Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và siêu âm tim ở bệnh nhân Ebstein

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 -------------------------- NGUYỄN THỊ THU THUỶ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ SIÊU ÂM TIM Ở BỆNH NHÂN EBSTEIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 -------------------------- NGUYỄN THỊ THU THUỶ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ SIÊU ÂM TIM Ở BỆNH NHÂN EBSTEIN Chuyên ngành : Nội -Tim mạch Mã số : 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS. TS. VŨ ĐIỆN BIÊN HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Nhân dịp hoàn thành luận án tôi xin trân trọng cảm ơn: - Bộ môn Tim mạch, Phòng Sau đại học, Ban giám đốc Bệnh Viện Trung ương quân đội 108 - Viện nghiên cứu khoa học Y dược lâm sàng 108 đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. - PGS.TS. Vũ Điện Biên, chủ nhiệm bộ môn Tim Mạch - ViÖn trưởng ViÖn Tim m¹ch - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình dạy dỗ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi từ những ngày đầu học tập. - PGS.TS. Phạm Nguyên Sơn, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Tim mạch, Phó Giám đốc - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 ®· t¹o ®iÒu kiÖn thuËn lîi cho tôi học tập và nghiên cứu. - PGS.TS Nguyễn Quang Tuấn, Giám đốc Bệnh viện Tim Hà Nội luôn giúp đỡ, hướng dẫn cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và công tác. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: - TS. Phạm Thái Giang, TS. Nguyễn Sinh Hiền, các giảng viên Bộ môn Tim mạch, các anh chị Phòng Sau đại học Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã giúp đỡ tôi trong học tập, công tác, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. - Ban giám đốc Bệnh Viện Tim Hà Nội, tập thể nhân viên Khoa khám bệnh, phòng Siêu âm tim, khoa điều trị, phòng thông tim, khoa ngoại, phòng KHTH và các anh chị em Bệnh Viện Tim Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. - Các anh chị em, bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập. Cuối cùng con luôn nhớ tới công sinh thành và nuôi dưỡng của bố mẹ đã vượt qua bao khó khăn để nuôi dạy con nên người. Tôi xin cảm ơn chồng- các con, anh em và những người thân trong gia đình đã luôn ở bên cạnh động viên và là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi. Hà Nội, tháng 02 năm 2016 Nguyễn Thị Thu Thuỷ LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất cứ công trình nào khác. Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm với lời cam đoan của mình. Tác giả luận án Nguyễn Thị Thu Thủy MỤC LỤC Lời cam đoan Mục lục Các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình Danh mục sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................. 3 1.1. PHÔI THAI HỌC, GIẢI PHẪU BỆNH VÀ SINH BỆNH HỌC CỦA BỆNH EBSTEIN ............................................................... 3 1.1.1. Phôi thai học - giải phẫu bệnh của bệnh Ebstein ................................. 3 1.1.2. Sinh bệnh học của bệnh Ebstein ................................................................ 6 1.2. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH EBSTEIN .............................. 9 1.2.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân Ebstein................... 9 1.2.2. Điều trị bệnh Ebstein ................................................................................ 22 1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VỀ BỆNH EBSTEIN .....30 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........ 35 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .....................................................35 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ............................................................... 35 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .................................................................................... 36 2.1.3. Thời gian, địa điểm nghiên cứu ............................................................... 36 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................................36 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 36 2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu ............................................................. 36 2.2.3. Kỹ thuật khống chế sai số......................................................................... 52 2.2.4. Xử lý số liệu .............................................................................................. 52 2.2.5. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................ 54 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................. 56 3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN EBSTEIN ...........................................................56 3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu.................................. 56 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu ............................. 59 3.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ......... 61 3.2. KẾT QUẢ VỀ LÂM SÀNG VÀ SIÊU ÂM TIM CỦA BỆNH NHÂN EBSTEIN SAU PHẪU THUẬT........................................68 3.2.1. Kết quả phẫu thuật .................................................................................... 69 3.2.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân Ebstein sau phẫu thuật.................... 73 3.2.3. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân Ebstein sau phẫu thuật............. 75 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN................................................................... 85 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN EBSTEIN ...........................................................85 4.1.1. Đặc điểm chung ........................................................................................ 85 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân Ebstein trong nhóm nghiên cứu .......................................................................... 89 4.2. KẾT QUẢ VỀ LÂM SÀNG VÀ SIÊU ÂM TIM CỦA BỆNH NHÂN EBSTEIN SAU PHẪU THUẬT...................................... 100 4.2.1. Kết quả phẫu thuật .................................................................................. 100 4.2.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân Ebstein sau phẫu thuật.................. 107 4.2.3. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân Ebstein sau phẫu thuật........... 109 KẾT LUẬN ......................................................................................120 KIẾN NGHỊ - ĐỀ XUẤT ..................................................................122 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN PHỤ LỤC - Bệnh án nghiên cứu - Danh sách bệnh nhân CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALĐMPtt : Áp lực động mạch phổi tâm thu ALĐMPttr : Áp lực động mạch phổi tâm trương ALĐMP : Áp lực động mạch phổi BSA : Diện tích da (Body Surface area) COĐM : Còn ống động mạch C.O : Cung lượng tim (Cardiac Output) C.I : Chỉ số cung lượng tim (cardiac index) ĐMC : Động mạch chủ ĐMP : Động mạch phổi ĐTĐ : Điện tâm đồ ĐRTT (LVOT) : Đường ra thất trái (Left Ventricular Outflow tract) ĐRTP (RVOT) : Đường ra thất phải (Right Ventricular Outflow tract) HATT : Huyết áp tâm thu HATTr : Huyết áp tâm trương HoBL : Hở van ba lá HoC : Hở van động mạch chủ HoHL : Hở van hai lá HoP : Hở van động mạch phổi HP : Hẹp phổi Hội chứng W.P.W : Hội chứng Wolff-Parkinson-White EDV : Thể tích thất trái cuối kỳ tâm trương (End - Diastolic Volum). ESV : Thể tích thất trái cuối kỳ tâm thu (End -Systolic Volum). NP : Nhĩ phải NT : Nhĩ trái PFO : Patent forament ovale (Còn lỗ bầu dục) PISA : Diện tích lỗ hở hiệu dụng (Proximal isovelocity surface area) SV : Thể tích nhát bóp (Stroke Volum) Sau PT : Sau phẫu thuật SA : Siêu âm TAĐMP : Tăng áp động mạch phổi TAPSE : Độ văng của vòng van ba lá thì tâm thu (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) TDI : Doppler mô cơ tim (Tissue doppler imaging) TLN : Thông liên nhĩ TLT : Thông liên thất TMC : Tĩnh mạch chủ TP : Thất phải TT : Thất trái Trước PT : Trước phẫu thuật R.F : Radio frequency (Sóng cao tần) VBL : Van ba lá VTI : Tốc độ dòng chảy (Veloc ity time integral) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1. Phân loại Carpentier bệnh Ebstein ............................................. 6 3.1. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu ...................... 56 3.2. Phân độ tuổi ở nhóm đối tượng nghiên cứu............................... 57 3.3. Lý do phát hiện bệnh ............................................................. 58 3.4. Triệu chứng cơ năng của nhóm đối tượng nghiên cứu ................ 59 3.5. Đặc điểm huyết động của nhóm bệnh nhân nghiên cứu .............. 60 3.6. Triệu chứng thực thể của nhóm đối tượng nghiên cứu ................ 60 3.7. Chỉ số SpO2 ở nhóm nghiên cứu ............................................. 61 3.8. Đặc điểm điện tâm đồ của nhóm đối tượng nghiên cứu .............. 61 3.9. Đặc điểm X quang của nhóm đối tượng nghiên cứu ................... 62 3.10. Đặc điểm công thức máu (CTM) phân theo type Ebstein ............ 63 3.11. Một số thông số siêu âm tim ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu........ 64 3.12. Mức độ HoBL của nhóm nghiên cứu ....................................... 65 3.13. Áp lực động mạch phổi tâm thu (ALĐMPtt) và áp lực động mạch phổi trung bình (ALĐMP trung bình) trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu. ........................................................................... 66 3.14. Một số chỉ số lượng giá chức năng thất phải ở nhóm nghiên cứu ...... 66 3.15. Phân loại type Ebstein ........................................................... 67 3.16. Các tổn thương khác phối hợp trong bệnh Ebstein ..................... 68 3.17. Các kỹ thuật phẫu thuật theo từng type bệnh Ebstein.................. 69 3.18. Phân loại type Ebstein trong phẫu thuật.................................... 70 3.19. Đánh giá các tổn thương phối hợp trong phẫu thuật ................... 70 3.20. Đối chiếu kết quả phân loại type Ebstein giữa siêu âm và phẫu thuật .................................................................................... 71 3.21. Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán type Ebstein....................... 71 3.22. Kết quả đối chiếu các tổn thương phối hợp giữa siêu âm và phẫu thuật ............................................................................ 72 3.23. Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán các tổn thương phối hợp ...... 72 3.24. Triệu chứng cơ năng của nhóm Ebstein sau phẫu thuật............... 73 3.25. Triệu chứng thực thể của nhóm Ebstein sau PT ......................... 74 3.26. Một số biến đổi về siêu âm tim trước và sau phẫu thuật .............. 75 3.27. Biến đổi về mức độ HoBL sau phẫu thuật................................. 77 3.28. Biến đổi về mức độ HoBL trên s iêu âm tim trước và sau phẫu thuật 1 tuần .......................................................................... 78 3.29. Biến đổi các tổn thương khác phối hợp sau phẫu thuật ............... 79 3.30. Biến đổi áp lực động mạch phổi trong nhóm bệnh nhân Ebstein sau phẫu thuật....................................................................... 79 3.31. Biến đổi một số chỉ số siêu âm tim đánh giá chức năng thất phải sau phẫu thuật....................................................................... 80 3.32. Biến đổi hình ảnh X quang của bệnh nhân Ebstein sau phẫu thuật .... 81 3.33. Biến đổi ĐTĐ của bệnh nhân Ebstein sau phẫu thuật ................. 82 3.34. Biến đổi SpO2 của bệnh nhân Ebstein sau phẫu thuật ................. 83 3.35. Biến đổi công thức máu và một số chỉ số sinh hóa sau phẫu thuật..... 84 4.1. Bảng so sánh kết quả sửa VHL của các tác giả trên thế giới và chúng tôi ........................................................................112 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1. Thời gian phát hiện ra bệnh của nhóm đối tượng nghiên cứu ...... 57 3.2. Triệu chứng cơ năng của nhóm đối tượng nghiên cứu ................ 59 3.3. Đặc điểm điện tâm đồ của nhóm đối tượng nghiên cứu............... 62 3.4. Phân loại type Ebstein ở nhóm nghiên cứu ............................... 67 3.5. Những biến đổi về triệu chứng cơ năng sau phẫu thuật 1 tuần ........ 74 3.6. Biến đổi mức độ HoBL trên siêu âm tim sau phẫu thuật 1 tuần.......... 78 3.7. Biến đổi chỉ số tim ngực sau phẫu thuật 3 tháng ........................ 82 3.8. Biến đổi về điện tâm đồ sau phẫu thuật 3 tháng ......................... 83 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1. Sơ đồ vòng xoắn sinh lý bệnh trong bệnh Ebstein ........................ 7 1.2. Điện tâm đồ của một bệnh nhân 19 tuổi bị bệnh Ebstein ............. 11 1.3. Hình ảnh X-quang ngực một bệnh nhi Ebstein type D ................ 13 1.4. Hình ảnh siêu âm tim thai, thai nhi bị bệnh Ebstein.................... 14 1.5. Hình ảnh siêu âm 2D bệnh Ebstein ......................................... 15 1.6. Hình ảnh siêu âm 2D bệnh Ebstein type D ................................ 15 1.7. Hình ảnh hở ba lá trên siêu âm Doppler màu và phổ hở ba lá trên siêu âm Doppler liên tục .................................................. 17 1.8. Minh họa các phương pháp đo chỉ số Tei bằng siêu âm tim......... 20 2.1. Hình ảnh máy siêu âm được sử dụng trong nghiên cứu............... 38 2.2. Siêu âm TM mặt cắt trục dài cạnh ức, đo kích thước và chức năng TT bằng công thức Teicholz............................................ 42 2.3. Đánh giá mức độ HoBL bằng phương pháp đo diện tích dòng hở ba lá trên siêu âm Doppler màu........................................... 43 2.4. Đo diện tích buồng thất phải chức năng trên siêu âm 2D - mặt cắt 4 buồng tim tại mỏm........................................................ 43 2.5. Đo diện tích buồng nhĩ hóa thất phải và diện tích nhĩ phải tính cả phần nhĩ hóa ở bệnh Ebstein type D..................................... 44 2.6. Đo khoảng cách từ lá vách VBL đến lá trước VHL ở bệnh nhân Ebstein type C ...................................................................... 44 2.7. Hình ảnh minh họa cách đo các chỉ số đánh giá chức năng thất phải: chỉ số Tei, TAPSE, sóng S.............................................. 45 2.8. Cách đo chỉ số a và b trên siêu âm Doppler mô tại mặt cắt 4 buồng tim từ mỏm và mặt cắt trục ngắn cạnh ức........................ 46 2.9. Cách đo bán kính PISA đánh giá mực độ HoBL ........................... 47 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ebstein là một trong những bệnh tim bẩm sinh phức tạp chiếm khoảng 0,6% các bệnh tim bẩm sinh, với tỷ lệ 1/210000 ở trẻ sơ sinh. Bệnh bao gồm những bất thường về giải phẫu và chức năng của van 3 lá, thất phải: van ba lá bám thấp về phía mỏm thất phải, có hiện tượng nhĩ hóa buồng thất phải, buồng thất phải còn lại nhỏ, đây là một bệnh lý nặng có ảnh hưởng rõ rệt đến chức năng thất phải. Trước đây việc điều trị cho những bệnh nhân Ebstein chỉ dừng lại ở theo dõi và điều tr ị nội khoa, tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh này rất cao. Nghiên cứu đa trung tâm của Watson năm 1974 trên 505 bệnh nhân từ 61 trung tâm trên 28 quốc gia cho thấy 72% trẻ nhỏ lúc khảo sát có suy tim, tử vong rất cao trong vài tháng đầu. Từ trên 1 tuổi tỷ lệ tử vong trung bình mỗi năm là 13% [5], [72]. Cho đến nay, trên thế giới cũng như ở Việt Nam đã có thể phẫu thuật sửa chữa toàn bộ cho các bệnh nhân Ebstein theo phương pháp Carpentier bao gồm làm nhỏ lại buồng nhĩ hóa, đặt vòng van ba lá, thay van ba lá sinh học, đưa van ba lá về vị trí bình thường, tái tạo lại buồng thất phải. Phương pháp phẫu thuật sửa chữa toàn bộ có tỷ lệ thành công cao, giúp cải thiện rõ rệt các triệu chứng cơ năng, thực thể, phục hồi chức năng tim phải, van ba lá, giảm tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian sống cho người bệnh. Bệnh viện Tim Hà Nội đã tiến hành phẫu thuật thành công một số lượng đáng kể bệnh nhân Ebstein với kết quả ban đầu rất khả quan [2]. Vì việc phát hiện và phẫu thuật sửa chữa triệt để cho các bệnh nhân Ebstein đóng vai trò rất quan trọng làm giảm tỷ lệ tử vong và tránh được những biến chứng sớm cũng như lâu dài của bệnh, phục hồi lại chức năng thất phải nên các bệnh nhân Ebstein cần được chẩn đoán sớm và đưa đến các trung tâm tim mạch có uy tín để điều trị kịp thời. Siêu âm t im là một phương pháp 2 đơn giản và thuận tiện cả về mặt kinh tế cũng như kỹ thuật và nhân lực để chẩn đoán bệnh, đánh giá chính xác các tổn thương từ đó giúp ích cho việc chỉ định điều trị cũng như theo dõi sau phẫu thuật [21]. Trên thế giới đã có một số công trình nghiên cứu về bệnh Ebstein và giá trị của siêu âm trong việc đánh giá các tổn thương của bệnh, cũng có nhiều báo cáo tổng kết về kết quả phẫu thuật sửa chữa toàn bộ cho các bệnh nhân Ebstein theo phương pháp Carpentier ở các quốc gia khác nhau qua từng giai đoạn cho thấy hiệu quả điều trị và tính ưu việt của phương pháp này [13], [22], [29] [30], [64]. Tuy nhiên, ở Việt Nam chưa có một nghiên cứu dài hạn và theo dõi về bệnh cũng như về hiệu quả của phương pháp điều trị phẫu thuật, chỉ có một vài nghiên cứu tổng kết sơ bộ về kết quả phẫu thuật của bệnh nhân Ebstein [2], [83]. Với mong muốn có một cái nhìn tổng quát về bệnh Ebstein, tìm hiểu về các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh Ebstein trên những bệnh nhân này, theo dõi hiệu quả điều tr ị sau phẫu thuật sửa chữa toàn bộ theo phương pháp Carpentier ở những bệnh nhân Ebstein, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và siêu âm tim ở bệnh nhân Ebstein" nhằm những mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và siêu âm tim ở bệnh nhân Ebstein điều trị tại Bệnh viện Tim Hà Nội. 2. Đánh giá những biến đổi về lâm sàng và các chỉ số siêu âm tim ở bệnh nhân Ebstein sau phẫu thuật 3 tháng. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. PHÔI THAI HỌC, GIẢI PHẪU BỆNH VÀ SINH BỆNH HỌC CỦA BỆNH EBSTEIN Năm 1864 Wilhem Ebstein lần đầu tiên mô tả một bệnh nhân tím, sau đó tử vong và khi tử thiết cho thấy tổn thương nặng ở van ba lá. Năm 1927, sau 14 ca nghiên cứu, bệnh Ebstein mới được định nghĩa bệnh bao gồm những bất thường về giải phẫu và chức năng của van 3 lá và thất phải: van ba lá bám thấp về phía mỏm thất phải (khoảng cách từ lá trước VHL đến lá vách VBL ≥ 8mm/m2 diện tích cơ thể), nhĩ hóa buồng thất phải, buồng thất phải chức năng còn lại nhỏ [25], [28], [37]. 1.1.1. Phôi thai học - giải phẫu bệnh của bệnh Ebstein 1.1.1.1 Phôi thai học Trong 40-50 ngày đầu thai kỳ, sự hình thành van và bộ máy dưới van của van hai lá và van ba lá đều như nhau, nhưng sau đó có hiện tượng “làm mỏng mô” phần trong nội mạc thất phải phôi thai làm cho mô cơ sẽ trở thành mô sợi. Bình thường lá trước hình thành sớm nhất từ mô vùng nối tiếp phần nhận và phần cơ bè. Lá sau và lá vách hình thành chậm hơn lá trước 3-4 tháng. Trong bệnh Ebstein hiện tượng “làm mỏng mô” bị ngưng lại, không có biến hoá lá van, có thể chỉ là mô cơ [30]. Dị tật Ebstein hiếm gặp, xảy ra ở khoảng 6 trên 100.000 trường hợp trẻ sơ sinh còn sống, hay 0,6% số bệnh nhân có bệnh tim bẩm sinh. Không có khác biệt đáng kể giữa hai giới, một số ít trường hợp có tính gia đình [18]. Nguyên nhân gây bệnh Ebstein cho đến nay vẫn chưa được rõ, các tác giả còn nhiều tranh cãi và dừng lại ở những giả thiết. Nhiều tác giả cho rằng có thể liên quan tới các đột biến gen hoặc do người mẹ uống lithium carbonate để điều trị rối loạn lưỡng cực trong 3 tháng đầu thai kỳ. 4 Nhóm nghiên cứu trẻ sơ sinh Baltimore-Washington cho rằng có yếu tố nguy cơ về di truyền, sinh sản và môi trường trong đó bao gồm tiền sử gia đình về dị tật tim mạch, chủng tộc da trắng, mất thai trước đó, mẹ tiếp xúc v