Luận án Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày ở người cao tuổi bằng phẫu thuật phối hợp hóa chất phác đồ EOX

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THÀNH TRUNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY Ở NGƯỜI CAO TUỔI BẰNG PHẪU THUẬT PHỐI HỢP HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ EOX LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THÀNH TRUNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY Ở NGƯỜI CAO TUỔI BẰNG PHẪU THUẬT PHỐI HỢP HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ EOX Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 9720108 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. ĐOÀN HỮU NGHỊ HÀ NỘI - 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Lê Thành Trung, nghiên cứu sinh khóa 33, chuyên ngành Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Đoàn Hữu Nghị. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này. Hà Nội, ngày 15 tháng 02 năm 2023 Người viết cam đoan Lê Thành Trung DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AJCC (American Joint Committee on Cancer) : Hiệp hội ung thư Mỹ BN : Bệnh nhân CA 19-9 (Cancer Antigen 19-9) : Kháng nguyên ung thư 19-9 CA 72-4 (Cancer Antigen 72-4) : Kháng nguyên ung thư 72-4 CEA (Carcinoembryonic Antigen) : Kháng nguyên ung thư bào thai CLVT : Cắt lớp vi tính CT (Computed Tomography) : Chụp cắt lớp EBV (Epstein-Barr virus) : Virút Eptein-Barr EGJ (Esophagogastric Junction) : Đoạn nối thực quản - dạ dày FDA (Food and Drug Administration) : Cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ HER2 (Human epidermal growth factor receptor 2) : Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô 2 IHC (immunohistochemistry) : Hóa mô miễn dịch ISH (in Situ Hybridization) : Phương pháp lai tại chỗ M (Metastases) : Di căn xa MBH : Mô bệnh học MMR (mismatch Repair) : Sửa chữa không phù hợp MSI (microsatellite Instability) : Mất ổn định vi vệ tinh N (Node) : Hạch NCCN (National Cancer Comprehensive Network) : Mạng lưới phòng chống ung thư Hoa Kỳ NCT : Người cao tuổi NGS (next generation sequencing) : Giải trình tự gen ORR (overall response rate) : Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ OS (overall survival) : Sống thêm toàn bộ PCR (polymerase chain reaction) : Phản ứng chuỗi khuyếch đại gen PD-L1 (programmed cell death ligand-1) : Thụ thể ức chế chốt kiểm soát miễn dịch PET (Positron Emission Tomography) : Chụp cắt lớp phát xạ positron PFS (Progression – free survival) : Thời gian sống thêm không bệnh T (Tumor) : Khối u TLS : Tỉ lệ sống UT : Ung thư UTDD : Ung thư dạ dày WHO (World Health Organization) : Tổ chức y tế thế giới XT : Xạ trị MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................... 3 1.1. Dịch tễ, yếu tố nguy cơ ung thư dạ dày .................................................. 3 1.1.1. Dịch tễ ung thư dạ dày.................................................................................... 3 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ .......................................................................................... 4 1.2. Mô bệnh học và sinh học phân tử ........................................................... 5 1.2.1. Hình ảnh đại thể .................................................................................. 5 1.2.2. Phân loại vi thể .................................................................................... 5 1.2.3. Độ biệt hóa .......................................................................................... 8 1.2.4. Sinh học phân tử trong ung thư dạ dày ............................................... 8 1.3. Chẩn đoán ung thư dạ dày .................................................................... 12 1.3.1. Chẩn đoán xác định ........................................................................... 12 1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh ................................................................. 20 1.3.3. Tầm soát ung thư dạ dày ................................................................... 21 1.4. Điều trị ung thư dạ dày .......................................................................... 22 1.4.1. Điều trị ung thư dạ dày theo giai đoạn bệnh. .................................... 22 1.4.2. Phẫu thuật .......................................................................................... 23 1.4.3. Hóa trị và điều trị toàn thân .............................................................. 32 1.4.4. Xạ trị .................................................................................................. 39 1.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến điều trị ở người cao tuổi...................... 40 1.5.1. Sinh lý tuổi già và những ảnh hưởng tới điều trị: ............................. 40 1.5.2. Một số vấn đề về gây mê và phẫu thuật ở người cao tuổi ................ 43 1.5.3. Tác dụng phụ của hóa trị liệu ............................................................ 45 1.6. Một số nghiên cứu điều trị ung thư dạ dày ......................................... 46 1.6.1. Một số nghiên cứu điều trị ung thư dạ dày tại nước ta ..................... 46 1.6.2. Một số nghiên cứu điều trị ung thư dạ dày trên thế giới ................... 48 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 50 2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................. 50 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .......................................................................... 50 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................ 50 2.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu ............................................................. 50 2.3. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 50 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................... 50 2.3.2. Cỡ mẫu .............................................................................................. 50 2.3.3. Các bước tiến hành nghiên cứu ......................................................... 51 2.3.4. Các biến số và chỉ số nghiên cứu ...................................................... 60 2.4. Phương pháp xử lý số liệu ..................................................................... 62 2.5. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................... 62 2.6. Sơ đồ nghiên cứu .................................................................................... 63 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 64 3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ..................................................... 64 3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới ............................................................................ 64 3.1.2. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện ............ 65 3.1.3. Bệnh mắc kèm ................................................................................... 65 3.1.4. Triệu chứng đau bụng ....................................................................... 66 3.1.5. Triệu chứng lâm sàng ........................................................................ 67 3.1.6. Nội soi dạ dày.................................................................................... 68 3.1.7. Xét nghiệm máu trước mổ ................................................................ 69 3.1.8. Chất chỉ điểm khối u trước mổ ......................................................... 69 3.1.9. Siêu âm trước mổ .............................................................................. 70 3.1.10. Chụp cắt lớp vi tính trước mổ ......................................................... 70 3.2. Kết quả điều trị phẫu thuật ................................................................... 71 3.2.1. Tổn thương dạ dày trong phẫu thuật ................................................. 71 3.2.2. Thời gian mổ ..................................................................................... 72 3.2.3. Phương pháp phẫu thuật .................................................................... 72 3.2.4. Số ngày nằm viện sau mổ ................................................................. 73 3.2.5. Kết quả giải phẫu bệnh sau mổ. ........................................................ 73 3.2.6. Một số yếu tố liên quan đến giai đoạn bệnh ..................................... 75 3.3. Kết quả điều trị hóa chất sau mổ .......................................................... 76 3.3.1. Liều thuốc trong điều trị .................................................................... 76 3.3.2. Độc tính trên huyết sắc tố ................................................................. 76 3.3.3. Độc tính trên bạch cầu qua mỗi chu kỳ điều trị ................................ 77 3.3.4. Độc tính trên bạch cầu hạt................................................................. 78 3.3.5. Độc tính trên tiểu cầu ........................................................................ 78 3.3.6. Độc tính chung trên huyết học qua 6 chu kỳ .................................... 79 3.3.7. Độc tính trên men GOT .................................................................... 79 3.3.8. Độc tính trên men GPT ..................................................................... 80 3.3.9. Độc tính chung trên chức năng gan – thận qua 6 chu kỳ .................. 80 3.3.10. Độc tính trên lâm sàng với biểu hiện chán ăn ................................. 81 3.3.11. Độc tính trên lâm sàng với biểu hiện buồn nôn, nôn ...................... 81 3.3.12. Độc tính trên lâm sàng với biểu hiện tiêu chảy .............................. 82 3.3.13. Độc tính trên lâm sàng với biểu hiện hội chứng bàn tay - bàn chân ..... 82 3.3.14. Độc tính trên lâm sàng với biểu hiện thần kinh ngoại vi ................ 83 3.3.15. Các tác dụng phụ trên lâm sàng chung qua 6 chu kỳ ...................... 83 3.3.16. Bệnh nhân chuyển phác đồ hóa chất ............................................... 84 3.4. Kết quả phẫu thuật kết hợp hóa chất phác đồ EOX .......................... 84 3.4.1. Thời gian sống thêm .......................................................................... 84 3.4.2. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm ............................. 87 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 96 4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu ........ 96 4.1.1. Tuổi, giới ........................................................................................... 96 4.1.2. Bệnh kèm theo................................................................................... 97 4.1.3. Thời gian khởi bệnh .......................................................................... 98 4.1.4. Triệu chứng lâm sàng ........................................................................ 99 4.1.5. Kết quả nội soi bằng ống mềm ....................................................... 101 4.1.6. Kết quả chụp CLVT ........................................................................ 102 4.1.7. Siêu âm ổ bụng ................................................................................ 103 4.1.8. Một số kết quả cận lâm sàng khác .................................................. 103 4.2. Kết quả phẫu thuật .............................................................................. 104 4.2.1. Tổn thương dạ dày trong phẫu thuật ............................................... 104 4.2.2. Thời gian phẫu thuật ....................................................................... 105 4.2.3. Phương pháp phẫu thuật .................................................................. 106 4.2.4. Tai biến, biến chứng và máu truyền trong mổ ................................ 107 4.2.5. Số ngày nằm viện sau mổ ............................................................... 108 4.2.6. Kết quả giải phẫu bệnh sau mổ (phân loại TNM theo AJCC 2017) ..... 109 4.2.7. Kết quả mô bệnh học ...................................................................... 110 4.3. Kết quả điều trị hóa chất bổ trợ sau mổ ............................................ 111 4.3.1. Liều thuốc ........................................................................................ 111 4.3.2. Tác dụng không mong muốn .......................................................... 111 4.4. Kết quả phẫu thuật kết hợp hóa chất phác đồ EOX ........................ 118 4.4.1. Thời gian sống thêm ........................................................................ 118 4.4.2. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm ........................... 121 KẾT LUẬN .............................................................................................. 126 KIẾN NGHỊ ............................................................................................. 128 CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN NỘI DUNG LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO MỘT SỐ HÌNH ẢNH MINH HỌA PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Phân loại TNM ung thư biểu mô dạ dày theo AJCC 2017 ....... 20 Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn ung thư dạ dày theo AJCC 2017 ............... 21 Bảng 1.3. Mức độ nạo vét hạch theo trường phái Nhật Bản ..................... 29 Bảng 2.1. Phân mức độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO trên huyết học và chức năng gan, thận ............................................................. 58 Bảng 2.2. Phân mức độ một số tác dụng phụ trên lâm sàng theo tiêu chuẩn của WHO ........................................................................ 59 Bảng 3.1. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện .... 65 Bảng 3.2. Bệnh kèm theo của nhóm nghiên cứu ....................................... 65 Bảng 3.3. Đặc điểm bệnh tim mạch của nhóm nghiên cứu ...................... 66 Bảng 3.4. Triệu chứng đau bụng ............................................................... 66 Bảng 3.5. Triệu chứng lâm sàng ............................................................... 67 Bảng 3.6. Kết quả nội soi dạ dày bằng ống mềm ...................................... 68 Bảng 3.7. Chỉ số huyết học và sinh hóa trước mổ .................................... 69 Bảng 3.8. Chỉ số các chất chỉ điểm khối u ................................................ 69 Bảng 3.9. Kết quả siêu âm ổ bụng............................................................. 70 Bảng 3.10. Đặc điểm tổn thương trên CLVT .............................................. 70 Bảng 3.11. Đánh giá tổn thương dạ dày trong phẫu thuật .......................... 71 Bảng 3.12. Thời gian mổ ............................................................................. 72 Bảng 3.13. Phương pháp phẫu thuật ........................................................... 72 Bảng 3.14. Số ngày nằm viện sau mổ ......................................................... 73 Bảng 3.15. Phân loại TNM theo AJCC 2017 .............................................. 73 Bảng 3.16. Phân loại giai đoạn theo AJCC 2017 ........................................ 74 Bảng 3.17. Kết quả mô bệnh học ................................................................ 74 Bảng 3.18. Đối chiếu giai đoạn bệnh và tuổi .............................................. 75 Bảng 3.19. Đối chiếu giai đoạn bệnh và giới .............................................. 75 Bảng 3.20. Liều thuốc trong điều trị ........................................................... 76 Bảng 3.21. Độc tính trên huyết sắc tố ......................................................... 76 Bảng 3.22. Độc tính trên bạch cầu qua mỗi chu kỳ điều trị ........................ 77 Bảng 3.23. Độc tính trên bạch cầu hạt ........................................................ 78 Bảng 3.24. Độc tính trên tiểu cầu ................................................................ 78 Bảng 3.25. Độc tính chung trên hệ tạo huyết qua 6 chu kỳ ........................ 79 Bảng 3.26. Độc tính trên men GOT ............................................................ 79 Bảng 3.27. Độc tính trên men GPT ............................................................. 80 Bảng 3.28. Độc tính chung trên chức năng gan – thận qua 6 chu kỳ.......... 80 Bảng 3.29. Độc tính trên lâm sàng với biểu hiện chán ăn .......................... 81 Bảng 3.30. Độc tính trên lâm sàng với biểu hiện buồn nôn và nôn ............ 81 Bảng 3.31. Độc tính trên lâm sàng với biểu hiện tiêu chảy ........................ 82 Bảng 3.32. Độc tính trên lâm sàng với biểu hiện hội chứng bàn tay - bàn chân .................................................................................... 82 Bảng 3.33. Độc tính trên lâm sàng với biểu hiện thần kinh ngoại vi .......... 83 Bảng 3.34. Các tác dụng phụ trên lâm sàng chung qua 6 chu kỳ ............... 83 Bảng 3.35. Sống thêm toàn bộ theo năm .................................................... 85 Bảng 3.36. Sống thêm không bệnh ............................................................. 86 Bảng 3.37. Liên quan thời gian sống thêm với tuổi .................................... 87 Bảng 3.38. Liên quan thời gian sống thêm với giới .................................... 88 Bảng 4.1. So sánh vị trí tổn thương qua một số nghiên cứu ................... 105 Bảng 4.2. So sánh thời gian phẫu thuật qua một số nghiên cứu ............. 106 Bảng 4.3. So sánh tỷ lệ sống thêm qua một số nghiên cứu ..................... 120 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tuổi, giới của nhóm nghiên cứu ............................ 64 Biểu đồ 3.2. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả liên quan thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm dùng đủ và không đủ 6 đợt hoá chất .......... 84 Biểu đồ 3.3. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả liên quan thời gian sống thêm không bệnh của nhóm dùng đủ và không đủ 6 đợt hoá chất ... 85 Biểu đồ 3.4. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả thời gian sống thêm toàn bộ.... 86 Biểu đồ 3.5. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả thời gian sống thêm không bệnh....................................................................................... 87 Biểu đồ 3.6. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả liên quan thời gian sống thêm và nhóm tuổi ............................................................... 88 Biểu đồ 3.7. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả liên quan thời gian sống thêm và giới .......................................................................... 89 Biểu đồ 3.8. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả liên quan thời gian sống thêm với bệnh tim kèm theo ................................................. 90 Biểu đồ 3.9. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả liên quan thời gian sống thêm với tình trạng thiếu máu ............................................... 91 Biểu đồ 3.10. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả liên quan thời gian sống thêm với tình trạng gầy sút cân ............................................. 92 Biểu đồ 3.11. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả liên quan thời gian sống thêm với thời gian mổ ........................................................... 93 Biểu đồ 3.12. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả liên quan thời gian sống thêm với kích thước khối u ................................................... 94 Biểu đồ 3.13. Biểu đồ Kaplan - Meier mô tả liên quan thời gian sống thêm với giai đoạn bệnh ........................................................ 95 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Hình ảnh vi thể của ung thư biểu mô tuyến ống .............................. 5 Hình 1.2. Hình ảnh vi thể của ung thư biểu mô tuyến nhú .............................. 6 Hình 1.3. Hình ảnh vi thể của ung thư bi