Luận án Bệnh wilson ở trẻ em Việt Nam đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tử

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HOÀNG LÊ PHÚC BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA, ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 Công trình được hoàn thành tại: Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS TRẦN DIỆP TUẤN (HDC) PGS.TS PHẠM LÊ AN (HDP) Phản biện 1: GS.TS. NGUYỄN GIA KHÁNH Trường đại học Y Hà Nội Phản biện 2: PGS.TS. ĐỖ THỊ THANH THỦY Đại học Y Dược TP. HCM Phản biện 3: PGS.TS. PHAN HÙNG VIỆT Trường đại học Y Dược Huế Luận án được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Trường Họp tại Đại học Y Dược TP.HCM số 217 Hồng Bàng – Quận 5 – TP.HCM. Vào lúc 8g30 ngày 16 tháng 6 năm 2017. Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP.HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Wilson được đặt tên theo họ của bác sĩ Samuel Alexander Kinnier Wilson (Wilson SAK), là người phát hiện bệnh đầu tiên năm 1912 [140]. Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gây bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Gien bị đột biến làm sản phẩm protein của nó, enzym ATP7B, bị thay đổi hoặc mất chức năng, vì vậy đồng không thể thải ra ngoài qua mật mà bị tích tụ ở gan, sau đó lắng đọng ở các cơ quan khác, thường nhất là não, mắt và hồng cầu, gây ra các biểu hiện bệnh tương ứng. Bệnh Wilson được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp, tính trên toàn cầu độ lưu hành bệnh là 12-29/ triệu dân và tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 với tỷ lệ người lành mang gien bệnh là 1:100 [50]. Mặc dù hiếm nhưng bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất. Trong một thời gian dài sau khi được Wilson phát hiện, các bệnh nhân này đều tử vong hoặc tàn tật [50],[104]. Mãi cho tới khi Walshe tìm ra D-Penicillamine, rồi Trientine thì bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị, thậm chí khi xơ gan đã ở giai đoạn trễ [15]. Phát hiện này cùng với sự kiện ba nhóm nghiên cứu độc lập cùng tìm ra gien gây bệnh ATP7B vào năm 1993 [22],[126],[144] đã làm các nhà khoa học rất lạc quan, cho rằng trong một thời gian ngắn sẽ có phương pháp phát hiện sớm và điều trị hiệu quả căn bệnh này. Thế nhưng, trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra thật sự mình còn biết quá ít về căn bệnh tưởng chừng như đơn giản nhưng thật sự rất phức tạp này. Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng. Bệnh có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt, hồng cầu, xương khớp, thậm chí ở tim. Thêm vào đó, ngay cả hai biểu hiện 2 chính và đặc trưng của bệnh là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rất đa dạng. Có thể nói bệnh Wilson có thể biểu hiện giống bất kỳ bệnh gan do những nguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan không rõ nguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt. Điều này cũng đúng với biểu hiện thần kinh của bệnh. Hơn nữa, đáp ứng điều trị của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải đồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan. Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoán bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Ba đặc trưng của bệnh là nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ cao và vòng Kayser Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơn rất nhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như những trường hợp đến quá trễ. Rủi thay, lại một lần nữa, ba đặc trưng này đều xuất hiện rất thay đổi trong tiến trình bệnh nên không thể đơn độc giúp chẩn đoán xác định hay loại trừ hoàn toàn được bệnh Wilson. Sinh học phân tử có giá trị giúp chẩn đoán sớm các bệnh di truyền. Nhưng đối với bệnh Wilson áp dụng khái niệm này không đơn giản. Cho tới thời điểm 2013 đã có gần 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố [58]. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại. Hơn nữa, khảo sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo vùng miền, quốc gia và chủng tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số làm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột biến trong cơ chế bệnh sinh. Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu 3 gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên cần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có nghĩa là việc nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn căn bệnh này. Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson đã được phát hiện ở Việt Nam từ thập niên 60 của thế kỷ trước, nhưng cho đến nay vẫn chưa có báo cáo nào tại nước ta đánh giá toàn diện bệnh lý này từ lâm sàng đến sinh học phân tử ở trẻ em. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định các đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, đột biến, đáp ứng điều trị và tầm soát bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam để góp phần phát hiện và điều trị hiệu quả và sớm bệnh lý này. 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả đặc điểm dân số học, thể lâm sàng và cận lâm sàng bệnh Wilson theo phân loại Leipzig 2003. 2. Xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B. 3. Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình 4. Mô tả kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của bệnh nhi bệnh Wilson bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến phân tử gien ATP7B. 5. Xác định tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, sinh hóa chức năng gan và biến cố bất lợi của các thuốc D-Penicillamine, Trientine và kẽm. 5 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. 1. LỊCH SỬ Tháng ba năm 1912, Samuel A Kinnier Wilson [140] (Hình 1.1) đã mô tả một bệnh sau này mang tên ông trên tạp chí Brain. Bài báo này dài 213 trang, chiếm toàn bộ nội dung số tạp chí đó (Hình 1.2), lấy tiêu đề là “Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver” (“thoái hóa nhân đậu tiến triển: một bệnh thần kinh có tính gia đình đi kèm với xơ gan”). Wilson đã mô tả 4 trường hợp mà ông đã gặp và tự mình nghiên cứu (3 trường hợp lúc còn sống, 1 trường hợp sau tử vong), 2 trường hợp từ bệnh án của bệnh viện quốc gia Queen Square, Luân Đôn và 6 trường hợp được Ormerod mô tả trước đó vào năm 1890 trong báo cáo bệnh viện St. Batolomew. Thật ra trước SAK Wilson đã có vài tác giả mô tả các trường hợp có biểu hiện giống bệnh này (von Frerichs 1861, Võlsch 1911, Westphal 1883; Strũmpell 1898, Homén 1890; Homén 1892) nhưng đã không thấy được mối liên hệ với gan hoặc lại cho là do nguyên nhân khác. Từ điểm mốc có tính đột phá này cho đến nay y học đã có nhiều tiến bộ trong việc tìm hiểu cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, sinh hóa, điều trị, di truyền, sinh học phân tử (Bảng 1.1). Hiện nay người ta đã phát hiện gần 500 đột biến gien ATB7B [26],[57] và đang nỗ lực xác định mối tương quan giữa kiểu gien và kiểu hình của bệnh. Hình 1.1. S A Kinnier Wilson “Nguồn: Wilson, SAK. Brain, 1912” [140] 6 Hình 1.2. Trang bìa tạp chí Brain tháng Ba năm 1912 đánh dấu sự phát hiện bệnh Wilson “Nguồn: Wilson, SAK. Brain, 1912” [140] 7 Bảng 1.1. Các cột mốc của quá trình nghiên cứu bệnh Wilson trong y khoa [133] Năm Sự phát triển 1902 Kayser mô tả vòng sắc tố ở giác mạc 1912 Wilson mô tả các dấu hiệu lâm sàng thần kinh trên tạp chí Brain 1913 Rumpel nhận ra đồng tích tụ quá mức trong gan các bệnh nhân Wilson tử vong 1921 Hall giả định đây là bệnh di truyền tính lặn 1934 Gerlach và Rohrschneider chứng minh đồng lắng đọng quá mức ở vòng sắc tố ở giác mạc 1948 Cumings chứng minh đồng tích tụ quá mức ở gan và não của bệnh nhân Wilson và đề xuất điều trị bằng Dimercaprol (BAL) 1952 Bearn, Kunkel, Scheinberg và Gitlin cùng báo cáo độc lập nhau về sự thiếu hụt các protein gắn kết đồng và caeruloplasmin 1955 Walshe đề nghị dùng penicillamine để điều trị 1961 Schouwink cho thấy muối kẽm có thể ức chế sự hấp thu đồng từ ruột và có thể có giá trị dược liệu 1969 Walshe báo cáo triethylene tetramine 2HCl (Trientine) là chất thải đồng có giá trị, có thể điều trị thay thế penicillamine 1982 Starzl và cộng sự báo cáo ca ghép gan đầu tiên cho bệnh nhân Wilson 1984 Walshe mô tả khả năng của tetrathiomolybdate huy động đồng từ gan và cải thiện hình ảnh mô học 1993 Ba nhóm nghiên cứu hoạt động độc lập cùng báo cáo đã định danh được gien bệnh Wilson, một loại ATPase type P (ATPase 7B) nằm trên nhiễm sắc thể 13q14 kiểm soát sự chuyển động của đồng qua màng tế bào 8 1.2. DỊCH TỄ HỌC Bệnh Wilson là bệnh hiếm gặp. Các số liệu đáng tin cậy về độ lưu hành bệnh rất phân tán và thay đổi theo thời gian [111]. Ở hầu hết các nước châu Âu, độ lưu hành bệnh lúc sinh là 12-18 phần triệu ca sinh. Ở Nhật, là quốc gia có xu hướng kết hôn cùng dòng máu, theo Saito, 1981 là 33 phần triệu dân [105]. Costa Rica có tỷ lệ rất cao: 60 phần triệu dân [53]. Tỷ lệ ở Hoa Kỳ khoảng 1/50,000 dân. Tuy nhiên cần lưu ý rằng vì tỷ lệ tử vong của bệnh cao nên độ lưu hành của bệnh tại các thời điểm sau sinh sẽ thấp hơn tỷ lệ lúc sinh rất nhiều [98], chẳng hạn như ở Ireland, độ lưu hành bệnh trong số bệnh được điều trị vì bệnh Wilson năm 1986 là 3.6 phần triệu dân trong khi tỷ lệ này lúc sinh là 17 phần triệu ca sinh [102]. Tần suất người lành mang gien bệnh cũng thay đổi theo quốc gia và dao động từ 1/90-1/500 [47]. 1.3. BỆNH SINH 1.3.1. Chuyển hóa đồng trong cơ thể người Đồng là yếu tố vi lượng thiết yếu đóng vai trò cofactor catalytic quan trọng cho rất nhiều protein cần cho hoạt động chức năng của tế bào bình thường. Thiếu đồng sẽ gây ra nhiều triệu chứng, điển hình là bệnh Menkel, bệnh di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể giới tính X do đột biến gien ATP7A [85]. Đồng trong thức ăn hàng ngày sẽ được hấp thu nguyên phát ở ruột non. Từ tế bào ruột đồng được đưa vào tĩnh mạch cửa nhờ sự hỗ trợ của protein bệnh Menkel ATP7A. Trong tĩnh mạch cửa, đồng gắn kết với albumin, transcuprein và histidine. Từ huyết tương tĩnh mạch cửa nó nhanh chóng được nội bào hóa vào tế bào gan. Tại gan lượng đồng dư không cần cho các hoạt động chuyển hóa sẽ được bài tiết ra mật xuống ruột. Phần đồng không hấp thu 9 tại ruột non sẽ được thải qua phân cùng với lượng đồng thải qua mật này. Phần đồng chuyển ngược từ gan vào hệ tuần hoàn sẽ được gắn kết với albumin hoặc ceruloplasmin (Hình 1.3) [11], [118]. Hình 1.3. Chuyển hóa đồng trong cơ thể người “Nguồn: Hollwich F. Taschenatlas der Augenheilkunde. 3rd ed. Stuttgart: Thieme, 1987“ [118] 1.3.2. Sự cân bằng chuyển hóa đồng ở tế bào gan - Vai trò của gien ATP7B và metallochaperones Bài tiết đồng qua mật bị giảm là cơ chế bệnh sinh căn bản của sự tích tụ đồng trong cơ thể và đây chính là điểm mấu chốt của bệnh Wilson. Sự giảm thải đồng qua mật và giảm khả năng gắn kết đồng vào ceruloplasmin là hậu quả trực tiếp của sự biến đổi hoặc mất chức năng của enzym ATP7B. Enzym ATP7B là protein nội bào, định vị chủ yếu ở trans-Golgi [109] của tế bào gan. 10 Vị trí độc đáo trong tế bào này giúp cho ATP7B thực hiện được đồng thời 2 chức năng: có thể đi đến các bào quan khác như lysosome hoặc endosome (sự tái phân bố ATP7B) để thải đồng ra ngoài gan vào mật và tham gia vào quá trình gắn kết đồng vào peptid ceruloplasmin mới tổng hợp (Hình 1.4) Hình 1.4. Điều hoà chuyển hoá đồng tại tế bào gan “Nguồn: Ala A. & Schilsky M. L., 2004” [11] Ở người bình thường, khi có tình trạng tăng đồng, khả năng tái phân bố này sẽ giúp loại bớt đồng ra khỏi cơ thể [47] còn khi lượng đồng trong gan ít đi thì từ vị trí ở trans-Golgi ATP7B sẽ giúp đồng tham gia vào quá trình tổng hợp ceruloplasmin rồi vào máu [9],[108]. Để nghiên cứu thực nghiệm bệnh Wilson, người ta chọn chuột LEC là loại chuột đã bị mất ATPase có chức năng vận chuyển đồng. Trong các nghiên cứu ở chuột này, cho người ta thấy rằng sự thải các cơ chất ra mật của 11 lysosome (tiêu thể) hoàn toàn còn nguyên vẹn nhưng đồng không thải ra mật được do ATPase đã không thể tái phân bố đến tiêu thể [116]. Đồng cũng không gắn được vào peptid ceruloplasmin làm cho sản phẩm này kém ổn định trong hệ tuần hoàn gây ra giảm nồng độ trong máu, điều mà hơn 50 năm trước đây đã được ghi nhận [110]. Vì vậy chính vị trí tại bộ Golgi giúp cho ATP7B hoàn thành được các chức năng của mình và đây chính là điểm mấu chốt của cân bằng chuyển hóa đồng trong tế bào gan [141]. Các thông tin thu được từ nghiên cứu các thể đột biến ATP7B ở người bệnh Wilson đã củng cố thêm cho luận điểm này (Hình 1.4). Gần đây Tsivkovskii và cộng sự đã cho thấy ATP7B của đột biến thường gặp nhất H1069Q đã định vị sai vị trí tại mạng lưới nội tương thô [130], thay vì phải ở bộ Golgi (Hình 1.5). Sản phẩm của các loại đột biến khác cũng nằm lan tỏa trong bào tương hoặc thiếu khả năng tái phân bố khi có tình trạng tăng đồng [59],[89]. 1.3.3. Đột biến gien ATP7B Gien ATP7B dài 80kb, có 21 exon nằm trên nhiễm sắc thể 13 mã hóa một protein có chiều dài 1465 acid amin là một loại enzym ATPase type P vận chuyển đồng trong tế bào [38] (Hình 1.6). Theo cơ sở dữ liệu của Dian Cox [26] năm 2014 số đột biến gien ATB7P đã vượt quá 500, được mô tả ở châu Âu, Hoa Kỳ, châu Á (Nhật Bản, Hàn Quốc, Đài loan, Trung Quốc). Phần lớn các đột biến này chỉ xảy ra ở vài bệnh nhân gốc và các thành viên trong gia đình của họ. Chỉ có đột biến H1069Q có thể gặp đến 40% ở Bắc Âu [47], [141]. Đột biến này cũng phổ biến ở Đông và Trung Âu, Châu Mỹ còn ở châu Á đột biến A778L có thể chiếm tới 14-49% nhưng lại không tìm thấy ở châu Âu [31],[90]. Vì vậy kiểu gien của người bệnh Wilson phần lớn là dị hợp tử kép, làm cho việc xác định đột biến rất tốn thời gian và khó khăn. Nếu 12 chỉ tầm soát các đột biến thường gặp tỷ lệ phát hiện đột biến khoảng 30%. Nếu giải trình tự trực tiếp cả 21 exon thì có thể phát hiện 70%-80% bệnh nhân có đột biến[38] Hình 1.5. Các quá trình trong tế bào của enzym ATP7B bình thường và bị đột biến: ATP7B được phiên mã trong nhân. ARN thông tin dịch mã sang protein trong mạng lưới nội tương. Protein được tạo ra được đưa đến bộ Golgi và trans-Golgi và định vị ở đó. Một số protein có thể di chuyển qua lại giữa trans-Golgi và các bào quan endosome hoặc lysosome để thải ra mật. Dạng đột biến ATP7B, H1069Q được dịch mã trong mạng lưới nội tương thô nhưng không được đưa tới bộ Golgi. Các dạng đột biến khác có thể định vị tại các ngăn khác nhau của tế bào nhưng không thể tái phân bố để đáp ứng với sự tăng đồng trong tế bào “Nguồn: Ala A. & Schilsky M. L., 2004” [11] 13 Hình 1.6. Cấu trúc gien ATP7B và sản phẩm protein của nó, enzym ATP7B “Nguồn: Ferenci P, 2005” [38] 1.3.4. Tổn thương tế bào các cơ quan do đồng [67],[68], [141] Trong giai đoạn sớm của bệnh, đồng được phân bố đều khắp bào tương tế bào gan dưới dạng gắn với metallothionein. Khi bệnh tiến triển đồng tích tụ tại tiêu thể. Lượng đồng tích tụ này tạo ra các gốc tự do làm tổn thương tế bào qua con đường stress oxy hóa. Hơn nữa ceruloplasmin trong máu giảm làm giảm khả năng kết nối đồng với nó trong huyết thanh. Vì vậy khi bị tích tụ trong gan quá nhiều lượng đồng phóng thích vào máu sẽ không nối với ceruloplasmin mà nối với albumin hoặc acid amin. Lượng đồng kết nối với các chất này sẽ tăng thải qua nước tiểu (nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ tăng) và sẽ lắng đọng ở các cơ quan như não, thận, giác mạc, cơ, xương và khớp. Trong bệnh Wilson sắt cũng tích tụ ở gan giống như đồng. Điều này do ceruloplasmin là một dạng feroxidase nên khi bị giảm nó sẽ không chuyển sắt 14 (II) thành sắt (III). Vì vậy một phần tổn thương gan trong bệnh Wilson có thể do tích tụ sắt gây ra. 1.3.5. Quá tải đồng và biểu hiện lâm sàng Deiss và các tác giả khác [29] đã đề nghị hệ thống phân loại giai đoạn để lý giải tính đa dạng của các biểu hiện bệnh Wilson. Gồm 5 giai đoạn như sau Giai đoạn I: đặc trưng bởi sự tích tụ đồng ngày một nhiều hơn xảy ra ở bào tương tế bào gan. Quá trình này tiếp diễn cho đến khi các vị trí kết nối đồng trong gan được bão hòa. Giai đoạn này không có triệu chứng và thường xảy ra trước 3 tuổi. Giai đoạn II: đồng ở trong tế bào gan được tái phân bố từ bào tương đến lysosome và đồng thời sẽ phóng thích ra khỏi gan. Nếu sự phóng thích này xảy ra một cách từ từ, bệnh nhân vẫn không có triệu chứng. Nếu tái phân bố nhanh, gan sẽ hoại tử và bệnh nhân bắt đầu có triệu chứng của bệnh gan. Ngoài ra, nếu đồng phóng thích vào máu nhanh thì có thể gây thiếu máu tán huyết. Giai đoạn này thường đi kèm với suy gan tối cấp, cần phải ghép gan. Tuy nhiên nếu bệnh nhân qua khỏi giai đoạn II mà không có biểu hiện lâm sàng thì họ vẫn không có triệu chứng. Giai đoạn III: đồng tiếp tục tích tụ ở lysosome và quá trình sợi hóa hoặc xơ hóa với nhiều mức độ khác nhau sẽ xảy ra. Ở giai đoạn này, sự tích tụ đồng cũng xảy ra ở các mô khác như não, giác mạc, thận hay hệ xương. Bệnh nhân vẫn còn không có triệu chứng trong vài năm nếu sự lắng đọng đồng ở não diễn ra từ từ. Giai đoạn IV: đặc trưng bởi bệnh lý hệ thần kinh trung ương. Nếu tích tụ đồng diễn ra nhanh thì bệnh gan, bệnh thần kinh hoặc cả 2 sẽ trở nên rõ 15 ràng trong thời gian ngắn. Bệnh nhận tử vong do suy gan mạn hoặc tàn tật nếu không được điều trị đặc hiệu. Giai đoạn V: diễn ra khi điều trị thải đồng qua nước tiểu được bắt đầu trước khi bệnh nhân tử vong do suy gan hoặc tổn thương não không hồi phục, đặc trưng bởi giảm tích tụ đồng dần dần ở mô, sửa chữa các tổn thương mô học và cải thiện dần tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. 1.4. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG Các biểu hiện lâm sàng của bệnh thường liên quan đến gan hoặc hệ thần kinh (Bảng 1.2). Các triệu chứng rất thay đổi, khác nhau và trên lâm sàng bệnh hiếm khi biểu hiện trước 5 tuổi trừ khi có bệnh gian phát xảy ra như viêm gan siêu vi, viêm gan do thuốc. Tuy nhiên đã có báo cáo phát hiện lâm sàng ở trẻ 2 tuổi. Hầu hết các biểu hiện đều liên quan đến sự lắng đọng đồng tại cơ quan đặc hiệu. Theo Scheinberg và Sternlied [111] triệu chứng khởi đầu bằng biểu hiện bệnh gan là 42%, thần kinh 34%, tâm thần 10%, huyết học hoặc nội tiết 12% và thận là 1%. Khoảng 25% số bệnh nhân trong nghiên cứu này có biểu hiện lâm sàng ở từ 2 cơ quan trở lên. Trong 50 trường hợp do Walshe báo cáo, có 31 trường hợp biểu hiện gan và 17 trường hợp có triệu chứng thần kinh. Ở trẻ em thường biểu hiện gan có trước và xảy ra nhiều năm trước khi có biểu hiện thần kinh. Biểu hiện thần kinh thường bắt đầu sau tuổi dậy thì còn biểu hiện ở gan thường xảy ra trước thời điểm này [104]. 1.4.1. Biểu hiện ở gan Lâm sàng bệnh Wilson tại gan rất đa dạng [11],[104],[113]. Bệnh có thể biểu hiện dưới dạng viêm gan cấp tự giới hạn, hồi phục hoàn toàn khiến bệnh nhân được chẩn đoán nhầm là viêm gan siêu vi. Nhưng sau nhiều tháng hoặc nhiều năm sẽ xuất hiện bệnh gan trở lại. 16 Bảng 1.2. Các biểu hiện lâm sàng của bệnh Wilson [103] Gan  Gan to đơn thuần không triệu chứng  Lách to  Tăng enzym gan AST, ALT kéo dài  Gan nhiễm mỡ  Viêm gan cấp  Viêm gan giả tự miễn  Xơ gan (còn bù hoặc mất bù)  Suy gan tối cấp Thần kinh  Rối loạn vận động (run, cử động không tự ý)  Chảy nước bọt, khó nói  Loạn trương lực cơ co cứng  Liệt dạng hành não  Các cơn động kinh (seizures)  Nhức đầu dạng migraine  Khó