Luận án Nghiên cứu chẩn đoán trước sinh trong dị tật tim bẩm sinh thường gặp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI HẢI NAM NGHIÊN CỨU CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH TRONG DỊ TẬT TIM BẨM SINH THƯỜNG GẶP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======= BÙI HẢI NAM NGHIÊN CỨU CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH TRONG DỊ TẬT TIM BẨM SINH THƯỜNG GẶP Chuyên ngành : Sản Phụ Khoa Mã số : 9720105 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người dẫn khoa học: PGS.TS. TRẦN DANH CƯỜNG HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, trước hết em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến. Ban Giám hiệu và phòng đào tạo Sau Đại học của trường Đại học Y Hà Nội. Ban Giám đốc, phòng kế hoạch tổng hợp, Trung tâm Chẩn đoán trước sinh Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương Ban lãnh đạo Bộ môn Phụ Sản, trường Đại học Y Hà Nội. Với tấm lòng của một người trò, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trần Danh Cường thầy đã trực tiếp hướng dẫn tận tình, giúp đỡ và chia sẻ những khó khăn cùng em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án này. Em xin trân trọng cảm ơn các nhà khoa học, các Thầy/Cô trong các hội đồng đã giành thời gian đọc và có nhiều góp ý sâu sắc, khoa học và thiết thực giúp em hoàn thiện luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Bộ môn Phụ Sản trường Đại học Y Dược Thái Nguyên nơi tôi công tác đã tạo mọi điều kiện để tôi được học tập và nghiên cứu. Tôi xin gửi lời tri ân đến tất cả các thai phụ đã tham gia nghiên cứu để tôi hoàn thành luận án. Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thân trong gia đình và bạn bè đã luôn ủng hộ, động viên em trong suốt thời gian thực hiện luận án này. Đặc biệt gửi lời cảm ơn đến vợ và hai con cùng chia sẻ những vất vả niềm vui trong quá trình nghiên cứu để đạt được kết quả học tập này. Hà Nội, ngày 5 tháng 4 năm 2023 Học viên Bùi Hải Nam LỜI CAM ĐOAN Tôi là Bùi Hải Nam, nghiên cứu sinh khóa 35, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Trần Danh Cường. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 5 tháng 4 năm 2023 Người viết cam đoan Bùi Hải Nam DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT BOBS BACs-on-Beads CNV Copy Number Variations - Biến thể số lượng bản sao CGH Array Comparative Genomic Hybridization microarray – array CGH - Kỹ thuật lai so sánh bộ gen trên microarray DNA Deoxyribonucleic acid ĐMC Động mạch chủ ĐMP Động mạch phổi FISH Fluorescence in situ hybridization - Lai tại chỗ phát huỳnh quang KSSG Khoảng sáng sau gáy NST Nhiễm sắc thể QF- PCR Quantitative fluorescence – Polymerase chain reaction - Huỳnh quang định lượng PCR TBS Tim bẩm sinh TMP Tĩnh mạch phổi TMC Tĩnh mạch chủ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3 1.1. Giải phẫu học tim thai và quá trình hình thành tim thai .................................. 3 1.1.1. Giải phẫu học tim thai .............................................................................. 3 1.1.2. Phôi thai học tim thai ................................................................................ 5 1.2. Dị tật tim bẩm sinh........................................................................................... 7 1.2.1. Phân loại dị tật tim bẩm sinh .................................................................... 7 1.3. Siêu âm chẩn đoán bệnh tim bẩm sinh của thai nhi ....................................... 11 1.3.1. Các phương pháp chẩn đoán siêu âm ..................................................... 11 1.3.2. Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh ........................ 12 1.3.3. Siêu âm tim thai – các mặt cắt cơ bản .................................................... 13 1.3.4. Đặc điểm siêu âm một số dị tật tim bẩm sinh thường gặp ở thai nhi ..... 21 1.4. Chẩn đoán nhiễm sắc thể thai ........................................................................ 30 1.4.1. Bộ nhiễm sắc thể bình thường ................................................................ 30 1.4.2. Bất thường nhiễm sắc thể ....................................................................... 31 1.4.3. Các phương pháp chẩn đoán nhiễm sắc thể trước sinh .......................... 34 1.5. Tình hình nghiên cứu về chẩn đoán trước sinh dị tật tim bẩm sinh và bất thường nhiễm sắc thể thai nhi ...................................................................... 39 1.5.1. Nghiên cứu chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh ............................................. 39 1.5.2. Nghiên cứu về bất thường nhiễm sắc thể trên thai dị tật tim bẩm sinh .. 41 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 44 2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................... 44 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ............................................................................... 44 2.1.2. Tiêu chẩn loại trừ.................................................................................... 44 2.2. Phương pháp và kỹ thuật nghiên cứu ............................................................ 44 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 44 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu................................................................................. 44 2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu ..................................................................... 45 2.4. Các biến số và chỉ số nghiên cứu ................................................................... 46 2.4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ............................................ 46 2.4.2. Đánh giá kết quả chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh .................................... 46 2.4.3. Mối liên quan giữa dị tật tim bẩm sinh với bất thường nhiễm sắc thể ... 47 2.4.4. Định nghĩa các biến số ........................................................................... 47 2.5. Các tiêu chuẩn, kỹ thuật thực hiện trong nghiên cứu .................................... 48 2.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh theo siêu âm ........................ 48 2.5.2. Đánh giá các bất thường ngoài tim trên siêu âm. ................................... 55 2.5.3. Đánh giá nhiễm sắc thể thai nhi. ............................................................ 60 2.6. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................................. 64 2.7. Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................................... 64 2.8. Đạo đức trong nghiên cứu. ............................................................................ 65 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 66 3.1. Kết quả chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh thường gặp bằng siêu âm tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương ...................................................................................... 66 3.1.1. Đặc điểm chung của thai phụ ................................................................. 66 3.1.2. Đặc điểm các dị tật tim bẩm sinh ........................................................... 67 3.1.3. Đặc điểm phối hợp bất thường cơ quan ở thai dị tật tim bẩm sinh ........ 69 3.1.4. Đặc điểm siêu âm ở một số dị tật tim bẩm sinh thường gặp .................. 73 3.1.5. Kết quả diễn biến thai kỳ chẩn đoán trước sinh tim bẩm sinh ............... 76 3.2. Mối liên quan giữa dị tật tim bẩm sinh với bất thường nhiễm sắc thể .......... 80 3.2.1. Kết quả nhiễm sắc thể ở thai dị tật tim bẩm sinh ................................... 80 3.2.2. Mối liên quan giữa đặc điểm dị tật tim bẩm sinh và đặc điểm nhiễm sắc thể ...................................................................................................... 83 3.2.3. Kết quả nhiễm sắc thể ở một số loại dị tật tim bẩm sinh thường gặp .... 86 3.2.4. Đặc điểm dị tật tim bẩm sinh ở một số bất thường nhiễm sắc thể thường gặp. .............................................................................................. 88 3.2.5. Giá trị của kỹ thuật Karyotype và BoBs trong chẩn đoán nhiễm sắc thể ở thai dị tật tim bẩm sinh ............................................................................ 90 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 93 4.1. Kết quả chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh thường gặp bằng siêu âm tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương ...................................................................................... 93 4.1.1. Đặc điểm chung của thai phụ ................................................................. 93 4.1.2. Đặc điểm các dị tật tim bẩm sinh ........................................................... 94 4.1.3. Đánh giá kết quả sau sinh dị tật tim bẩm sinh ...................................... 101 4.1.4. Đình chỉ thai nghén ở thai dị tật tim bẩm sinh ..................................... 107 4.2. Mối liên quan giữa dị tật tim bẩm sinh và bất thường nhiễm sắc thể .......... 109 4.2.1. Kết quả nhiễm sắc thể ở thai dị tật tim bẩm sinh ................................. 109 4.2.2. Mối liên quan giữa bất thường nhiễm sắc thể với các nhóm dị tật tim bẩm sinh . 110 4.2.3. Đặc điểm nhiễm sắc thể ở một số dị tật tim bẩm sinh thường gặp ...... 112 4.2.4. Đặc điểm dị tật tim bẩm sinh ở các trường hợp bất thường nhiễm sắc thể thường gặp ............................................................................................. 116 4.2.5. Giá trị của kỹ thuật Karyotype và BoBs trong chẩn đoán nhiễm sắc thể ở thai dị tật tim bẩm sinh .......................................................................... 124 4.3. Ưu điểm và hạn chế của đề tài ..................................................................... 128 KẾT LUẬN ............................................................................................................ 129 KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 131 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Các dạng và tỷ lệ dị tật TBS sau sinh ........................................................ 8 Bảng 1.2. Phân loại theo mức độ phức tạp của bệnh tim bẩm sinh ......................... 11 Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi của thai phụ ....................................................................... 66 Bảng 3.2. Đặc điểm số lần sinh đẻ của thai phụ ....................................................... 66 Bảng 3.3. Tuổi thai tại thời điểm siêu âm phát hiện dị tật tim bẩm sinh .................. 66 Bảng 3.4. Tỷ lệ xuất hiện các dị tật tim bẩm sinh ..................................................... 67 Bảng 3.5. Tỷ lệ các bất thường hệ cơ quan ở thai có tim bẩm sinh .......................... 69 Bảng 3.6. Đặc điểm bất thường vùng mặt cổ ở thai dị tật tim bẩm sinh .................. 70 Bảng 3.7. Đặc điểm bất thường hệ thần kinh ở thai dị tật tim bẩm sinh .................. 70 Bảng 3.8. Đặc điểm bất thường hệ cơ xương ở thai dị tật tim bẩm sinh .................. 71 Bảng 3.9. Đặc điểm bất thường hệ tiêu hóa ở thai nhi có dị tật tim bẩm sinh .......... 71 Bảng 3.10. Đặc điểm bất thường hệ tiết niệu sinh dục ở thai dị tật tim bẩm sinh .... 72 Bảng 3.11. Mối liên quan giữa nhóm dị tật tim bẩm sinh đơn thuần/phối hợp và bất thường cơ quan khác ngoài tim .................................................................. 72 Bảng 3.12. Mối liên quan giữa nhóm dị tật tim bẩm sinh đơn giản/phức tạp và bất thường cơ quan khác ngoài tim. ................................................................. 73 Bảng 3.13. Diễn biến thai kỳ những trường hợp thai dị tật tim bẩm sinh ................ 76 Bảng 3.14. Dị tật tim trong những trường hợp đình chỉ thai nghén có nhiễm sắc thể bình thường ................................................................................................ 77 Bảng 3.15. Đối chiếu các trường hợp chẩn đoán khác sau sinh ............................... 79 Bảng 3.16. Phân bố số lượng các trường hợp thực hiện kỹ thuật Karyotype và BoBs .... 80 Bảng 3. 17. Kết quả nhiễm sắc thể ở kỹ thuật Karyotype và BoBs .......................... 80 Bảng 3.18. Tỷ lệ các loại bất thường NST ở thai dị tật tim bẩm sinh ...................... 82 Bảng 3.19. Mối liên quan giữa đặc điểm dị tật tim bẩm sinh đơn giản/phức tạp và bất thường nhiễm sắc thể ........................................................................... 83 Bảng 3.20. Mối liên quan giữa đặc điểm dị tật tim bẩm sinh đơn thuần/phối hợp và bất thường nhiễm sắc thể ........................................................................... 83 Bảng 3.21. Mối liên quan giữa đặc điểm dị tật tim bẩm sinh phối hợp cơ quan khác và bất thường nhiễm sắc thể ...................................................................... 84 Bảng 3.22. Đặc điểm loại bất thường NST ở các nhóm dị tật tim bẩm sinh ............ 84 Bảng 3.23. Mối liên quan giữa bất thường nhiễm sắc thể trong các nhóm dị tật tim bẩm sinh phối hợp bất thường cơ quan khác ............................................. 85 Bảng 3.24. Tỷ lệ bất thường NST ở thai có dị tật thông liên thất ............................. 86 Bảng 3.25. Tỷ lệ bất thường NST ở thai dị tật tứ chứng Fallot ................................ 86 Bảng 3.26. Tỷ lệ các dị tật tim bẩm sinh ở thai ở thai Trisomy 18 ........................... 88 Bảng 3.27. Tỷ lệ các dị tật tim bẩm sinh ở thai Trisomy 21 ..................................... 89 Bảng 3.28. Tỷ lệ các dị tật tim bẩm sinh ở thai Trisomy 13 ..................................... 89 Bảng 3.29. Tỷ lệ các dị tật tim bẩm sinh ở thai hội chứng Digeorge ....................... 90 Bảng 3.30. Đánh giá sự đồng nhất của kỹ thuật Karyotype và BoBs ....................... 90 Bảng 3.31. Chi tiết đặc điểm NST những trường hợp bất thường NST khi cùng được phát hiện ở kỹ thuật BoBs và kỹ thuật Karyotype ............................ 91 Bảng 3.32. Chi tiết đặc điểm NST những trường hợp bất thường NST khi không được phát hiện ở kỹ thuật BoBs /kỹ thuật Karyotype ................................ 92 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ các dị tật tim bẩm sinh được chẩn đoán trước sinh ...................... 9 Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ loại dị tật tim bẩm sinh đơn thuần và phối hợp ........................... 68 Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ nhóm dị tật tim bẩm sinh theo mức độ bất thường ..................... 68 Biểu đồ 3.3. Đặc điểm các trường hợp thai có dị tật thông liên thất ........................ 73 Biểu đồ 3.4. Đặc điểm các trường hợp thai có dị tật tứ chứng Fallot ....................... 74 Biểu đồ 3.5. Đặc điểm các trường hợp thai có dị tật thông sàn nhĩ thất ................... 74 Biểu đồ 3.6. Đặc điểm các trường hợp thai có dị tật chuyển gốc động mạch .......... 75 Biểu đồ 3.7. Đặc điểm các trường hợp thai có dị tật thiểu sản tâm thất ................... 75 Biểu đồ 3.8. Số lượng các trường hợp chẩn đoán trước sinh và sau sinh dị tật tim bẩm sinh ..................................................................................................... 78 Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ bất thường NST ở thai dị tật bẩm sinh ........................................ 81 Biểu đồ 3.10. Đặc điểm loại bất thường nhiễm sắc thể ở thai dị tật tim bẩm sinh ... 81 Biểu đồ 3.11. Đặc điểm nhiễm sắc thể ở thai có dị tật thông sàn nhĩ thất ................ 87 Biểu đồ 3.12. Đặc điểm nhiễm sắc thể ở thai có dị tật chuyển gốc động mạch........ 87 Biểu đồ 3.13. Đặc điểm nhiễm sắc thể ở thai có dị tật thiểu sản tâm thất ................ 88 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Hệ tuần hoàn máu trước sinh ..................................................................... 4 Hình 1.2. Sự tạo ra các mào (gờ) nón-thân và bít lỗ liên thất .................................... 7 Hình 1.3. Hình ảnh siêu âm mặt cắt bốn buồng ....................................................... 15 Hình 1.4. Hình ảnh hiển thị mặt cắt năm buồng ...................................................... 16 Hình 1.5. Hình ảnh mặt cắt 3 mạch máu .................................................................. 17 Hình 1.6. Hình ảnh mặt cắt 3 mạch và khí quản ...................................................... 18 Hình 2.1. Hình ảnh siêu âm thông liên thất trên siêu âm 2D và hình ảnh Doppler mã hóa màu ..................................................................................................... 48 Hình 2.2. Hình ảnh siêu âm tứ chứng Fallot ............................................................ 49 Hình 2.3 Hình ảnh siêu âm thông sàn nhĩ thất ......................................................... 50 Hình 2.4. Siêu âm chuyển gốc động mạch ............................................................... 51 Hình 2.5. Hình ảnh siêu âm trong bệnh Ebstein ..................................................... 52 Hình 2.6. Hình ảnh 2D thiểu sản tâm thất trái ......................................................... 52 Hình 2.7. Hình ảnh 2D thiểu sản tâm thất phải ........................................................ 53 Hình 2.8. Hình ảnh siêu âm khối u cơ tim ................................................................ 53 Hình 2.9. Hình ảnh Doppler màu mặt cắt 3 mạch máu trong hẹp eo ĐMC ............. 54 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Dị tật tim bẩm sinh là những bất thường trong cấu trúc tim và các mạch máu lớn xuất hiện trong khi mang thai ở tháng thứ 2 – 3 của thai kỳ. Có tỷ lệ 4 – 14/1000 trẻ sinh sống 1. Dị tật tim bẩm sinh là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở trẻ sơ sinh, nhiều trường hợp dị tật tim bẩm sinh có thể phẫu thuật được với kết quả tốt. Theo Lưu Thị Hồng (2008) trẻ bị dị tật tim bẩm sinh chiếm 7,04% trong tổng số trẻ mang dị tật bẩm sinh 2, Phan Quang Anh (2010) có 25 trường hợp dị tật tim bẩm sinh được xét nghiệm di truyền thì có 12 trường hợp có bất thường nhiễm sắc thể 3, theo Dykes (2016) có khoảng 12 – 18% trẻ dị tật tim bẩm sinh có bất thường nhiễm sắc thể 4. Hầu hết trẻ sinh ra có dị tật tim bẩm sinh thì không kèm các dị tật bẩm sinh khác, nếu dị tật tim bẩm sinh kết hợp với các dị tật khác thường xuất hiện trong các hội chứng bất thường nhiễm sắc thể. Do vậy các trường hợp thai dị tật tim bẩm sinh có bất thường nhiễm sắc thể tiên lượng điều trị sau sinh rất khó khăn. Tỷ lệ thai bất thường nhiễm sắc thể lên đến 18 – 22% trong tất cả các trường hợp dị tật tim bẩm sinh, hầu hết là Trisomy 21 (hội chứng Down), Trisomy 18 (hội chứng Edward) và hội chứng vi mất đoạn 22q11.2 (hội chứng DiGeorge).. 5, 6, 7. Theo thống kê của Ashleigh và cộng sự tỷ lệ dị tật tim bẩm sinh đối với mỗi loại bất thường nhiếm sắc thể thường gặp là 80% ở Trisomy 13, lên đến 100% ở Trisomy 18, 40 – 50% ở Trisomy 21, 25 – 35% ở Monosomy X, 50% ở hội chứng Klinefelter, 75% trong hội chứng DiGeorge .... Các dị tật thường gặp là thông liên nhĩ, thông liên thất, thiểu sản tim trái, tứ chứng Fallot.8. Siêu âm kết hợp với các xét nghiệm sàng lọc, chẩn đoán trước sinh là rất cần thiết để giúp phát hiện sớm các bất thường nhiễm sắc có liên quan đến dị tật tim bẩm sinh. Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm sắc thể bằng phương pháp di truyền tế bào – phân tử từ mẫu dịch ối, tua rau. Các phương pháp này có thể phát hiện những bất thường về số lượng và cấu trúc nhiễm