Luận án Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất
Bệnh tiêu chảy do virut Rota là căn bệnh viêm dạ dày ruột cấp tính phổ biến ở trẻ em trên toàn thế giới. Ở các nước phát triển có 35 - 52% trẻ em bị tiêu chảy cấp là do virut Rota. Ở các nước đang phát triển, tỷ lệ tử vong ở trẻ em do tiêu chảy chiếm 1/3 tổng số tử vong vì mọi nguyên nhân, trong đó tỷ lệ tử vong do tiêu chảy liên quan đến virut Rota chiếm khoảng 20 – 40%. Hàng năm, trên thế giới có khoảng trên 600 nghìn trẻ chết vì tiêu chảy do virut Rota, chiếm 5% số ca chết vì m ọi nguyên nhân ở trẻ em dưới 5 tuổi [6], [13], [49], [116]. Tại Việt Nam, hàng năm tỷ lệ mắc tiêu chảy do virut Rota chiếm trên 50% trong tổng số trẻ em dưới 5 tuổi bị tiêu chảy vào điều trị tại một số Bệnh viện Nhi lớn của Việt Nam [6], [99], [114]. Như vậy, tiêu ch ảy do virut Rota ở trẻ em là một gánh nặng đối với tất cả các nước trên thế giới. Việc cải thiện điều kiện vệ sinh cũng không làm giảm tỷ lệ mắc tiêu chảy do virut Rota, do vậy biện pháp phòng bệnh hiệu quả nhất hiện nay là sử dụng vắc xin. Hiện nay, nhiều nước trên thế giới đã và đang đặc biệt quan tâm đến vấn đề sản xuất vắc xin ph òng bệnh do virut Rota [11], [14], [46]. Tại Việt Nam, từ năm 2008, vắc xin Rotarix của Hãng Glaxo Smith Kline đã được đưa vào sử dụng trên thị trường. Tuy nhiên, giá thành của vắc xin này rất cao >700.000 đồng/liều. Do vậy không nhiều người dân có đủ điều kiện để sử dụng vắc xin này cho con em họ. Từ thực tế đó, POLYVAC được Bộ Y tế giao nhiệm vụ nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota nhằm chủ động nguồn vắc xin cho nhu cầu trong nước thông qua đ ề tài nghiên cứu qui trình công nghệ sản xuất vắc xin Rota tại Việt Nam. Đề tài đã được nghiệm thu đạt kết quả xuất sắc. Để triển khai bước tiếp 2 theo nhằm tiến tới xin cấp đăng ký sử dụng vắc xin Rota tại Việt Nam, chúng tôi đ ã sử dụng sản phẩm của đề tài cấp nhà nước nói trên là các loạt vắc xin Rotavin-M1 đã được đánh giá trong phòng thí nghiệm và tiền lâm sàng và được Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm Y tế cấp giấy chứng nhận chất lượng để tiến hành đề tài: “Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất”. Mục tiêu của luận án: 1. Đánh giá tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất. 2. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất. 3. Xác định liều dùng và lịch sử dụng thích hợp.
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Luận án Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG
.......................*..........................
BÙI ĐỨC NGUYÊN
ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ TÍNH SINH
MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN ROTAVIN-M1
DO VIỆT NAM SẢN XUẤT
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI - 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG
.......................*..........................
BÙI ĐỨC NGUYÊN
ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ TÍNH SINH
MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN ROTAVIN-M1
DO VIỆT NAM SẢN XUẤT
Chuyên ngành: Dịch tễ học
Mã số: 62.72.01.17
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
1. PGS.TS. Nguyễn Đăng Hiền
2. GS.TS. Đặng Đức Anh
HÀ NỘI – 2014
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan bản luận án tiến sỹ này là công trình nghiên cứu thực
sự của cá nhân tôi. Các kết quả nghiên cứu và phân tích là trung thực và chưa
từng được công bố dưới bất cứ hình thức nào bởi bất cứ ai khác.
Tác giả
Bùi Đức Nguyên
LỜI CẢM ƠN
Hoàn thành luận án này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc
tới các thầy hướng dẫn của tôi:
- PGS.TS. Nguyễn Đăng Hiền – Giám đốc Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc
xin và sinh phẩm y tế
- GS.TS. Đặng Đức Anh – Phó viện trưởng Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung Ương.
Các thầy đã luôn tận tâm giúp đỡ, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập,
nghiên cứu và hoàn thành luận án.
- Tôi xin cảm ơn PGS.TS. Lê Thị Luân, TS. Nguyễn Vân Trang, TS Vũ Đình
Thiểm đã quan tâm giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
- Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung Ương và cơ sở đào tạo sau đại học của Viện đã
giúp đỡ và tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận án này.
- Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế đã tạo điều kiện,
giúp đỡ tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án.
- Đảng ủy ban giám đốc bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện để tôi nghiên cứu
và hoàn thành luận án.
- Ban lãnh đạo khoa truyền nhiễm, các anh chị em đồng nghiệp và toàn thể
nhân viên khoa truyền nhiễm bệnh viện Bạch Mai.
- Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong hội đồng, các nhà khoa
học đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành luận án.
Cuối cùng, tôi bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình tôi và bạn bè thân thiết luôn
ủng hộ và hỗ trợ về mọi mặt trong cuộc sống để tôi có thể hoàn thành luận án này.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng 7 năm 2014
Bùi Đức Nguyên
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................ 3
1.1. Virut Rota ............................................................................................ 3
1.1.1. Hình thái ....................................................................................... 5
1.1.2. Cấu trúc ........................................................................................ 5
1.1.3. Protein .......................................................................................... 7
1.1.4. Khả năng gây bệnh ..................................................................... 10
1.1.5. Dự phòng .................................................................................... 10
1.1.6. Điều trị ....................................................................................... 11
1.2. Dịch tễ học ........................................................................................ 11
1.2.1. Đường lây truyền ........................................................................ 11
1.2.2. Mùa bệnh .................................................................................... 12
1.2.3. Lứa tuổi mắc bệnh ...................................................................... 12
1.2.4. Chủng lưu hành .......................................................................... 12
1.3. Tình hình nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota trên thế giới .................. 17
1.3.1. Vắc xin đơn giá ........................................................................... 17
1.3.2. Vắc xin đa giá ............................................................................. 19
1.3.3. Hướng phát triển vắc xin khác .................................................... 20
1.4. Nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota ở Việt Nam .................................. 21
1.5. Các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng .................................................. 26
1.5.1. Giai đoạn tiền lâm sàng .............................................................. 27
1.5.2. Giai đoạn I .................................................................................. 30
1.5.3. Giai đoạn II ................................................................................. 31
1.5.4. Giai đoạn III ............................................................................... 31
1.5.5. Giai đoạn IV ............................................................................... 32
1.6. Các vấn đề cần lưu ý trong thử nghiệm vắc xin trên người ............... 32
1.6.1. Đề cương nghiên cứu .................................................................. 34
1.6.2. Lựa chọn đối tượng tình nguyện tham gia nghiên cứu ................ 35
1.6.3. Phân nhóm .................................................................................. 37
1.6.4. Giai đoạn giám sát ...................................................................... 38
1.6.5. Các nghiên cứu sau khi vắc xin được cấp giấy phép ................... 40
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 44
2.1. Đối tượng, phương pháp nghiên cứu .................................................. 44
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................. 44
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn .................................................................... 44
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 45
2.2. Vật liệu nghiên cứu............................................................................ 46
2.2.1. Các nguyên vật liệu, dụng cụ dùng cho uống vắc xin, lấy mẫu và
xét nghiệm trong phòng thí nghiệm ............................................ 46
2.2.2. Vắc xin thử nghiệm .................................................................... 47
2.2.3. Vật liệu thu thập thông tin nghiên cứu ........................................ 49
2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 50
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 1 .......................................... 50
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 2. ......................................... 53
2.3.3 Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 3 ........................................... 60
2.4. Vấn đề y đức trong nghiên cứu....63
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................. 64
3.1. Kết quả nghiên cứu tính an toàn ........................................................ 64
3.1.1. Tính an toàn trên người trưởng thành .......................................... 64
3.1.2. Kết quả nghiên cứu tính an toàn trên trẻ em ................................ 71
3.2. Kết quả nghiên cứu liều và lịch sử dụng ............................................ 96
3.2.1. Hiệu giá kháng thể IgA ở các nhóm nghiên cứu .......................... 96
3.2.2. Sự biến đổi hiệu giá IgG trong huyết thanh trẻ trước và sau khi
uống các liều vắc xin ở các nhóm nghiên cứu ............................. 99
3.2.3. Đáp ứng kháng thể 1 năm sau khi uống vắc xin – So sánh giữa
Rotavin-M1 và Rotarix ............................................................. 100
3.3. Kết quả nghiên cứu tính sinh miễn dịch ........................................... 103
3.3.1. Hiệu giá kháng thể trước khi uống vắc xin ................................ 103
3.3.2. Kết quả chuyển đổi huyết thanh sau 1 tháng uống liều 2 ........... 105
3.3.3. Hiệu giá kháng thể trung bình nhân sau khi uống vắc xin/giả dược (M2) 107
3.3.4. Phân bố hiệu giá kháng thể IgA trong các đối tượng nghiên cứu ... 111
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................ 114
4.1. Tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 .............................................. 114
4.1.1. Tính an toàn trên người lớn ....................................................... 114
4.1.2. Tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 2 ....................................... 115
4.1.3. Tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 3 ....................................... 118
4.2. Đánh giá liều và lịch uống vắc xin trên trẻ nhỏ ................................ 118
4.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin ở trẻ em tại Thái
Bình và Thanh Sơn, Phú Thọ ........................................................... 123
KẾT LUẬN ............................................................................................... 125
KIẾN NGHỊ .............................................................................................. 126
DANH MụC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CứU ĐÃ CÔNG Bố CÓ
LIÊN QUAN ĐếN LUậN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CDC Centers for Disease Control and
Prevention
Trung tâm Kiểm soát và phòng
ngừa bệnh tật Hoa Kỳ
FFU Fluorescent focus-forming unit Đơn vị huỳnh quang
GMT Geometric mean titer Hiệu giá kháng thể trung bình nhân
IgA Imuno Globulin A Kháng thể IgA
IgG Imuno globulin G Kháng thể IgG
NIHE National Institue of Hygiene and
Epidemiology
Viện vệ sinh Dịch tễ Trung ương
OD Optical Density Mật độ quang
POLYVAC Center for Research and
Production of Vaccines and
Biologicals
Trung tâm Nghiên cứu, sản xuất
Vắc xin và Sinh phẩm y tế
RT-PCR Reverse Transcription
polymerase chain reaction
Phản ứng khuếch đại chuỗi gen sao
chép ngược
RV Rotavirus Virut Rota
SGOT Serum Glutamat Oxalacetat
Transaminase
Men gan SGOT
SGPT Serum Glutanric Pyruvic
Transaminase
Men gan SGPT
TCID50 Tissue culture infectous dose
50%
Liều gây nhiễm 50% tổ chức
TCMR Tiêm chủng mở rộng
TĐLS Thực địa lâm sàng
VP Virus protein
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các gen và protein của RV .......................................................... 9
Bảng 3.1. Tóm tắt các đặc điểm nhân khẩu học ở những người tình nguyện 64
Bảng 3.2. Kết quả xét nghiệm máu ở người tình nguyện trước khi uống, so
sánh với chỉ số bình thường ...................................................... 65
Bảng 3.3. Tỷ lệ người tình nguyện có biểu hiện sốt (trên 38oC) trong vòng
30 ngày sau mỗi liều ................................................................. 67
Bảng 3.4. Tỷ lệ có những triệu chứng đáng chú ý trong vòng 30 ngày sau
mỗi liều vắc xin......................................................................... 68
Bảng 3.5. So sánh các kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hóa lần 1 và lần 2 69
Bảng 3.6. So sánh các kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hóa lần 1 và lần 3 70
Bảng 3.7. Tuổi của trẻ tham gia nghiên cứu sau các liều vắc xin ở các
nhóm uống vắc xin khác nhau ................................................... 71
Bảng 3.8. Kết quả xét nghiệm máu ở trẻ ở các nhóm trước khi uống ........ 72
Bảng 3.9. Trường hợp tiêu chảy có RV trong phân sau khi uống vắc xin liều 1
ở các nhóm nghiên cứu ............................................................. 84
Bảng 3.10. Trường hợp tiêu chảy có RV trong phân sau khi uống vắc xin liều 2
ở các nhóm theo liều uống ........................................................ 84
Bảng 3.11. Trường hợp tiêu chảy có RV trong phân sau khi uống vắc xin liều
3 ở các nhóm theo liều uống ..................................................... 85
Bảng 3.12. Tổng hợp trẻ tham gia nghiên cứu trong giai đoạn III ............... 86
Bảng 3.13. Tuổi (ngày) của trẻ tham gia nghiên cứu tại các thời điểm tham
gia nghiên cứu ........................................................................... 87
Bảng 3.14. Cân nặng (kg) của trẻ tại các thời điểm tham gia nghiên cứu .... 88
Bảng 3.15. Chiều cao (cm) của trẻ tham gia nghiên cứu tại các thời điểm
tham gia nghiên cứu .................................................................. 88
Bảng 3.16. Các triệu chứng không mong muốn ở trẻ uống vắc xin/giả dược 7
ngày sau mỗi liều tại cả 2 địa điểm nghiên cứu. ........................ 89
Bảng 3.17. Các triệu chứng không mong muốn ở trẻ tham gia nghiên cứu tại
cả 2 địa điểm nghiên cứu 8-30 ngày sau khi uống liều 1 và 2 .... 91
Bảng 3.18. Mẫu phân tiêu chảy thu thập được trong thời gian nghiên cứu và
khả năng phân lập RV trong phân ............................................. 94
Bảng 3.19. Một số đặc điểm lâm sàng trẻ tiêu chảy trong phân có virut Rota . 95
Bảng 3.20. Hiệu giá kháng thể IgA kháng virut Rota trong huyết thanh của
các đối tượng uống vắc xin nghiên cứu và vắc xin Rotarix........ 96
Bảng 3.21. Hiệu giá kháng thể RV-IgA ở nhóm R (Rotavin) và nhóm E
(Rotarix) tại các thời điểm (trước khi tham gia nghiên cứu Mo, 3
và 12 tháng sau liều 1 vắc xin (M2 và M3) ............................. 101
Bảng 3.22. Tỷ lệ đối tượng có kháng thể IgA kháng virut Rota dương tính
thời điểm 1 năm sau liều 1 ...................................................... 102
Bảng 3.23. Tỷ lệ trẻ có kháng thể RV-IgA trước khi uống vắc xin/giả dược ...103
Bảng 3.24. So sánh các mức hiệu giá kháng thể IgG ở trẻ trước khi uống vắc
xin/giả dược tại 2 địa điểm nghiên cứu.................................... 104
Bảng 3.25. Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA tại thời điểm 1 tháng sau uống
liều 2 ....................................................................................... 106
Bảng 3.26. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể IgA trước và sau khi
uống vắc xin/giả dược tại các địa điểm nghiên cứu ................. 107
Bảng 3.27. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể IgG tại các thời điểm
thăm khám .............................................................................. 108
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Sự phân bố các chủng RV trên toàn cầu.......................................... 5
Hình 1.2. Ảnh chụp RV dưới kính hiển vi điện tử ........................................... 5
Hình 1.3. Sơ đồ cấu trúc hạt virut Rota và các vùng mã hóa protein................ 6
Hình 1.4. Hình ảnh hạt virut Rota G1P dưới kính hiển vi điện tử tại lần cấy
truyền thứ 30 trên tế bào thận khỉ tiên phát chụp dưới kính hiển vi
điện tử - Viện VSDTTƯ ................................................................ 22
Hình 1.5. Tóm tắt qui trình phát triển một loại thuốc mới ............................. 26
Hình 1.6. Tóm tắt các giai đoạn thử nghiệm vắc xin ..................................... 33
Hình 2.1. Sơ đồ tuyển chon và phân nhóm đối tượng giai đoạn 1 .................. 50
Hình 2.2. Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu theo dõi an toàn giai đoạn 1 .......... 51
Hình 2.3. Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng giai đoạn 2 .................. 54
Hình 2.4. Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu xét nghiệm giai đoạn 2 nhóm C, E và N .. 55
Hình 2.5. Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu xét nghiệm giai đoạn 2 nhóm B và R . 55
Hình 2.6. Tóm tắt tuyển chọn và thực hiện cho uống vắc xin tại Thành phố
Thái Bình....................................................................................... 60
Hình 2.7. Tóm tắt tuyển chọn và thực hiện cho uống vắc xin tại Thanh Sơn -
Phú Thọ ......................................................................................... 61
Hình 2.8. Tóm tắt tuyển chọn và thực hiện cho uống vắc xin cả hai địa điểm .... 62
Hình 2.9. Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu xét nghiệm giai đoạn 3 ................. 63
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Đồ thị 1. Chủng lưu hành gây bệnh theo týp G từ 1998 – 2009 ........... 16
Đồ thị 2. Chủng lưu hành gây bệnh theo týp P từ 2000 - 2011 ............. 17
Biểu đồ 3.1. So sánh chỉ số men gan trung bình trước khi uống và sau mỗi
liều vắc xin. Đường kẻ ngang thể hiện chỉ số bình thường .... 70
Biểu đồ 3.2. Chỉ số hồng cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin ở các
nhóm khác nhau .................................................................... 73
Biểu đồ 3.3. Chỉ số bạch cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin ............. 73
Biểu đồ 3.4. Chỉ số tiểu cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin ............... 73
Biểu đồ 3.5. Nồng độ SGOT trước và sau khi uống vắc xin ...................... 74
Biểu đồ 3.6. Nồng độ SGPT ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin .............. 74
Biểu đồ 3.7. Nồng độ urê trong huyết thanh trẻ trước và sau khi uống
vắc xin ................................................................................. 74
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ trẻ có các biểu hiện không mong muốn trong vòng 7
ngày sau liều 1 ở các nhóm nghiên cứu ................................. 76
Biểu đồ 3.9. So sánh tỷ lệ trẻ ở các nhóm có phản ứng không mong muốn
từ ngày thứ 8 đến ngày 30 sau liều 1 ..................................... 77
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ trẻ có triệu chứng không mong muốn trong vòng 1 - 7
ngày sau khi uống liều 2 ....................................................... 79
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ trẻ có triệu chứng không mong muốn từ ngày 8-30 sau
khi uống liều 2 ...................................................................... 80
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ trẻ có các triệu chứng không mong muốn trong vòng 7
ngày sau liều 3 ...................................................................... 81
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ trẻ có triệu chứng không mong muốn trong vòng 8-30
ngày sau liều 3 ...................................................................... 82
Biểu đồ 3.14. Các triệu chứng không mong muốn trong 7 ngày uống liều 1
và 2 ở trẻ tham gia nghiên cứu tại Thành phố Thái Bình và
huyện Thanh Sơn, tỉnh Phú Thọ............................................ 90
Biểu đồ 3.15. Các dấu hiệu/ triệu chứng từ ngày 8 – 30 sau uống liều 1 và 2
tại Thành phố Thái Bình và huyện Thanh sơn, Phú Thọ ....... 92
Biểu đồ 3.16. Các triệu chứng không mong muốn ở cả 2 địa điểm nghiên cứu
trong vòng 30 ngày sau mỗi liều vắc xin/giả dược ................ 93
Biểu đồ 3.17. Tỷ lệ trẻ có động lực IgA 1 tháng sau liều vắc xin cuối cùng ở
các nhóm nghiên cứu ............................................................ 97
Biểu đồ 3.18. Đáp ứng kháng thể RV- IgA sau 2 liều và 3 liều vắc xin ở
nhóm C và N ........................................................................ 98
Biểu đồ 3.19. Tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể RV-IgG trong huyết thanh ở
các nhóm nghiên cứu ............................................................ 99
Biểu đồ 3.20. Hiệu giá kháng thể RV-IgG trước và sau khi uống vắc xin ở
các nhóm nghiên cứu ............................................................ 99
Biểu đồ 3.21. Hiệu giá RV-IgA ở 2 nhóm nghiên cứu tại các thời điểm ... 101
Biểu đồ 3.22. Sự phân bố các mức hiệu giá kháng thể IgG ở trẻ trước khi
uống vắc xin tại 2 địa điểm nghiên cứu. .............................. 105
Biểu đồ 3.23. Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA tại thời điểm 1 tháng sau
uống liều 2 ......................................................................... 106
Biểu đồ 3.24. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể IgA trước và sau khi
uống vắc xin/giả dược tại các địa điểm nghiên cứu ............. 107
Biểu đồ 3.25. Tỷ lệ giữa hiệu giá kháng thể IgG trong mẫu M2 và mẫu Mo ở
trẻ tham gia nghiên cứu. ..................................................... 109
Biểu đồ 3.26. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể IgG tại các thời điểm
thăm khám .......................................................................... 110
Biểu đồ 3.27. Tổng hợp phân bố hiệu giá IgA sau liều 2 tại Thành phố
Thái Bình ...................................................................... 111
Biểu đồ 3.28. Tổng hợp phân bố hiệu giá IgA sau liều 2 tại Thanh Sơn –
Phú Thọ...........................................................
