Luận án Nghiên cứu diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét và hiệu lực điều trị của Chloroquin đối với plasmodium vivax tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT-KÝ SINH TRÙNG-CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG LÝ CHANH TY NGHIÊN CỨU DIỄN BIẾN CƠ CẤU KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT VÀ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CHLOROQUIN ĐỐI VỚI Plasmodium vivax TẠI HUYỆN KRÔNG PA, TỈNH GIA LAI LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội, 2023 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT-KÝ SINH TRÙNG-CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG LÝ CHANH TY NGHIÊN CỨU DIỄN BIẾN CƠ CẤU KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT VÀ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CHLOROQUIN ĐỐI VỚI Plasmodium vivax TẠI HUYỆN KRÔNG PA, TỈNH GIA LAI Chuyên ngành: Bệnh Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới Mã số: 972.01.09 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Họ và tên Hướng dẫn khoa học PGS.TS. Trần Thanh Dương PGS.TS. Triệu Nguyên Trung Hà Nội, 2023 3 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi cùng các cán bộ chuyên môn thuộc Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn thực hiện tại thực địa các xã trong huyện và Trung tâm Y tế huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai. Các số liệu về kết quả nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án Lý Chanh Ty 4 ii LỜI CẢM ƠN Luận án hoàn thành với sự giúp đỡ của Quý thầy cô, các bạn đồng nghiệp và gia đình. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn: Quý thầy hướng dẫn khoa học PGS.TS. Trần Thanh Dương, PGS.TS. Triệu Nguyên Trung đã dành nhiều thời gian, tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, giúp đỡ chỉnh sửa từ khi viết đề cương đến khi hoàn chỉnh luận án, động viên tôi trong quá trình học tập và hoàn thành các nội dung luận án. Trân trọng cảm ơn PGS.TS. Hồ Văn Hoàng-Viện trưởng Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn đã luôn khuyến khích, tạo động lực cho tôi hoàn thành luận án. Trân trọng cảm ơn TS. Huỳnh Hồng Quang cùng tập thể Khoa Nghiên cứu điều trị bệnh sốt rét, Khoa Ký sinh trùng và các đồng nghiệp trong Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Trân trọng cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Mạnh Hùng, PGS.TS. Lê Xuân Hùng, PGS.TS. Nguyễn Văn Chương, PGS.TS. Tạ Thị Tĩnh, PGS.TS. Bùi Quang Phúc, PGS.TS. Lê Trần Anh, PGS.TS. Nguyễn Ngọc San, PGS.TS. Nguyễn Khắc Lực, PGS.TS. Đỗ Trung Dũng, TS.BS. Hoàng Đình Cảnh, TS.BS. Nguyễn Quang Thiều, TS.BS. Trần Quang Phục, TS.BS. Huỳnh Hồng Quang, TS.BS. Nguyễn Vân Hồng cùng các đồng nghiệp trong và ngoài Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương đã dành thời gian đọc, đóng góp nhiều ý kiến có giá trị khoa học giúp tôi hoàn chỉnh luận án. Trân trọng cảm ơn PGS.TS. Cao Bá Lợi-Trưởng Phòng Khoa học-Đào tạo cùng các cán bộ trong phòng đã giúp đỡ tôi trong suốt thời gian từ khi làm hồ sơ dự tuyển đến khi hoàn thành luận án. Xin bày tỏ lòng biết ơn Ba mẹ-người luôn mong muốn các con mình tiến bộ, cảm ơn Vợ và các con-những người đã luôn luôn là động lực mạnh mẽ, gánh vác việc gia đình cho tôi yên tâm học tập, chuyên tâm vào nghiên cứu khoa học. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn đến tất cả bệnh nhân đã hợp tác nghiên cứu tích cực để tôi có đầy đủ số liệu hoàn chỉnh luận án. Nghiên cứu sinh 5 iii DANH MỤC MỘT SỐ CHỮ VIẾT TẮT ACPR : Adequate Clinical and Parasitological Response : Đáp ứng Lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ ACTs : Artemisinine-based combination therapies : Liệu pháp thuốc phối hợp có thành phần artemisinin APMEN : Asia Pacific Malaria Elimination Network : Mạng lưới Loại trừ sốt rét châu Á-Thái Bình Dương CQ : Chloroquin phosphat D0, 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28,.. 42: Ngày đầu tiên dùng thuốc, ngày thứ 2, thứ 3, 7, 15, 22, 29, ...42 ETF : Early Treatment Failure (Thất bại điều trị sớm) FCT : Fever Clearance Time (Thời gian cắt sốt) HC : Hồng cầu KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét LCF : Late Clinical Failure - Thất bại lâm sàng muộn LPF : Late Parasitological Failure - Thất bại ký sinh trùng muộn LTSR : Loại trừ sốt rét PCSR : Phòng chống sốt rét PCT : Parasite Clearance Time - Thời gian sạch ký sinh trùng PCR : Polymerase Chain Reaction - Phản ứng chuỗi trùng hợp PQ : Primaquine phosphate SRAT : Sốt rét ác tính SRLH : Sốt rét lưu hành TES : Therapeutic Efficacy Study - Nghiên cứu hiệu lực điều trị thuốc. TNLS : Thử nghiệm lâm sàng TQ : Tafenoquine succinate TVSR : Tử vong do sốt rét WWARN : Worldwide Antimalarial Resistance Netwwork : Mạng lưới Nghiên cứu kháng thuốc sốt rét toàn cầu WHO : The World Health Organization : Tổ chức Y tế thế giới 6 iv DANH MỤC HÌNH Hình số Tên hình Trang Hình 1.1. Bản đồ sốt rét toàn cầu năm 2018 | Nguồn: WHO, 2019 ............................... 4 Hình 1.2. Tỷ lệ ca bệnh P. vivax phân theo từng khu vực của WHO ............................ 9 Hình 1.3. Ký sinh trùng P. falciparum và P. vivax giai đoạn 2016-2020 .................... 13 Hình 1.4. Cơ cấu KSTSR ở miền Trung-Tây Nguyên (1976-2015) ............................ 16 Hình 1.5. Phân bố của KSTSR Plasmodium vivax trên toàn cầu ................................. 18 Hình 1.6. Chu kỳ phát triển của P. vivax| Nguồn: Parasitology Trends, 2015 ............. 20 Hình 1. 7. Tương đồng chủng P. vivax từ phân tích phân tử ....................................... 20 Hình 1.8. Một số chủng P. vivax và thời gian dẫn đến tái phát ước tính ..................... 21 Hình 1.9. Một số vùng trên thế giới đã có báo cáo chủng P. vivax kháng CQ ............ 25 Hình 2.1. Địa điểm nghiên cứu gồm các xã của huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai .......... 36 Hình 2.2. Quy trình thực hiện phân tích các chỉ điểm phẩn tử tiềm năng kháng ......... 55 Hình 2.3. Sơ đồ nghiên cứu sàng tuyển bệnh nhân đưa vào thử nghiệm TES ............. 59 Hình 3.1. Cơ cấu ký sinh trùng sốt rét tại huyện Krông Pa (2010-2019) .................... 62 Hình 3.2. Diễn biến cơ cấu ký KSTSR trong 10 năm (2010-2019) tại Krông Pa ........ 63 Hình 3.4. Tỷ lệ nhiễm KSTSR tại huyện Krông Pa theo quý (2010-2019) ................. 66 Hình 3.5. Phân bố xã có tỷ lệ P. falciparum ưu thế và các xã có thay đổi trong cơ cấu ......................................................................................................................................69 Hình 3.6. Quá trình tuyển chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng TES đánh giá hiệu lực thuốc CQ đối với sốt rét do P. vivax ........................................70 Hình 3.7. Phân tích đường cong Kaplan-Meier trong suốt 42 ngày theo dõi .............. 77 Hình 3.8. Diễn biến mật độ sốt rét P. vivax trước và sau điều trị CQ 3 ngày .............. 77 Hình 3.9. Diễn tiến sạch thể vô tính P. vivax ở mức PC50, PC75, PC90, PC95, PC99 ..... 80 Hình 3.10. Chỉ điểm tiềm năng P. vivax kelch 12 propeller (V552-PvK12) ............... 81 Hình 3.11. Giải trình tự tương ứng của P. vivax V552-PvK12 .................................... 82 Hình 3.12. Kết quả điện di phát hiện chỉ điểm P. vivax multidrug resistance ............. 82 Hình 3.13. Biểu đồ khuếch đại số bản sao chỉ điểm Pvmdr1 (CNV) ........................... 82 Hình 3.14. Giải trình tự tương ứng của chỉ điểm P. vivax Pvmdr1 .............................. 83 Hình 3.15. Đáp ứng lâm sàng & ký sinh trùng đầy đủ và thất bại lâm sàng muộn ..... 84 7 v DANH MỤC BẢNG Bảng số Tên bảng Trang Bảng 1.1. Chỉ số KSTSR ở miền Trung-Tây Nguyên so với cả nước (2016-2020) ...... 7 Bảng 1.2. Mười tỉnh có số KSTSR trung bình năm cao nhất 2016-2020 ...................... 7 Bảng 1.3. Cơ cấu KSTSR 5 năm (2016-2020) miền Trung-Tây Nguyên .................... 14 Bảng 1.4. Cơ cấu KSTSR (2016-2020) tại miền Trung-Tây Nguyên .......................... 15 Bảng 1.5. Cơ cấu KSTSR tại tỉnh Gia Lai trong 5 năm (2016-2020) .......................... 17 Bảng 2.1. Cỡ mẫu tối thiểu dựa trên tỷ lệ thất bại điều trị (WHO, 2009) ................... 43 Bảng 2.2. Quy trình và bước thực hiện theo lịch (Phác đồ CQ) ................................. 43 Bảng 2.3. Liều thuốc primaquin phosphate sử dụng dùng theo nhóm tuổi................. 46 Bảng 2.4. Phân loại đánh giá hiệu quả phác đồ theo tiêu chuẩn của WHO (2009) .... 46 Bảng 2.5. Loại biến số, định nghĩa và cách thu thập cho mục tiêu 2 .......................... 48 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân sốt rét có ký sinh trùng ................... 60 Bảng 3.2. Phân bố địa điểm cư trú của nhóm đối tượng nghiên cứu ........................... 61 Bảng 3.3. Cơ cấu KSTSR chung tại Krông Pa (2010-2019) ........................................ 62 Bảng 3.4. Cơ cấu nhiễm KSTSR từng năm tại Krông Pa (2010-2019) ....................... 63 Bảng 3.5. Số ca nhiễm KSTSR tại Krông Pa theo tháng (2010-2019) ........................ 64 Bảng 3.6. Số ca nhiễm KSTSR tại huyện Krông Pa theo quý (2010-2019) ............... 66 Bảng 3.7. Số lượng từng loài KSTSR tại Krông Pa theo từng xã ................................ 67 Bảng 3.8. Một số đặc điểm về quần thể bệnh nhân tham gia nghiên cứu .................... 70 Bảng 3.9. Tình hình phát hiện chủ động và thụ động ca bệnh trong cộng đồng .......... 71 Bảng 3.10. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi được chẩn đoán sốt rét (n=90) ... 72 Bảng 3.11. Một số nguyên nhân loại ca bệnh khỏi nhóm nghiên cứu ......................... 72 Bảng 3.12. Phân bố theo xã của bệnh nhân sốt rét do P. vivax tham gia ..................... 73 Bảng 3.13. Một số đặc điểm dân số của bệnh nhân P. vivax tham gia nghiên cứu ..... 74 Bảng 3.14. Một số đặc điểm lâm sàng và tiền sử sốt bệnh nhân nghiên cứu (n = 90) . 75 Bảng 3.15. Đặc điểm cận lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm P. vivax (n = 90) .............. 75 Bảng 3.16. Phân tích trường hợp còn tồn tại thể vô tính P. vivax ngày D3 (n = 90) .... 76 Bảng 3.17. Thời gian và tốc độ làm sạch thể vô tính P. vivax sau điều trị .................. 78 Bảng 3.18. Hiệu lực thuốc chloroquin trong việc làm sạch thể ô tính P. vivax ........... 79 Bảng 3.19. Thời gian trung bình và tốc độ làm sạch thể vô tính ................................. 79 Bảng 3.20. Một số chỉ đểm phân tử tiềm năng có thể liên quan đến ........................... 80 8 Bảng 3.21. Tình trạng phân lập P. vivax mang đơn chỉ điểm hay đa chỉ điểm ............ 81 Bảng 3.22. Hiệu lực thuốc CQ đối với bệnh nhân sốt rét do P. vivax (n = 90)............ 83 Bảng 3.23. Nồng độ thuốc chloroquin (CQ) và chất chuyển hóa có hoạt tính desethylchloroquin (DCQ) trong máu toàn phần bệnh nhân tái xuất hiện P. vivax .....84 Bảng 3.24. Một số biến cố bất lợi của phác đồ thuốc CQ trên bệnh nhân ................... 85 Bảng 3.25. Thông số huyết học trước (D0) và sau dùng chloroquin tại ngày D7 trên nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu (n=90) ..............................................................85 9 vi MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................ 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................................................. 3 1.1. Tình hình sốt rét trên thế giới và Việt Nam ............................................................. 3 1.1.1. Tình hình sốt rét và Chiến lược kỹ thuật cho sốt rét toàn cầu .............................. 3 1.1.2. Tình hình sốt rét tại Việt Nam và khu vực miền Trung-Tây Nguyên .................. 6 1.2. Sự thay đổi cơ cấu ký sinh trùng sốt rét trên thế giới và Việt Nam ........................ 8 1.2.1. Trên thế giới ......................................................................................................... 8 1.2.2. Tại Việt Nam ......................................................................................................11 1.2.3. Một số yếu tố có thể ảnh hưởng lên sự thay đổi cơ cấu ký sinh trùng ...............17 1.3. Hiệu quả thuốc chloroquin phosphate đối với P. vivax .........................................18 1.3.1. Phân bố ký sinh trùng sốt rét P. vivax ................................................................18 1.3.2. Những vấn đề cần quan tâm về sốt rét Plasmodium vivax .................................19 1.3.3. Hiệu lực các thuốc trong điều trị sốt rét do P. vivax ..........................................21 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............................................36 2.1. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1: ...................................................................36 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .........................................................................................36 2.1.2. Thời gian nghiên cứu ..........................................................................................36 2.1.3. Địa điểm nghiên cứu ...........................................................................................36 2.1.4. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................37 2.1.5. Cỡ mẫu ................................................................................................................38 2.1.6. Nội dung nghiên cứu ..........................................................................................38 2.1.7. Định nghĩa và cách thu thập các biến số trong nghiên cứu ................................38 2.1.8. Kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ....................................................................40 2.1.9. Phân tích và xử lý số liệu ....................................................................................40 2.2. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2: ....................................................................41 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu .........................................................................................41 2.1.2. Thời gian nghiên cứu ..........................................................................................42 2.2.3. Địa điểm nghiên cứu ...........................................................................................42 2.2.4. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................42 2.2.5. Cỡ mẫu ................................................................................................................43 2.2.6. Cách quy định mã số nghiên cứu từng bệnh nhân ..............................................43 2.2.7. Quy trình theo dõi bệnh nhân nghiên cứu trước, trong và sau khi uống thuốc chloroquine phosphate ..................................................................................................43 2.2.8. Phân loại đánh giá hiệu lực điều trị theo quy định của TCYTTG.....................46 2.2.9. Đánh giá độ an toàn và biến cố bất lợi ...............................................................47 2.2.10. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................47 2.2.11. Định nghĩa và cách thu thập các biến số trong nghiên cứu ..............................48 2.2.12. Kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ..................................................................50 2.2.13. Một số trường hợp mất theo dõi trong nghiên cứu ...........................................56 10 2.2.14. Bệnh nhân không tiếp tục hoặc vi phạm nghiên cứu .......................................56 2.2.15. Phân tích và xử lý số liệu .................................................................................56 2.3. Các khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu ..............................................................58 2.3.1. Sự chấp thuận của Hội đồng đạo đức Y sinh .....................................................58 2.3.2. Thực hiện đúng với Thực hành lâm sàng tốt ......................................................58 2.3.3. Cam kết tham gia nghiên cứu thông qua ký bản chấp thuận ..............................58 2.3.4. Bảo mật thông tin và số liệu nghiên cứu ............................................................59 2.3.5. Dịch vụ chăm sóc y tế .........................................................................................59 2.4. Sơ đồ nghiên cứu cho mục tiêu 2 ..........................................................................59 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .........................................................................................60 3.1. Diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét huyện Krông Pa giai đoạn 2010-2019 ......60 3.1.1. Đăc điểm chung của nhóm đối tượng nhiễm KSTSR ........................................60 3.1.2. Cơ cấu tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai giai đoạn 2010-2019 ........................62 3.2. Đánh giá hiệu lực của chloroquin phosphate trong điều trị sốt rét do P. vivax tại điểm nghiên cứu (2018-2019). .....................................................................................70 3.2.1. Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc chloroquine đối với sốt rét do P. vivax .........................................................................70 3.2.2. Sự kéo dài thời gian làm sạch P. vivax thể vô tính sau điều trị CQ ...................76 3.2.3. Một số chỉ điểm phân tử tiềm năng có thể liên quan đến kháng của P. vivax ...80 3.2.4. Hiệu lực phác đồ CQ trong điều trị bệnh nhân sốt rét P. vivax ..........................83 3.2.5. Một số biến cố bất lợi trên bệnh nhân dùng thuốc chloroquin ...........................85 BÀN LUẬN ..................................................................................................................86 4.1. Diễn biến cơ cấu KSTSR tại huyện Krông Pa giai đoạn 2010-2019 ....................86 4.2. Hiệu lực chloroquin trong điều trị sốt rét do P. vivax tại Krông Pa ......................99 4.2.1. Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu hiệu lực phác đồ .......100 4.2.2. Hiệu lực phác đồ CQ trong điều trị bệnh nhân sốt rét P. vivax ........................101 4.2.3. Một số biến cố bất lợi của thuốc chloroquin phosphat .....................................113 KẾT LUẬN................................................................................................................116 1. Diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét tại huyên Krông Pa giai đoạn 2010-2019 ..116 2. Hiệu lực chloroquin phosphat với sốt rét P. vivax tại Krông Pa (2018-2019) .......116 2.1. Hiệu lực phác đồ chloroquin phosphat đối với sốt rét P. vivax ...........................116 2.2. Tính dung nạp và biến cố bất lợi của chloroquin trên bệnh nhân .......................117 KHUYẾN NGHỊ .......................................................................................................118 MỘT SỐ ĐIỂM MỚI, KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN CỦA LUẬN ÁN ...........119 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .......................120 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................121 PHỤ LỤC ..................................................................................................................134 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hơn một thập niên qua, thế giới đã có nhiều tiến bộ quan trọng chống lại căn bệnh sốt rét (SR). Kể từ năm 2000, tử vong do sốt rét đã giảm hơn 25% với gần 100 quốc gia có sốt rét đang tiếp cận dần đến mục tiêu của Hội đồng Y tế thế giới 2015 về giảm tỷ lệ mắc mới hơn 75%. Số liệu báo cáo sốt rét toàn cầu năm 2020 của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) cho biết năm 2019 có 229 triệu ca mắc sốt rét ở 87 nước có bệnh lưu hành, trong đó 409.000 ca tử vong liên quan sốt rét và tập trung chủ yếu phần lớn là trẻ em dưới 5 tuổi ở vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi và đặc biệt vẫn còn khoảng 3 tỷ người có nguy cơ mắc [1]. Tại Việt Nam, dù số ca mắc và tử vong đã giảm đáng kể nhờ các biện pháp can thiệp tích cực nhưng vẫn phải đối mặt với nhiều thách thức như tình trạng dân di biến động, đi rừng ngủ rẫy, giao lưu biên giới vùng sốt rét, muỗi kháng với hóa chất và ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) kháng thuốc. Báo cáo của WHO (2020), cho biết trong vòng 10 năm (2010-