Luận án Giá trị của thử nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 và các yếu tố dịch tễ... và sinh hóa trong chẩn đoán và tiên lượng sớm sốt xuất huyết dengue nặng ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH CÔNG THANH GIÁ TRỊ CỦA THỬ NGHIỆM PHÁT HIỆN KHÁNG NGUYÊN NS1 VÀ CÁC YẾU TỐ DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, HUYẾT HỌC VÀ SINH HÓA TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG SỚM SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE NẶNG Ở TRẺ EM LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH CÔNG THANH GIÁ TRỊ CỦA THỬ NGHIỆM PHÁT HIỆN KHÁNG NGUYÊN NS1 VÀ CÁC YẾU TỐ DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, HUYẾT HỌC VÀ SINH HÓA TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG SỚM SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE NẶNG Ở TRẺ EM Ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. TẠ VĂN TRẦM PGS. TS. ĐỖ VĂN DŨNG TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là một phần trong công trình nghiên cứu đa trung tâm của tập thể. Những số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và đã được sự đồng thuận của những người tham gia nghiên cứu để sử dụng trong luận án. Tác giả BS Huỳnh Công Thanh MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình Danh mục các biểu đồ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .............................................................................. 4 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................... 5 1.1. Lịch sử của vấn đề nghiên cứu .................................................................... 5 1.2. Xét nghiệm chẩn đoán SXHD ..................................................................... 8 1.3. Tiên lượng sớm SXHD nặng ....................................................................... 22 1.4. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ................................................ 29 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 37 2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................... 37 2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 37 2.3. Các sai lệch và biện pháp khắc phục ........................................................... 54 2.4. Vấn đề y đức trong nghiên cứu .................................................................... 55 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 56 3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trong 72 giờ đầu của mẫu nghiên cứu .............................................................................................................. .56 3.2. Giá trị của xét nghiệm nhanh phát hiện NS1 virút dengue trong chẩn đoán SXHD ở dân số nghiên cứu ........................................................................ 65 3.3. Mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong 72 giờ đầu với SXHD, mô hình chẩn đoán sớm SXHD ............................... 69 3.4. Mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng trong 72 giờ đầu với SXHD nặng ................................................................................................ 73 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 77 4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trong 72 giờ đầu của mẫu nghiên cứu .............................................................................................................. 77 4.2. Giá trị của xét nghiệm nhanh phát hiện NS1 virút dengue trong chẩn đoán SXHD ở dân số nghiên cứu .......................................................... 84 4.3. Mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong 72 giờ đầu với SXHD, mô hình chẩn đoán sớm SXHD..................... 88 4.4. Mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng trong 72 giờ đầu với SXHD nặng ......................................................................... 95 4.5. Hạn chế của đề tài ......................................................................................... 102 KẾT LUẬN .......................................................................................................... 103 KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 105 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO Phụ lục 1: Phiếu thu thập số liệu Phụ lục 2: Phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu Phụ lục 4: Phiếu chấp thuận của Hội đồng Y đức Phụ lục 5: Phiếu cho phép sử dụng số liệu nghiên cứu DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT - ALB - ALT - AST - CK - DENV - DHCB - ELISA - Hct - IFN-ɤ - IL - NS1 - RT-PCR - SDNNK - SXHD - TCYTTG - TNF-α Albumin Alanine Transaminase Aspartate Transaminase Creatin kinase Dengue virus Dấu hiệu cảnh báo Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay Xét nghiệm hấp phụ miễn dịch gắn men Hematocrit Interferon gamma Interleukin Nonstructure 1 Phi cấu trúc 1 Reverse Transcription Plymerase Chain Reaction Phản ứng khuếch đại gien phiên mã ngược Sốt do nguyên nhân khác Sốt xuất huyết Dengue Tổ chức Y tế Thế giới Tumor necrosis factor α Yếu tố hoại tử mô α DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Chẩn đoán xác định và có thể nhiễm dengue, phân tích kết quả và đặc tính mẫu thử ........................................................................ 14 Bảng 1.2. Bảng phân loại và định nghĩa trường hợp SXHD theo TCYTTG 2009 có điều chỉnh ......................................................... 23 Bảng 2.1. Định nghĩa, phân loại và giá trị các biến số trong nghiên cứu ........ 39 Bảng 2.2. Lịch thu nhận máu và lượng máu lấy ............................................. 46 Bảng 2.3. Ngưỡng phát hiện của xét nghiệm one-step real-time multiplex RT-PCR .......................................................................................... 49 Bảng 3.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu .................................................... 57 Bảng 3.2. Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng trong 72 giờ đầu của những trường hợp SXHD .......................................................................... 60 Bảng 3.3. Đặc điểm cận lâm sàng trong 72 giờ đầu của những trường hợp SXHD ...................................................................................... 61 Bảng 3.4. Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng trong 72 giờ đầu của những trường hợp SXHD nặng ................................................................. 64 Bảng 3.5. Đặc điểm cận lâm sàng trong 72 giờ đầu của những trường hợp SXHD nặng ............................................................................. 65 Bảng 3.6. Bảng kết quả NS1 Ag Strip ............................................................ 66 Bảng 3.7. Giá trị của thử nghiệm NS1 Ag Strip ............................................. 66 Bảng 3.8. Kết quả phân tích mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ và lâm sàng trong 72 giờ đầu với SXHD ................................................... 70 Bảng 3.9. Kết quả phân tích mối liên quan giữa các yếu tố cận lâm sàng trong 72 giờ đầu với SXHD ........................................................... 71 Bảng 3.10. Kết quả phân tích đa biến mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ lâm sàng và cận lâm sàng trong 72 giờ đầu với SXHD ........... 72 Bảng 3.11. Kết quả phân tích mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ và lâm sàng trong 72 giờ đầu với SXHD nặng................................. 74 Bảng 3.12. Kết quả phân tích mối liên quan giữa các yếu tố cận lâm sàng trong 72 giờ đầu với SXHD nặng ................................................ 75 Bảng 4.1. So sánh giá trị thử nghiệm nhanh NS1 Strip ở các nơi và so với các xét nghiệm NS1 ELISA và xét nghiệm nhanh khác ........ 85 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1. Cấu trúc của DENV ........................................................................ 9 Hình 1.2. Thời điểm phát hiện DENV và các kháng thể IgM, IgG ................ 10 Hình 1.3. Mô hình đáp ứng kháng thể trong sơ nhiễm và tái nhiễm dengue .............................................................................................. 11 Hình 1.4. Biểu đồ thời gian của sơ nhiễm và tái nhiễm dengue cùng các phương pháp có thể sử dụng để phát hiện nhiễm virút .................. 13 Hình 1.5. Cấu trúc bộ gien của DENV ........................................................... 18 Hình 1.6. Phân loại trường hợp SXHD theo TCYTTG 2009 có chỉnh sửa .... 22 Hình 2.1. Các bước thực hiện xét nghiệm NS1 Ag Strip ................................ 52 Hình 2.2. Phân tích kết quả xét nghiệm Dengue NS1 Ag Strip ...................... 53 Hình 3.1. Sơ đồ phân loại bệnh của những trẻ tham gia nghiên cứu .............. 56 Hình 3.2. Phân bố các phương pháp xác định chẩn đoán trong những trường hợp SXHD .......................................................................... 58 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Trang Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................... 45 Biểu đồ 3.1. Tần số và tỉ lệ SXHD của mẫu nghiên cứu ................................. 57 Biểu đồ 3.2. Tần số trường hợp SXHD qua các năm ..................................... 58 Biểu đồ 3.3. Phân loại SXHD trong nghiên cứu ............................................. 59 Biểu đồ 3.4. Tần số và tỉ lệ nhập viện của SXHD trong nghiên cứu .............. 59 Biểu đồ 3.5. Phân bố týp huyết thanh DENV theo năm ................................. 62 Biểu đồ 3.6. Biểu đồ Venn các biến chứng nặng SXHD ................................ 63 Biểu đồ 3.7. Tỉ lệ NS1 dương tính theo nhóm tuổi ......................................... 67 Biểu đồ 3.8. Tỉ lệ NS1 dương tính theo ngày bệnh ........................................ 67 Biểu đồ 3.9. Tỉ lệ NS1 dương tính theo týp huyết thanh ................................ 68 Biểu đồ 3.10. Tỉ lệ NS1 dương tính theo đáp ứng miễn dịch ......................... 68 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt xuất huyết dengue (SXHD) là bệnh nhiễm siêu vi do muỗi lây truyền có tốc độ lan nhanh nhất trên thế giới. Trong hơn 50 năm qua, tần suất mới mắc tăng lên gấp 30 lần với sự mở rộng vùng địa lý sang những quốc gia mới, từ thành thị đến nông thôn. Ở những vùng có dịch, SXHD là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây nhập viện và tử vong ở trẻ em. Ước tính trên toàn thế giới, có trên 3 tỉ người sống trong vùng dịch tễ dengue trên hơn 100 quốc gia, hằng năm có khoảng 100 triệu trường hợp bệnh có biểu hiện lâm sàng, khoảng 2% đến 5% trong số đó là nặng [124]. SXHD là một bệnh hệ thống và “động”, với diễn tiến bệnh và kết cuộc khó đoán trước. Biểu hiện có thể từ không triệu chứng đến sốc, xuất huyết nặng có thể gây tử vong. Hầu hết các trường hợp bệnh tự giới hạn và hồi phục, tuy nhiên có tỉ lệ nhỏ các trường hợp bệnh diễn tiến nặng, đa số đặc trưng bởi thất thoát huyết tương có thể kèm theo xuất huyết. Ở hầu hết các quốc gia đang phát triển có những bệnh dịch gây sốt như sởi, sốt thương hàn, leptospirosis hay các dịch bệnh do vi rút đường hô hấp khác. Trong vài ngày đầu của sốt, các bệnh này có thể giống nhau về biểu hiện lâm sàng như đau đầu, đau cơ và phát ban gây khó khăn cho công việc chẩn đoán của các bác sĩ tuyến cơ sở. Các dấu hiệu của SXHD như xuất huyết hay thất thoát huyết tương thường thấy sau giai đoạn sốt cấp thoái lui, điển hình là sau ngày 3 hay 4 của sốt. Và những dấu hiệu cảnh báo (DHCB) cũng như dấu hiệu nặng của bệnh cũng xuất hiện trong giai đoạn này. Một số bệnh nhân sốt nghi ngờ SXHD, kể cả các bệnh sốt khác bị nhập viện theo dõi không cần thiết vì lý do không muốn bỏ sót các trường hợp SXHD diễn tiến nặng. Việc nhập viện những bệnh nhân nghi ngờ SXHD không cần thiết này cho thấy đã gây nên gánh nặng tài chính đáng kể ở các quốc gia đang phát triển [40],[121]. Lý tưởng là chỉ những bệnh nhân SXHD cảnh báo hoặc nặng 2 mới nên nhập viện. Phân biệt sớm SXHD trong 72 giờ đầu với các bệnh sốt khác giúp các nhà lâm sàng nhận diện được những bệnh nhân cần theo dõi sát hơn những DHCB hoặc dấu hiệu nặng của bệnh SXHD, hạn chế sử dụng kháng sinh không cần thiết. Chẩn đoán sớm những trường hợp chỉ điểm cũng có thể giúp các hành động kiểm soát vec-tơ sớm trong cộng đồng được dễ dàng và hạn chế lây truyền bệnh thêm. Tuy nhiên, việc xác định chẩn đoán SXHD bằng xét nghiệm huyết thanh học chỉ thực hiện sau ngày 5 và bằng chứng của thất thoát huyết tương khó đo lường. Ngoài ra những xét nghiệm đắt tiền như PCR không sẵn có tại y tế tuyến cơ sở của những quốc gia nghèo. Trong thời gian gần đây, một trong những công cụ giúp chẩn đoán sớm SXHD ngay từ ngày sốt đầu tiên được sử dụng ngày càng nhiều là xét nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 của vi rút dengue (DENV). Tuy nhiên, giá trị chẩn đoán của xét nghiệm này thay đổi qua nhiều nghiên cứu thực hiện tại nhiều nơi [49],[104],[114], chúng tôi muốn đánh giá lại giá trị của xét nghiệm nhanh NS1 trên dân số trẻ em Tiền Giang. Đối với dân số không tiếp cận được với xét nghiệm nhanh NS1 cũng như những phương tiện xét nghiệm đắt tiền khác cần có những chỉ tố lâm sàng và/hoặc cận lâm sàng đơn giản và sớm nhằm đưa ra một chẩn đoán đáng tin cậy cho những trường hợp SXHD ưu tiên nhập viện. Trong khi chờ đợi một xét nghiệm chẩn đoán SXHD sớm nhanh, nhạy và giá thành rẻ được phổ biến rộng rãi thì rất cần các mô hình chẩn đoán sớm. Song song đó, SXHD là một bệnh biểu hiện lâm sàng phức tạp, có thể diễn tiến nặng dẫn đến tử vong. Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) năm 2009 đã đưa ra các dấu hiện cảnh báo các trường hợp có thể diễn tiến nặng, tuy nhiên những dấu hiệu và triệu chứng này thường xuất hiện sau 72 giờ. Do đó, việc nhận diện nhóm bệnh nhân nguy cơ bị SXHD nặng trong giai đoạn sớm trước 72 giờ sẽ giúp các bác sĩ cho nhập viện và theo dõi sát phát hiện sớm biến chứng nặng để điều trị kịp thời. Ngoài ra, nó sẽ gợi ý cho việc nhắm đến 3 những chiến lược tiêm ngừa và những thử nghiệm lâm sàng can thiệp điều trị trong tương lai. Vì những lý do trên, chúng tôi đặt ra câu hỏi nghiên cứu giá trị của thử nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 trong chẩn đoán sớm SXHD tại Tiền Giang là như thế nào và vai trò của các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong chẩn đoán sớm SXHD từ đó xây dựng mô hình chẩn đoán sớm SXHD cũng như vai trò của các yếu tố này trong tiên lượng sớm SXHD nặng ở trẻ em ra sao? Từ đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Giá trị của thử nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 và các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong chẩn đoán và tiên lượng sớm SXHD nặng ở trẻ em”. Nghiên cứu này là một nhánh của nghiên cứu đa trung tâm của Đơn vị nghiên cứu lâm sàng Đại học Oxford- Việt Nam (OUCRU-VN) hợp tác thực hiện tại 5 tỉnh thành phía Nam, trong đó có Tiền Giang. 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong 72 giờ đầu của SXHD. 2. Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm của thử nghiệm phát hiện nhanh NS1 vi rút dengue (Dengue NS1Ag Strip) trong chẩn đoán SXHD trong 72 giờ đầu. 3. Xác định mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong 72 giờ đầu với SXHD và xây dựng mô hình chẩn đoán sớm SXHD trong 72 giờ đầu. 4. Xác định các yếu tố tiên lượng sớm trong 72 giờ đầu SXHD nặng. 5 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. LỊCH SỬ CỦA VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 1.1.1. Trên thế giới Bản ghi chép cổ xưa nhất đến nay về căn bệnh có lâm sàng tương đồng với sốt dengue được tìm thấy trong bộ sách bách khoa về triệu chứng bệnh và điều trị bằng tiếng Trung Hoa phát hành lần đầu trong khoảng thời nhà Tần (năm 265- 420), sau đó được biên tập chính thức vào năm 610 (thời nhà Đường) và một lần nữa vào năm 992 thời Bắc Tống [160]. Bệnh giống SXHD cũng được mô tả trong những bản viết tại Tây Ấn vào những năm 1600 mà không có những hình ảnh lâm sàng chi tiết [60]. Bản mô tả đầu tiên về hội chứng lâm sàng đặc trưng của SXHD được Benjamin Rush, người đã chăm sóc cho những bệnh nhân trong suốt trận dịch năm 1780 tại Philadelphia viết [176]. Tên gọi “sốt gãy xương” dành cho dengue được cho là tên gọi phổ biến nhất cho bệnh này trong trận dịch đầu tiên được mô tả về một căn bệnh có lâm sàng tương đồng với dengue tại Philadelphia vào năm 1780 [175]. Những trận dịch này được phỏng đoán có nguyên nhân là do dengue dựa vào bệnh cảnh lâm sàng và dịch tễ hay gặp ở Bắc Mỹ trong suốt thế kỷ 18 và 19. DENV gần như chắc chắn là nguyên nhân của bệnh sốt 5 đến 7 ngày gây ra ở những thực dân Châu Âu tại Châu Á nhiệt đới trong suốt giai đoạn này. Căn bệnh tương tự cũng xảy ra ở những thực dân tại Châu Úc nhiệt đới. Vào năm 1801, nữ hoàng Tây Ban Nha đã dùng thuật ngữ “dengue” để mô tả căn bệnh sốt cấp xảy ra ở các thành viên trong triều đình Tây Ban Nha với các triệu chứng đau nhức xương khớp, xuất huyết và vàng da [175]. Trận dịch lớn ở Caribe năm 1828, xảy ra ở một cộng đồng đa chủng tộc, đa ngôn 6 ngữ đã giúp quốc tế hóa việc sử dụng thuật ngữ “dengue” cho căn bệnh này và dùng trong y văn liên tục đến ngày nay. Sự phát hiện tác nhân và nhận diện vật truyền bệnh [162] Các nhà nghiên cứu đã sớm có gợi ý rằng DENV được truyền qua muỗi, nhưng đến năm 1906, sự truyền bệnh thật sự do một vật truyền bệnh thật sự, muỗi Aedes aegypti, mới được Bancroft chứng minh. Simmons cũng chứng minh vai trò của Aedes albopictus trong việc lây truyền DENV. Sau đó, một số loài Aedes khác cũng thấy có vai trò lây lan bệnh. Kimura and Hotta là những người đầu tiên phân lập được DENV từ mẫu máu của những bệnh nhân trong trận dịch dengue tại Nagasaki, Nhật Bản năm 1943 và từ đó đã mở ra kỷ nguyên mới cho các nghiên cứu về dengue [162]. Trong các trận dịch dengue từ năm 1897 đến 1902 ở Úc, năm 1928 ở Hy Lạp và năm 1931 ở Đài Loan, người ta đã mô tả một hội chứng nặng đặc trưng với sốc, xuất huyết và tử vong. Đến năm 1960, trong khi nghiên cứu về bệnh bại liệt ở Philippin, Hammon đã phân lập được 2 týp virút dengue mới, gọi là DENV-3 và 4 [61]. Hội nghị Các bệnh SXH do muỗi được TCYTTG tổ chức tại Bangkok từ ngày 19 đến 24 tháng 10 năm 1964 đã giới thiệu thuật ngữ “SXHD” [59]. Năm 1966, Cohen và Halstead đã công bố bản mô tả kinh điển đầy đủ về hội chứng sốc dengue, bao gồm sinh lý bệnh do thất thoát dịch và protein qua những mao mạch bị tổn thương, từ đó đưa ra những nguyên tắc hồi sức hợp lý [41]. Tỉ lệ mắc SXHD đã tăng rất nhanh trên thế giới trong những thập niên gần đây. Không những thế, bệnh SXHD còn lây lan ra nhiều khu vực mà trước đây chưa từng xảy ra và bùng phát thành nhiều vụ dịch lớn. 1.1.2. Tại Việt Nam [5] Từ năm 1913, Gaide đã có báo cáo đầu tiên về bệnh giống như dengue tại miền Bắc và miền Trung. Năm 1929, Boyé đã viết về một vụ dịch dengue tại miền Nam. Năm 1958, Chu Văn Tường và cộng sự thông báo về một trận 7 dịch SXHD nhỏ tại Hà Nội căn cứ trên một số bệnh nhi điều trị tại bệnh viện Bạch Mai. Vào năm 1960 có 2 vụ dịch nhỏ xảy ra ở Cái Bè và An Giang (miền Nam Việt Nam) được chẩn đoán lâm sàng là SXHD. Cùng năm đó có một vụ dịch dengue cổ điển rất lớn bùng phát ở các tỉnh miền Bắc. Đến năm 1963, vụ dịch SXHD đầu tiên được xác định mầm bệnh ở Việt Nam bùng phát ở đồng bằng sông Cửu Long đã được báo cáo. Năm 1969 xảy ra trận dịch SXHD ở Miền Bắc. Từ đó, SXHD tăng dần và lan rộng ra cả nước, từ các thành phố lớn đông dân về các vùng nông thôn, cứ vài năm lại xảy ra một trận dịch SXHD. Năm 1983 là năm có SXHD lớn nhất trên phạm vi cả nước. Một vụ dịch lớn năm 1997 tấn công 42 tỉnh thành trong cả nước bao gồm 19/19 tỉnh miền Nam, 14/14 tỉnh miền Trung và Tây Nguyên và 9/28 tỉnh miền Bắc với tổng số bệnh nhân 107