫu CT11 40 40 Viên mẫu Diclo % Diclofe% 20 20 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 8.a Thời gian(giờ) t 8.b Thời gian(giờ) t1/2 Hình 8a,8b. Đồ thị % Diclofenac giải phóng từ viên mẫu và cốt tá dợc khác theo thời gian. Nhận xét: -Giảm tỷ lệ Avicel và tăng tỷ lệ Lactose trong viên sẽ làm tăng tốc độ giải phóng dợc chất ở tất cả các thời điểm. Tỷ lệ lactose càng cao sẽ không kiểm soát đợc tốc độ giải phóng dợc chất ở những giờ sau. - CT11 có quá trình giải phóng dợc chất tốt nhất,%dợc chất giải phóng ở các thời điểm tơng đơng viên mẫu. Quá trình giải phóng dợc chất tuyến tính theo mô hình động học bậc 0 và mô hình Higuchi. So sánh quá trình giải phóng Diclofenac giữa CT11với viên mẫu Bảng 11: Kết quả so sánh quá trình giải phóng Diclofenac ở CT11 với viên mẫu . Thời gian Phần trăm Diclofenac giải phóng (n=6 ) Mức độ tin (giờ) cậy (P) XTB-CT11 XTB-Viên mẫu 1 2.19±0.51 1.65±0.81 > 0.05 2 3.34±0.58 3.57±0.97 > 0.05 3 17.93±1.06 21.08±1.03 < 0.001 4 29.75±1.47 34.83±1.16 < 0.001 5 43.35±1.84 47.15±2.09 < 0.05 6 56.48±2.31 58.45±1.85 > 0.05 7 69.45±2.18 69.61±2.91 > 0.05 8 84.16±1.59 83.06±2.75 > 0.05 9 96.32±2.34 95.12±1.61 > 0.05 Nhận xét: 10 99.7±1.32 99.80±1.08 > 0.05 - ở giờ thứ 3, 4, 5 CT11 có quá trình giải phóng dợc chất chậm hơn viên mẫu,sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với P < 0.001 và P < 0.05. - ở giờ thứ 1, 2, 6 , 7 , 8 , 9, 10 CT11 có quá trình giải phóng dợc chất t- ơng đơng với viên mẫu, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với P > 0.05. Do vậy CT11 đợc lựa chọn đẻ bào chế viên nén TDKD. 3.2.5. Kết quả khảo sát ảnh hởng của nồng độ tá dợc dính đến quá trình giải phóng Diclofenac từ viên nén. Bảng 12. Thành phần công thức khảo sát với nồng độ PVP khác nhau Diclofenac HPMC Avicel Lactose CồnPVP CT (mg) (mg) (mg) (mg) (%) 11 100 100 70 30 10 12 100 100 70 30 5 13 100 100 70 30 15 100 100 90 CT12 80 80 CT12 phóng CT11 CT11 70 CT13 60 60 CT13 50 40 40 lofenac giảilofenac 30 20 20 % Dic % 10 phónggiảiDiclofenac% 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 9.a Thời gian(giờ) t 9.b Thời gian(giờ) t1/2 Hình 9a,9b. Đồ thị % Diclofenac từ các cốt tá dợc có nồng độ PVP khác nhau theo thời gian và theo căn bậc hai của thời gian Bảng 13. Phần trăm Diclofenac giải phóng theo thời gian Thời gian Phần trăm Diclofenac giải phóng (n=6 ) t t1/2 CT12 CT11 CT13 1 1 2.12±0.34 2.19±0.51 2.17±0.62 2 1.414 3.27±0.72 3.34±0.58 3.12±0.71 3 1.732 13.35±1.21 17.93±1.06 11.14±1.37 4 2 26.25±1.34 29.75±1.47 20.46±1.63 5 2.236 43.64±2.01 43.35±1.84 29.62±1.47 6 2.449 57.52±2.42 56.48±2.31 37.68±2.07 7 2.646 86.29±2.33 69.45±2.18 48.81±1.92 8 2.828 89.79±1.56 84.16±1.59 57.40±1.46 9 3 99.01±1.98 96.32±2.34 71.12±1.67 10 3.162 102.12±1.13 99.7±1.32 80.08±2.11 r/t1/2 0.985 0.995 0.957 r/t 0.979 0.996 0.998 Nhận xét: Nồng độ PVP càng cao càng làm chậm tốc độ giải phóng dợc chất. Nồng độ PVP thấp sẽ không kiểm soát đợc quá trình giải phóng dợc chất ở những giờ sau. PVP 10 % là phù hợp nhất với các tá dợc nh ở CT11. 3.3. Kết quả đánh giá chỉ tiêu chất lợng viên nén Diclofenac TDKD. Từ các kết quả khảo sát trên chúng tôi đa ra công thức cho một viên nén Diclofenac TDKD 100mg nh sau: Diclofenac 100mg HPMC 100mg Avicel PH101 70mg Lactose 30mg Cồn PVP10% vđ làm tá dợc dính Talc:Magnesi stearat 9:1 3% khối lợng hạt 3.3.1. Xây dựng phơng pháp bào chế viên nén. Bào chế theo phơng pháp tạo hạt ớt: Diclofenac trộn đều với các tá d- ợc khác thành khối bột kép sau đó trộn với tá dợc dính là cồn PVP 10% để tạo khối ẩm, sát hạt qua rây có đờng kính trong là 0,8mm, sấy hạt ở nhiệt độ 500C – 600C trong 30 – 45 phút, sửa hạt qua rây có đờng kính trong 0,8 mm,trộn tá dợc trơn là hỗn hợp Tacl-Magnsi stearat (9:1) 3%, dập viên với chày cối đường kính 10mm và lực nén là 6 - 7 kg. 3.3.2. Đánh giá các chỉ tiêu chất lợng viên Diclofenac TDKD. Bảng 14: Kết qủa đánh giá các tiêu chuẩn chất lợng viên nén Diclofenac TDKD Tiêu chuẩn Đề xuất Phơngpháp thử Kết qủa Hình thức viên Viên nén hình trụ màu tắng Cảm quan Đúng nh mô tả hơi xám, bề mặt nhẵn bóng, thành cạch không sứt mẻ, đ- ờng kính viên 10mm Đinh tính Sắc ký lớp mỏng, phản ứng DĐVN III Đúng tạo tủa có màu. Độ đồng đều khối l- <5%so với khối lợng D Đ VN III 299.1±5.8 ợng trung bình ( Đạt) Lực gây vỡ viên 6 – 7 kg DĐVN III 6.54 ± 0.23 ( Đạt) Định lợng 95 – 105% DĐVN III 97.61±1.79 (Đạt) Tốc độ hoà tan Sau 2 giờ : 2 – 5% 3.76% Sau 4 giờ: 20 – 40% USP 26 28.59% Sau 6 giờ : 50 – 60% 55.02% Sau 8 giờ : >80% 84.11% Đạt Nhận xét: Viên làm ra đạt các tiêu chuẩn chất lợng nh đề xuát. Bảng 15: Kết quả thử độ đồng đều Bảng 16: Kết quả đo lực gây vỡ viên khối lợng của viên. STT Lực gây STT Lực gây X STT Khối l- STT Khối l- XTB TB Viên ợng viên ợng viên ±SD vỡ viên vỡ viên ±SD viên (mg) (kg) (kg) (mg) 1 6.5 11 6.3 6.54 ± 0.23 1 297.2 11 302.2 2 7.0 12 6.8 2 297.0 12 299.9 3 6.8 13 6.5 3 300.9 13 291.2 4 6.4 14 6.9 4 308.7 14 303.5 299.1 5 6.7 15 6.1 5 286.0 15 293.0 ±5.8 6 6.6 16 6.3 6 296.3 16 297.7 7 6.7 17 6.5 7 302.6 17 307.2 8 6.2 18 6.6 8 299.8 18 306.9 9 303.2 19 292.7 9 6.5 19 6.4 10 296.7 20 305.6 10 6.7 20 6.3 Tiêu chuẩn: 284.1-314.0 mg Tiêu chuẩn: 6- 7 Kg Bảng 17: Kết qủa định lợng Diclofenac trong viên nén TDKD STT Emẫu Ethử Hàm lợng XTB± SD (%) 1 0.4102 0.3984 96.09 2 0.4120 0.4015 96.84 3 0.4191 0.3989 96.21 4 0.4185 0.4054 97.78 97.61 ± 1.79 5 0.4152 0.4152 101.4 6 0.4129 0.4037 97.37 ETB= 0.4146 Tiêu chuẩn: 95% - 105% so với hàm lợng thiết kế. Bảng 18: Phần trăm Diclofenac giải phóng từ viên nén 100 lựa chọn. đợc. 80 CT11 Viên mẫu 60 Thời Viên Viên Viên Viên Viên Viên XTB gian 1 2 3 4 5 6 ± SD phónggiảinac 40 1 2.15 2.23 1.65 1.36 1.73 2.01 1.85 ±0.33 20 2 3.91 3.78 3.64 3.69 3.52 4.01 3.76 Diclofe% 0 ±0.180 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 3 15.55 18.23 18.21 17.01 17.65 16.45 17.21 ±1.10 10.a Thời gian(giờ) t 4 28.56 29.31 27.35 31.11 28.19 27.06 28.59 100 ±1.48 CT11 5 43.67 44.59 42.12 45.24 42.39 39.78 42.96 80 ±1.97 Viên mẫu 6 54.15 57.09 57.43 56.17 53.36 51.92 55.02 60 ±2.21 40 7 68.21 72.42 71.23 69.25 66.29 69.12 69.4 ±22.17 20 8 84.23 85.01 87.53 85.71 82.05 80.19 84.11 phónggiảiDiclofenac% ±2.63 0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 9 94.16 98.84 97.34 94.63 95.12 93.42 95.45 1/2 ±1.83 10.b Thời gian(giờ) t 10 99.08 99.86 99.51 100.0 99.96 99.12 99.59 Hình 10a,10b: Đồ thị % Diclofenac 3 ±0.42 giải phóng từ viên mẫu và CT11. Phần 4. Kết luận 1. Đã khảo sát đợc ảnh hởng của một số tá dợc tới khả năng giải phóng Diclofenac từ viên nén TDKD. Từ đó kết luận: - Cốt có sự kết hợp giữa HPMC với Avicel có quá trình giải phóng dợc chất tốt nhất. - Khi giảm tỷ lệ HPMC trong viên sẽ làm tăng tốc độ giải phóng dợc chất từ cốt và xác định đợc tỷ lệ HPMC thích hợp là 33,3%. - Cốt với tỷ lệ thành phần tá đợc trong công thức là HPMC:Avicel: Lactose = 10:7:3 có tốc độ giải phóng dợc chất gần giống viên mẫu nhất và quá trình giải phóng tuyến tính theo mô hì