Luận án Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm bằng xạ trị lập thể định vị thân

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ----------------------------------------- PHẠM VĂN LUẬN NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN SỚM BẰNG XẠ TRỊ LẬP THỂ ĐỊNH VỊ THÂN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2022 ii BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 --------------------- PHẠM VĂN LUẬN NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN SỚM BẰNG XẠ TRỊ LẬP THỂ ĐỊNH VỊ THÂN Chuyên ngành: Nội hô hấp Mã số: 62.72.01.44 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Cán bộ hướng dẫn 1. PGS.TS. Nguyễn Đình Tiến 2. PGS.TS. Lê Ngọc Hà HÀ NỘI – 2022 iii LỜI CAM ĐOAN Tôi là PHẠM VĂN LUẬN - Nghiên cứu sinh Viện nghiên cứu khoa học Y dược lâm sàng 108, chuyên ngành Nội Hô hấp, tôi xin cam đoan: - Đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Nguyễn Đình Tiến và PGS.TS. Lê Ngọc Hà, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. - Các số liệu và kết quả nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi thu thập số liệu nghiên cứu. - Đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án Phạm Văn Luận iv LỜI CẢM ƠN v MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương I ............................................................................................................ 3 TỔNG QUAN ................................................................................................... 3 1.1. Khái quát chung về ung thư phổi .............................................................. 3 1.1.1. Dịch tễ học của ung thư phổi ................................................................. 3 1.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi giai đoạn sớm ............. 4 1.1.3. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ ........................................... 13 1.1.4. Điều trị UTPKTBN giai đoạn sớm ...................................................... 19 1.2. Điều trị UTPKTBN giai đoạn sớm bằng xạ trị lập thể định vị thân ........ 25 1.2.1. Giới thiệu về xạ trị lập thể định vị thân ............................................... 25 1.2.2. Liều hiệu quả sinh học trong xạ trị lập thể định vị thân cho UTPKTBN giai đoạn sớm. ................................................................................................. 27 1.2.3. Chỉ định và chống chỉ định xạ trị lập thể định vị thân UTPKTBN ...... 29 1.2.4. Liều và phân liều xạ trị lập thể định vị thân ở BN UTPKTBN. ........... 29 1.2.5. Các nghiên cứu về xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn sớm .................................................................................................. 33 Chương II ........................................................................................................ 41 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................... 41 2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 41 2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 42 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. .............................................................................. 42 2.2.2. Phương pháp lấy mẫu ............................................................................ 42 2.2.3. Nội dung nghiên cứu ............................................................................. 42 2.2.4. Các bước tiến hành ................................................................................ 43 2.2.5. Các phương tiện và quy trình điều trị .................................................. 45 2.2.6. Phương pháp đánh giá .......................................................................... 47 2.2.7. Theo dõi BN sau điều trị ...................................................................... 48 vi 2.3. Đạo đức nghiên cứu ................................................................................ 53 2.4. Xử lý số liệu: ............................................................................................ 53 Chương III ....................................................................................................... 55 KẾT QUẢ ....................................................................................................... 55 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0) trước khi xạ trị lập thể định vị thân. ..................................................................................................... 55 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: ................................................... 55 3.1.2. Đặc điểm hình ảnh PET/CT ................................................................. 60 3.2. Kết quả xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm. .......................................................................................... 61 3.2.1. Lập kế hoạch điều trị ............................................................................ 61 3.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị ..................................................................... 63 3.2.3. Đánh giá thời gian sống thêm .............................................................. 67 3.2.4. Tác dụng không mong muốn ............................................................... 79 Chương IV ....................................................................................................... 82 BÀN LUẬN .................................................................................................... 82 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT của BN ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0) trước khi xạ trị lập thể định vị thân............................ ...................................................................................... 82 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: ................................................... 82 4.1.2. Đặc điểm hình ảnh PET/CT ................................................................. 87 4.2. Kết quả xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm. .......................................................................................... 89 4.2.1. Lập kế hoạch điều trị ............................................................................ 89 4.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị ..................................................................... 91 4.2.3. Đánh giá thời gian sống thêm .............................................................. 96 4.2.4. Tác dụng không mong muốn ............................................................. 109 vii 4.3. Hạn chế của đề tài: ................................................................................ 111 KẾT LUẬN ................................................................................................... 112 1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0) không phẫu thuật được, trước khi xạ trị lập thể định vị thân. .............................................................. 112 2. Kết quả xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm. ........................................................................................ 112 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 114 viii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng anh Tiếng việt ACCP American College of Chest Physicians Hội các nhà lồng ngực Hoa Kỳ ALK Anaplastic lymphoma kinase AJCC American Joint Committee on Cancer Ủy ban ung thư Hoa Kỳ ASTRO American Society for Radiation Oncology Hội xạ trị ung thư Hoa Kỳ ATS American Thoracic Society Hội lồng ngực Hoa Kỳ BED Biologically effective doses Liều hiệu quả sinh học BN Bệnh nhân CEA Carcinoembryonic antigen Kháng nguyên biểu mô phôi CLS Cận lâm sàng COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte antigen - 4 Kháng nguyên tế bào lympho T gây độc CTV Clinical Target Volume Thể tích bia lâm sàng DLCO Diffusing capacity of lung for carbon monoxide Khả năng khuếch tán của phổi với carbon monoxid ECOG Eastern Cooperative Oncology Group Nhóm hợp tác về ung thư miền Đông EGFR Epidermal Growth Factor Receptor Thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì ESMO European Society for Medical Oncology Hội ung thư Châu Âu ix FEV1 Forced expiratory volume in one second Thể tích thở ra tối đa trong 1 giây FISH Fluorescence in situ hybridization Lai tại chỗ phát huỳnh quang GTV Gross Tumor Volume Thể tích khối u thô HC Hóa chất IHC Immunohistochemistry Hóa mô miễn dịch IASLC the International Association for the Study of Lung Cancer Hội nghiên cứu ung thư phổi Thế giới IV Irradiated Volume Thể tích chiếu xạ LS Lâm sàng MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ NCCN National Comprehensive Cancer Network Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ NSE Neuron specific enolase Enzym enolase đặc hiệu thần kinh ORR Objective Response Rate Tỉ lệ đáp ứng khách quan OS Overall Survival Thời gian sống thêm toàn bộ PD-1/PD-L1 Programmed Death-1/ Programmed Death-Ligand 1 Yếu tố gây chết theo chương trình 1/ phối tử yếu tố chết theo chương trình 1 PET/CT Positron Emission Tomography - Computed Tomography Chụp cắt lớp phát xạ Positron x PFS Progression Free Survival Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Pro-GRP Progastrin-releasing peptide Peptide giải phóng progestrin PS Performance status Tình trạng toàn thân PTV Planning Target Volume Thể tích bia lập kế hoạch RFA Radiofrequency Ablation Đốt sóng cao tần RTOG Radiation Therapy Oncology Group. Nhóm xạ trị ung thư SBRT Stereotactic Body Radiation Therapy Xạ trị lập thể định vị thân SCC Squamous cell carcinoma antigen Kháng nguyên ung thư biểu mô vảy SCLC Small cell lung cancer Ung thư phổi tế bào nhỏ T, N, M Tumor, Node, Metastases Khối u, hạch, di căn xa TKI Tyrosin Kynase Inhibitor Ức chế men Tyrosin Kynase TV Treated Volume Thể tích điều trị UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ VATS Video assisted Thoracic surgery Phẫu thuật nội soi lồng ngực có hỗ trợ Video WHO World Health Organization Tổ chức y tế Thế giới XT Xạ trị xi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học ung thư phổi theo WHO năm 2015 .... 14 Bảng 1.2. Chẩn đoán giai đoạn TNM của UTP theo Liên ủy ban về Ung thư Mỹ (American Joint Committee on Cancer - AJCC) phiên bản 7. 2010 ................................................................................................................... 16 Bảng 1.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh UTP theo Liên ủy ban về Ung thư Mỹ năm 2010. ........................................................................................... 17 Bảng 1.4. Kết quả xạ trị đơn thuần UTPKTBN giai đoạn sớm ................ 25 Bảng 1.5: Liều/ phân liều phổ biến trong SBRT ung thư phổi. ................ 32 Bảng 1.6. Liều giới hạn cho cơ quan lành trong SBRT............................ 32 Bảng 2.1. Tiêu chuẩn RECIST 1.1 đánh giá đáp ứng điều trị với khối u . 49 Bảng 2.2. Tiêu chuẩn PERCIST 1.0 đánh giá đáp ứng điều trị với khối u ................................................................................................................... 49 Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi, giới của bệnh nhân được SBRT .................. 55 Bảng 3.2: Các yếu tố nguy cơ thường gặp của bệnh nhân nghiên cứu .... 55 Bảng 3.3: Đặc điểm thời gian diễn biến bệnh...56 Bảng 3.4 Triệu chứng vào viện của bệnh nhân nghiên cứu...................... 56 Bảng 3.5: Chỉ số dấu ấn sinh học CEA và Cyfra 21-1 ............................. 57 Bảng 3.6: Kích thước u phổi trên CT ngực trước điều trị ........................ 58 Bảng 3.7: Phân giai đoạn khối u trước điều trị trên CT ngực theo AJCC 7 ................................................................................................................... 59 Bảng 3.8: Mối tương quan giữa nồng độ CEA, Cyfra 21-1, kích thước khối u trên CT ngực .................................................................................. 59 xii Bảng 3.9: Phân týp mô bệnh học theo WHO 2015. ................................. 59 Bảng 3.10: Giá trị trung bình một số chỉ tiêu thông khí phổi trước điều trị ................................................................................................................... 60 Bảng 3.11: Mức độ tăng chuyển hóa FDG biểu hiện qua chỉ số SUVmax ................................................................................................................... 60 Bảng 3.12: Mối liên quan giữa SUVmax với một số triệu chứng LS, CLS...61 Bảng 3.13. Chỉ định điều trị SBRT ........................................................... 61 Bảng 3.14: Liều hiệu quả sinh học (BED) trong SBRT ........................... 62 Bảng 3.15: Đánh giá đáp ứng sau điều trị 3 tháng theo RECIST 1.1 ....... 63 Bảng 3.16: So sánh đáp ứng sau 3 tháng theo RECIST 1.1 và PERCIST 1.0 .............................................................................................................. 63 Bảng 3.17: Thời gian theo dõi BN nghiên cứu.....65 Bảng 3.18: Đáp ứng điều trị của BN trong suốt quá trình theo dõi .......... 65 Bảng 3.19: Mối liên quan giữa đáp ứng SBRT theo vị trí u phổi ............ 65 Bảng 3.20: So sánh mức độ đáp ứng SBRT giữa 2 hệ thống xạ trị .......... 66 Bảng 3.21: Tỉ lệ kiểm soát tại chỗ tại thời điểm 1, 2 và 3 năm ................ 66 Bảng 3.22: Mối liên quan giữa giá trị SUVmax trước điều trị với........... 66 tỉ lệ kiểm soát tại chỗ 1, 2 và 3 năm ......................................................... 66 Bảng 3.23: Mối liên quan giữa tỉ lệ kiểm soát tại chỗ theo PERCIST tại thời điểm 3 tháng với tỉ lệ kiểm soát tại chỗ 1, 2 và 3 năm ...................... 67 Bảng 3.24: Giá trị tiên lượng của một số đặc điểm CLS đối với PFS ...... 77 Bảng 3.25: Giá trị tiên lượng của một số đặc điểm CLS đối với OS ....... 77 xiii Bảng 3.26: Mối liên quan giữa tỉ lệ sống còn 2, 3, 4, 5 năm với tỉ lệ kiểm soát tại chỗ 2 năm ..................................................................................... 78 Bảng 3.27: Mối liên quan giữa tỉ lệ sống còn 3, 4, 5 năm với tỉ lệ kiểm soát tại chỗ 3 năm ..................................................................................... 79 Bảng 3.28: Tỉ lệ các tác dụng không mong muốn sau SBRT ................... 79 Bảng 3.29: Phân loại mức độ viêm phổi sau xạ ....................................... 80 Bảng 3.30: Sự thay đổi giá trị trung bình của một số chỉ tiêu thông khí phổi trước và sau SBRT ............................................................................ 80 Bảng 3.31: Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với liều và phân liều điều trị ....................................................................................... 81 xiv DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ Hình 1.1: U phổi ngoại vi thùy dưới phổi phải trên CT ngực. ................... 9 Hình 1.2: Nốt mờ thùy trên bên trái trên CT, trên hình ảnh PET và PET/CT. .................................................................................................... 10 Hình 1.3: Hạch trên CT và PET/CT ......................................................... 11 Hình 1.4: Các loại thể tích trong xạ trị ..................................................... 31 Hình 2.1. Hệ thống máy xạ trị TrueBeam STx ......................................... 47 Biểu đồ 3.1. Thang điểm tình trạng toàn thân của bệnh nhân .................. 57 Biểu đồ 3.2: Vị trí khối u trước điều trị trên CT ngực .............................. 58 Biểu đồ 3.3: Phân loại rối loạn thông khí phổi của BN. ........................... 60 Biểu đồ 3.4: Phân liều điều trị .................................................................. 62 Biểu đồ 3.5: Giá trị trung bình của CEA, Cyfra 21-1 và SUVmax trước và sau điều trị 3 tháng. ................................................................................... 64 Biểu đồ 3.6: Giá trị SUVmax trước và sau 3 tháng điều trị so với .......... 64 mức độ kiểm soát bệnh theo PERCIST. ................................................... 64 Biểu đồ 3.7: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển. ........................ 67 Biểu đồ 3.8: Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) ....................................... 68 Biểu đồ 3.9: Mối liên quan giữa PFS và OS với tiền sử hút thuốc. ......... 68 Biểu đồ 3.10: Mối liên quan giữa PFS và OS với giai đoạn bệnh. ........... 69 Biểu đồ 3.11: Mối liên quan giữa PFS và OS với tình trạng kiểm soát bệnh theo tiêu chuẩn PERCIST tại thời điểm 3 tháng. ............................. 70 Biểu đồ 3.12: Mối liên quan giữa PFS và OS theo chỉ định SBRT. ........ 71 xv Biểu đồ 3.13: Mối liên quan giữa PFS và OS với týp mô bệnh học ........ 71 Biểu đồ 3.14: Mối liên quan giữa PFS và OS với giá trị SUVmax trước điều trị ....................................................................................................... 72 Biểu đồ 3.15: Mối liên quan giữa PFS và OS với BED. .......................... 73 Biểu đồ 3.16: Mối liên quan giữa PFS và OS với vị trí khối u ................ 73 Biểu đồ 3.17: Mối liên quan giữa PFS và OS với phân liều điều trị. ....... 74 Biểu đồ 3.18: Mối liên quan giữa PFS và OS với kiểm soát tại chỗ 1 năm ................................................................................................................... 75 Biểu đồ 3.19: Mối liên quan giữa PFS và OS với kiểm soát 2 năm. ........ 75 Biểu đồ 3.20: Mối liên quan giữa PFS và OS với kiểm soát tại chỗ 3 năm . .................................................................................................................. 76 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên Thế giới cũng như tại Việt Nam. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, tại Việt Nam có 26.262 ca mới được chẩn đoán UTP ở cả 2 giới, chiếm 14,4% các loại ung thư và có 23.797 ca tử vong do UTP chiếm 19,4% số ca tử vong do ung thư ở cả 2 giới [1]. Khoảng 80% bệnh nhân (BN) ung thư phổi được chẩn đoán khi bệnh đã ở giai đoạn muộn với các triệu chứng trên lâm sàng như ho, đau ngực, khó thở, sút cân... [2]. UTP phân thành 2 týp theo mô bệnh học là UTP tế bào nhỏ (Small cell lung cancer) và UTP không tế bào nhỏ (Non – small cell lung cancer). Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% số lượng BN được chẩn đoán UTP. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ vượt bậc trong chẩn đoán sớm và điều trị, tuy nhiên, chỉ khoảng 19% bệnh nhân UTP có thời gian sống thêm ≥ 5 năm ở tất cả các giai đoạn ung thư được chẩn đoán. Đối với giai đoạn IV, thời gian sống thêm 5 năm rất thấp, khoảng 2% [2]. UTPKTBN hiện nay được điều trị đa mô thức với các biện pháp phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích, liệu pháp miễn dịch và điều trị tại chỗ. Mục đích điều trị ung thư phổi nói chung và UTPKTBN nói riêng là giảm triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm cho BN. Cơ sở chính để lựa chọn biện pháp điều trị đối với bệnh nhân UTPKTBN là: giai đoạn bệnh theo TNM, typ mô bệnh học, tình trạng đột biến gen, biểu lộ miễn dịch, toàn trạng của BN và các