Luận án Các yếu tố tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH    LÊ QUANG THANH CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TÂN SINH NGUYÊN BÀO NUÔI SAU THAI TRỨNG TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH    LÊ QUANG THANH CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH TÂN SINH NGUYÊN BÀO NUÔI SAU THAI TRỨNG TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ Chuyên Ngành: Dịch tễ học Mã số: 62720117 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. LÊ HOÀNG NINH 2. GS.TS. NGUYỄN DUY TÀI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Tất cả các số liệu và kết quả hoàn toàn do tôi tự nghiên cứu, không trùng lặp với bất kỳ luận án và công trình nào đã được công bố trước đây. Ký tên Lê Quang Thanh i MỤC LỤC Trang MỤC LỤC .................................................................................................... i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................ iii CÁC THUẬT NGỮ TIẾNG ANH ................................................................ iv DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................ v DANH MỤC CÁC HÌNH .............................................................................. vi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ....................................................................... vii ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1 CÂU HỎI NGHIÊN CỨU ............................................................................... 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ............................................................................. 3 Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN .............................................................. 4 Bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ ..................................... 4 Tân sinh nguyên bào nuôi ........................................................... 5 Tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi ........................................ 25 Các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về tân sinh nguyên bào nuôi thai kỳ sau thai trứng .................................................. 29 Tình hình tại bệnh viện Từ Dũ .................................................. 36 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........39 Thiết kế nghiên cứu ................................................................... 39 Đối tượng nghiên cứu ................................................................ 39 Cỡ mẫu ...................................................................................... 40 Phương pháp chọn mẫu ............................................................. 41 Phương pháp thu thập số liệu .................................................... 41 Biến số nghiên cứu .................................................................... 46 Vai trò của người nghiên cứu .................................................... 55 Tóm tắt tiến trình nghiên cứu .................................................... 56 Xử lý và phân tích số liệu .......................................................... 57 Y đức ......................................................................................... 58 Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................60 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ......................................................... 61 Tiền sử sản phụ khoa và ngừa thai ............................................ 63 Đặc điểm lâm sàng .................................................................... 65 Đặc điểm điều trị ....................................................................... 69 Kết quả điều trị cuối cùng ......................................................... 71 Mô hình tiên lượng GTN ........................................................... 78 Chương 4 BÀN LUẬN .............................................................................84 ii Các đặc điểm dịch tễ học ........................................................... 84 Các yếu tố liên quan tiền căn sản, phụ khoa ............................. 91 Triệu chứng lâm sàng ................................................................ 94 Cận lâm sàng ............................................................................. 95 Đặc điểm can thiệp .................................................................. 100 Lựa chọn mô hình tiên lượng .................................................. 104 Kết quả chung cuộc của bệnh thai trứng ................................. 106 Hạn chế của nghiên cứu .......................................................... 107 Tính mới và đóng góp thực tiễn của nghiên cứu ..................... 108 KẾT LUẬN ................................................................................................112 KIẾN NGHỊ ................................................................................................113 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1 BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU PHỤ LỤC 2 BẢNG ĐỒNG THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC 3 HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC BỆNH VIỆN TỪ DŨ PHỤ LỤC 4 HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Nguyên chữ ÂĐ Âm đạo BN Bệnh nhân BS Bác sĩ BV Bệnh viện BVTD Bệnh viện Từ Dũ CI Confidence interval - Khoảng tin cậy FIGO International Federation of Gynecologists and Obstetrics – Liên Đoàn Sản Phụ Khoa Quốc Tế GTN Gestational Trophoblastic Neoplasia - Tân sinh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ β-hCG N0 Nồng độ β-hCG trước hút nạo β-hCG W2 Nồng độ β-hCG 2 tuần sau hút nạo β-hCG W4 Nồng độ β-hCG 4 tuần sau hút nạo HR Hazard ratio - tỉ số nguy hại KTC Khoảng tin cậy OR Tỉ số số chênh PSTT Placental site trophoblastic tumor -U nguyên bào nuôi nơi nhau bám TB Trung bình TTBP Thai trứng bán phần TTTP Thai trứng toàn phần TTNCC Thai trứng nguy cơ cao WHO World Health Organization – Tổ Chức Y Tế Thế Giới iv CÁC THUẬT NGỮ TIẾNG ANH Thuật ngữ Ý nghĩa AUC Area under the curve - Diện tích dưới đường cong Logistic regression Hồi quy Logistic Mean difference Chênh lệch trung bình Odds ratio Tỷ số số chênh p-value Trị số p Q1 Quartile 1 - Giá trị tứ phân vị thứ nhất Q3 Quartile 3 - Giá trị tứ phân vị thứ ba v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Tỉ lệ GTN sau thai trứng theo chủng tộc ................................... 8 Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán tân sinh nguyên bào nuôi hậu thai trứng và các khảo sát chẩn đoán hình ảnh cần tiến hành .............................18 Bảng 1.3. Phân giai đoạn u nguyên bào nuôi theo FIGO 2000 ................21 Bảng 1.4. Hệ thống đánh giá nguy cơ của ung thư nguyên bào nuôi theo FIGO/WHO 2002 ...............................................................................22 Bảng 1.5. Điểm nguy cơ GTN sau thai trứng của Berkowitz ..................26 Bảng 1.6. So sánh khả năng chẩn đoán GTN sau thai trứng ....................27 Bảng 1.7. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên lượng và DOR của chỉ số ...28 Bảng 1.8. Các chỉ số tiên lượng độc lập ...................................................29 Bảng 1.9. Điểm nguy cơ GTN sau thai trứng theo Goldstein ..................30 Bảng 1.10. Hệ thống phân loại của Nhóm Nghiên cứu tân sinh NBN Hà Lan 31 Bảng 1.11. So sánh các mô hình tiên lượng ...............................................32 Bảng 1.12. Các giá trị của chỉ số apoptotic ................................................33 Bảng 3.1. Đặc điểm dịch tễ học ................................................................61 Bảng 3.2. Đặc điểm tiền sử sản phụ khoa và ngừa thai trước hút nạo .....63 Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng ...............................................................65 Bảng 3.4. Khám lâm sàng và dấu hiệu cận lâm sàng ...............................67 Bảng 3.5. Đặc điểm điều trị ......................................................................69 Bảng 3.6. Bảng kết cục điều trị ................................................................71 Bảng 3.7. Kết quả phân tích hồi quy Logistic đơn biến mối liên quan giữa yếu tố dịch tễ và tiền căn bệnh nhân với nguy cơ GTN .....................73 Bảng 3.8. Kết quả phân tích hồi quy Logistic đơn biến mối liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng với nguy cơ GTN ..................75 Bảng 3.9. So sách các tham số của các mô hình ......................................78 Bảng 3.10. Kết quả phân tích hồi quy Logistic đa biến mô hình tối ưu tiên lượng GTN .........................................................................................79 vi DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Thai trứng xâm lấn ...................................................................19 Hình 1.2. Ung thư nguyên bào nuôi .........................................................20 Hình 3.3. Mối liên quan giữa tuổi thai và tân sinh nguyên bào nuôi ở 2 nhóm thai trứng bán phần và toàn phần .............................................66 vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Tỉ lệ hóa trị sau hút nạo thai trứng theo tuổi. ............................. 7 Biểu đồ 1.2. Khác biệt độ dốc giảm của hCG ở GTN và không GTN .........15 Biểu đồ 1.3. Tần suất thai trứng tại BVTD (2005-2008) .............................36 Biểu đồ 1.4. Tần suất thai trứng tại BVTD (2010-2015) .............................37 Biểu đồ 1.5. Số lượng GTN qua các năm tại bệnh viện Từ Dũ ...................38 Biểu đồ 3.6. Thời điểm xuất hiện GTN của 57 trường hợp sau thai trứng ..61 Biểu đồ 3.7. Phân bố nhóm tuổi theo thai trứng bán phần và toàn phần ......63 Biểu đồ 3.8. Nồng độ β-hCG trước hút nạo theo nhóm giải phẫu bệnh .......68 Biểu đồ 3.9. Mối liên quan giữa nồng độ β-hCG trước hút nạo và điểm nguy cơ thai trứng .......................................................................................70 Biểu đồ 3.10. Sự thay đổi β-hCG sau nạo hút thai trứng ...............................72 Biểu đồ 3.11. Diễn tiến nồng độ β-hCG sau 8 tuần theo dõi ..........................73 Biểu đồ 3.12. Đường cong ROC tiên đoán GTN dựa vào độ tuổi và số lần mang thai trước đây ............................................................................75 Biểu đồ 3.13. Đường cong ROC tiên đoán GTN dựa vào nồng độ β-hCG trước hút nạo, sau hút 2 tuần và tỉ số β-hCG trước hút nạo / sau hút nạo 2 tuần ...........................................................................................77 Biểu đồ 3.14. Tỉ số nguy cơ của các biến tiên lượng trong Mô hình tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi ....................................................................80 Biểu đồ 3.15. Giá trị tiên đoán của mô hình ở các ngưỡng tiên đoán 0,05 – 0,10 - 0,20 ...........................................................................................81 Biểu đồ 3.16. Mối tương quan giữa giá trị dự báo của mô hình và giá trị thực sự ..................................................................................................82 Biểu đồ 3.17. Nomogram động tiên lượng nguy cơ GTN ..............................83 Biểu đồ 4.19. Số lượng bệnh nhân thai trứng đến khám tại BV Từ Dũ theo vùng ..................................................................................................84 Biểu đồ 4.20. Số lượng bệnh nhân GTN khám tại BV Từ Dũ theo vùng ......85 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tân sinh nguyên bào nuôi thai kỳ là bệnh lý tăng sinh ác tính của nguyên bào nuôi với tần suất mắc bệnh là khoảng 2-7 trường hợp trên tổng số 100.000 thai kỳ ở châu Âu - Bắc Mỹ và khoảng 5-200 trường hợp trên 100.000 thai kỳ ở khu vực Đông Nam Á [65],[75]. Hai dạng bệnh thường gặp của tân sinh nguyên bào nuôi thai kỳ là thai trứng xâm lấn và ung thư nguyên bào nuôi [53],[85]. Đây là hai biến chứng nguy hiểm có thể làm xuất huyết ồ ạt hoặc di căn đến những cơ quan trọng yếu như não, phổi, gan, gây nguy hiểm tính mạng. Những trường hợp cứu sống được nhờ phẫu thuật hoặc hóa trị cũng có thể để lại những di chứng nặng nề như yếu liệt nửa người, liệt chi hoặc mất khả năng sinh sản không thể phục hồi [52],[72]. Do đó, việc phát hiện và điều trị sớm tân sinh nguyên bào nuôi là rất quan trọng. Hơn sáu mươi phần trăm số trường hợp tân sinh nguyên bào nuôi thai kỳ xuất hiện sau một lần bị thai trứng [82],[86]. Nhiều mô hình tiên lượng và yếu tố tiên lượng độc lập cũng được xây dựng để dự báo khả năng diễn tiến thành tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng, giúp cho việc dự phòng và điều trị sớm tân sinh nguyên bào nuôi được hiệu quả hơn [38], mô hình kết hợp các yếu tố như thang điểm nguy cơ thai trứng của Berkowitz [9],[24] bao gồm loại thai trứng, kích thước tử cung so với tuổi thai, β-hCG, nang hoàng tuyến, tuổi, yếu tố kết hợp. Cũng có tác giả đề xuất theo dõi biến động của nồng độ β-hCG để tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi như hCG sau 1 tuần, tỉ số hCG trước hút so với sau hút 1 tuần, tỉ số hCG trước hút so với sau hút 2 tuần [111]. Bệnh viện Từ Dũ là một bệnh viện sản phụ khoa hàng đầu ở khu vực phía Nam với số bệnh nhân bị thai trứng hiện nay lên đến hơn 1000 trường hợp mỗi năm và khoảng 17% trong số đó diễn tiến sang tân sinh nguyên bào nuôi thai kỳ, gây ra nhiều biến chứng ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe và tính 2 mạng của bệnh nhân. Thực tế lâm sàng khi ứng dụng mô hình của Berkowitz hoặc các yếu tố tiên lượng độc lập chúng tôi gặp khó khăn khi áp dụng thực tế cho dân số thai trứng ở bệnh viện Từ Dũ, do bệnh diễn biến phức tạp thay đổi từng cá thể, diễn tiến hậu thai trứng thay đổi nhiều, khả năng tái khám thấp khi áp dụng mô hình thử β-hCG mỗi ngày hay mỗi tuần. Do đó hiện tại chúng tôi hiện đang sử dụng phân loại thai trứng với thai trứng toàn phần có nguy cơ tiến triển thành GTN cao gấp 5 lần so với thai trứng bán phần, nổng độ β-hCG trước hút nạo, kinh tế, khả năng tái khám, các đặc điểm của mô hình của Berkowitz để từ đó thiết kế chế độ chăm sóc và điều trị thích hợp cho từng trường hợp bệnh cụ thể [2]. Tuy nhiên, chúng tôi nhận thấy việc áp dụng tổng hợp các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của bệnh nhân kết hợp mô hình của Berkowitz hiện tại chưa có bằng chứng lâm sàng chứng minh khả năng tiên lượng của việc kết hợp này, cũng như chưa có bằng chứng dữ liệu về mức độ quan trọng của các yếu tố lâm sàng trong tiên lượng thai trứng để áp dụng cho thực tế. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu về vấn đề này nhằm có cái nhìn đầy đủ hơn và mang tính hệ thống, tính được tỉ suất mới mắc cũng như các yếu tố tiên lượng GTN, từ đó đưa ra các khuyến cáo về thực hành lâm sàng ở nhóm bệnh nhân bị thai trứng, giúp cho việc chăm sóc người bệnh được tốt hơn. Đó là lý do chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Các yếu tố tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tại Bệnh viện Từ Dũ”. 3 CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Tỉ lệ tân sinh nguyên bào nuôi thai kỳ sau thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ là bao nhiêu và các yếu tố nào làm tăng tỉ lệ xảy ra tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng ? MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định tỉ suất tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ, 2013-2015. 2. Xác định các yếu tố làm tăng tỉ lệ xảy ra tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ. 3. Xây dựng mô hình toán học tiên lượng diễn tiến thành tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ. 4 Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN Bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ 1.1.1. Khái niệm Bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ (gestational trophoblastic disease - GTD) là một thuật ngữ được dùng để mô tả một nhóm bệnh lý không đồng nhất của các tổn thương có mối liên quan với nhau, do các lá nuôi phôi phát triển một cách bất thường. Các tổn thương của bệnh lý nguyên bào nuôi trong thai kỳ có sự khác biệt về mặt mô học, và có thể là lành tính hoặc ác tính. Bệnh lý này đã được Hippocrates mô tả từ 400 năm trước công nguyên với hình ảnh “bóng nước tử cung” (dropsy of uterus). Đến năm 1895, Marchand mô tả rõ hơn sự xâm lấn vào nội mạc tử cung của các nguyên bào nuôi khỏe mạnh bình thường, phát triển song song với mạng lưới mạch máu dồi dào ở nơi xâm lấn, hình thành nên một cơ quan mới liên kết tuần hoàn mẹ và con gọi là bánh nhau. Bình thường sự xâm lấn này được kiểm soát chặt chẽ bởi nhiều cơ chế điều hòa khác nhau. Một khi cơ chế điều hòa này thất bại sẽ dẫn đến sự phát triển bất thường của các nguyên bào nuôi và mạch máu, làm tăng khả năng xâm lấn sâu hơn và di căn sang các cơ quan trong cơ thể [74]. 1.1.2. Phân loại bệnh lý nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ Có thể phân loại bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ dựa vào tiềm năng ác tính của bệnh hoặc phân loại theo bản chất mô học [20]. Trong đó, hệ thống phân loại theo tiềm năng ác tính là thường được sử dụng nhất. Dựa vào tiềm năng ác tính của bệnh, chúng ta có thể xếp bệnh nguyên bào nuôi thai kỳ vào hai nhóm, đó là: Bệnh lý nguyên bào nuôi lành tính:  Vi nốt tăng sinh nguyên bào nuôi nơi nhau bám (placental site nodule 5 – PSN);  Tổn thương tăng sinh nguyên bào nuôi toàn bộ nơi nhau bám (exaggerated placental site – EPS);  Thai trứng toàn phần;  Thai trứng bán phần. Bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi:  Ung thư nguyên bào nuôi;  U nguyên bào nuôi tại nơi nhau bám;  U nguyên bào nuôi dạng biểu mô;  Thai trứng xâm lấn. Tân sinh nguyên bào nuôi 1.2.1. Khái niệm Bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ (GTN) dùng để chỉ một nhóm tân sinh ác tính bao gồm tăng sinh bất thường mô nguyên bào nuôi (NBN), và có thể xảy ra sau bất kỳ một thai kỳ nào, thai trứng (TT) hoặc không phải thai trứng. Tân sinh nguyên bào nuôi bao gồm các dạng bệnh lý sau đây: thai trứng xâm lấn, ung thư nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma), u NBN ở vị trí nhau bám (PSTT) và u NBN dạng biểu mô (ETT). Bệnh tân sinh nguyên bào nuôi có thể xuất phát từ thai trứng, sẩy thai hay sau sanh: khoảng 50-60% các trường hợp GTN phát sinh từ thai trứng, 25- 30% từ sẩy thai hoặc thai ngoài tử cung, và 15-25% từ thai non tháng hoặc đủ tháng [53],[85]. Tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng, thường là thai trứng xâm lấn và ung thư nguyên bào nuôi. Ung thư nguyên bào nuôi xảy ra trong khoảng 2-7 trên 100.000 trường hợp mang thai ở châu Âu và Bắc Mỹ, trong khi ở khu vực Đông Nam Á và Nhật Bản, tỉ lệ mắc cao hơn ở mức 5 – 200 trên 100.000 thai 6 kỳ [73],[88]. Tỉ lệ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng từ 1,7% [107] đến 45,1% [43] theo nhiều nghiên cứu trên thế giới. Theo tác giả Bagshawe tại bệnh viện Charing Cross (theo dõi β-hCG sau hút nạo mỗi 2 tuần) tỉ lệ từ 8 – 10% trên các bệnh nhân cần hóa trị [25]. Các nghiên cứu tương tự tại Ý và Hà Lan báo cáo tỉ lệ này là 9 – 10% [42],[46]. Trong tổng kết 10 nghiên cứu với tổng số bệnh nhân thai trứng bán phần là 7235 người, tác giả Berkowitz [28] nhận thấy tỉ lệ bệnh lý nguyên bào nuôi tồn tại chỉ là 1%. Tuy nhiên, nghiên cứu của Wolfberg và cộng sự vẫn thấy có 0,2% trường hợp bị GTN trở lại sau khi β- hCG âm tính [108]. Tại Việt Nam nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Tố Thư [10] có tỉ lệ bệnh nguyên bào nuôi tồn tại khá cao là 32,6%. Theo tác giả Trần Nhật Huy [7] tỷ lệ TSNBN ở nhóm hóa dự phòng là 14,3% so với 25% của nhóm theo dõi. 1.2.2. Yếu tố nguy cơ của tân sinh nguyên bào nuôi 1.2.2.1 Tuổi Tuổi được biết có liên quan đến tần suất mới mắc và nguy cơ tiến triển thành tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng. Trong nghiên cứu Wolfberg [108] và cộng sự, tuổi trung bình của nhóm tân sinh nguyên bào nuôi cao hơn nhóm thoái triển hoàn toàn 2 tuổi (27,7 và 25,9 tuổi) và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê trên 1029 trường hợp thai trứng đã hút nạo với p < 0,01. Những bệnh nhân lớn tuổi hơn có tăng ngu