Luận án Nghiên cứu nhiễm viêm gan siêu vi B và C trên bệnh nhân sau ghép thận theo dõi tại bệnh viện Chợ Rẫy

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN XUÂN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN XUÂN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Chuyên ngành: Nội thận – Tiết niệu Mã số: 62722020 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. GS.TS. ĐẶNG VẠN PHƯỚC 2. PGS.TS. TRẦN THỊ BÍCH HƯƠNG TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả Trần Xuân Trường ii MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... i MỤC LỤC ................................................................................................................. ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT..................................................................... iv DANH MỤC CÁC BẢNG ..................................................................................... vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ................................................................................ xii DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................... xiii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ................................................................................... xiv ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ..................................................................................... 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 4 1.1. TÌNH HÌNH GHÉP THẬN TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM ............. 4 1.2. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ VIÊM GAN SIÊU VI C ..... 8 1.3. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN ................................................................................................ 29 1.4. CÁC THUẬT NGỮ ....................................................................................... 45 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 46 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ....................................................................... 46 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................. 47 2.3. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH .................................................. 49 2.4. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ...................................................................... 50 2.5. PHƯƠNG PHÁP THU NHẬP SỐ LIỆU ...................................................... 55 2.6. KỸ THUẬT SỬ DỤNG ................................................................................ 55 2.7. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU .............................................................. 56 2.8. VẤN ĐỀ Y ĐỨC ........................................................................................... 58 iii CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 61 3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU ................................ 61 3.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ VIÊM GAN ...................................... 66 3.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HBV VÀ HCV TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN THEO CÁC PHÁC ĐỒ ......................................................... 95 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ..................................................................................... 105 4.1. ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B, C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN .............................................................................................. 105 4.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ LAMIVUDINE, ENTECAVIR VÀ TENOFOVIR TRÊN HBV................................................................... 116 4.3. HIỆU QUẢ, TÁC DỤNG PHỤ VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA DAA TRÊN HCV ................................................................................................. 119 4.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................ 126 KẾT LUẬN ............................................................................................................ 127 KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 129 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu nghiên cứu khoa học Phụ lục 2. Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu Phụ lục 3. Xác nhận danh sách bệnh nhân Phụ lục 4. Giấy chấp nhận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Phụ lục 5. Diễn tiến tải lượng virus trong nhóm HBV Phụ lục 6. Các bệnh án minh hoạ iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 1. Tiếng Việt: BN : Bệnh nhân Cs : Cộng sự MD : Miễn dịch TH : Trường hợp VGSV B : Viêm gan siêu vi B VGSVC : Viêm gan siêu vi C 2. Tiếng Anh: AASLD American Association for the Study of Liver Diseases Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ ADV Adefovir Thuốc kháng siêu vi adefovir ALT Alanine Amino Transferase Men gan ALT AST Aspartato AminoTransferase Men gan AST CMV Cytomegalo Virus Virus Cytomegalo DAA Direct Acting Antiviral Kháng virus tác động trực tiếp EBV Ebstein-Barr Virus Virus Ebstein- Barr ESRD End Stage Renal Disease Bệnh thận giai đoạn cuối EVR Early Virologic Response Đáp ứng virus sớm ETV Entecavir Thuốc kháng siêu vi entecavir FDA Food and Drug Administration Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ FCH Fibrosing Cholestatic Hepatitis Viêm gan tắc mật xơ hóa HAI Histology Activity Index Chỉ số hoạt tính mô học HBV- DNA Hepatitis B Virus Deoxyribo Nucleic Acid Acid Deoxyribo Nucleic của virus viêm gan B HBV Hepatitis B Virus Virus viêm gan B HBIG Hepatitis B Immune Globulin Globulin miễn dịch chống virus viêm gan B HBcAb Hepatitis B core Antibody Kháng thể lõi của virus viêm gan B v HBcAg Hepatitis B core Antigen Kháng nguyên lõi của virus viêm gan B HBeAb Hepatitis B e Antibody Kháng thể chống kháng nguyên e của virus viêm gan B HBeAg Hepatitis B e Antigen Kháng nguyên e của virus viêm gan B HBsAg Hepatitis B surface Antigen Kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B HBsAb Hepatitis B surface Antibody Kháng thể bề mặt của siêu vi viêm gan B HCC Hepatocellular Carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan HCV Hepatitis C Virus Virus viêm gan C HCV- RNA Hepatitis C Virus ribonucleic acid Acid Ribo-Deoxyribo Nucleic của HCV HLA Human Lymphocyte Antigen Kháng nguyên lympho bào người LAM Lamivudine Thuốc lamivudine LDV Ledipasvir Thuốc ledipasvir LT Liver Transplantation Ghép gan MELD Model for end stage liver disease Mô hình cho bệnh gan giai đoạn cuối NA Nucleoside Analogue Chất tương tự nucleoside NEJM New England Journal of Medicine Tạp chí y Học New England OPTN Mạng lưới thu dụng và ghép tạng PegINF alfa-2a Peg interferon alfa-2a Thuốc Peg interferon alfa- 2a RRT Renal Replacement Therapy Liệu pháp thay thế thận RVR Rapid Virological Response Đáp ứng virus nhanh RBV Ribavirin Thuốc ribavirin vi SVR Sustained virological response Đáp ứng virus bền vững SOF Sofosbuvir Thuốc sofosbuvir SKL Simultaneous Kidney/Liver Transplantation Ghép gan/ thận đồng thời TDF Tenofovir Disoproxil fumarate Thuốc Tenofovir Disoproxil fumarate USRDS United State Renal Data System Hệ thống dữ liệu về bệnh thận của Hoa Kỳ. vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Tình hình ghép thận tại các trung tâm trong nước từ 1992 -2011 .............. 6 Bảng 1.2. Liều entecavir điều chỉnh theo chức năng thận ........................................ 14 Bảng 1.3. Liều tenofovir điều chỉnh theo chức năng thận ........................................ 15 Bảng 1.4. Liều Lamivudine điều chỉnh theo chức năng thận ................................... 15 Bảng 1.5. Liều Adefovir điều chỉnh theo chức năng thận ........................................ 15 Bảng 1.6. Liều Telbivudine điều chỉnh theo chức năng thận ................................... 15 Bảng 1.7. Tần suất ước lượng của nhiễm HCV trên toàn cầu theo vùng biên giới .. 17 Bảng 1.8. Các phác đồ DAA chọn lọc và phác đồ thay thế được khuyến cáo dùng - độ mạnh của khuyến cáo - chất lượng của chứng cứ ............................... 26 Bảng 1.9. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân không xơ gan ............................................................................................ 27 Bảng 1.10. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân xơ gan .................................................................................................... 27 Bảng 1.11. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thay thế cho bệnh nhân không bị xơ gan ..................................................................................... 28 Bảng 1.12. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thay thế cho bệnh nhân bị xơ gan ................................................................................................ 28 Bảng 1.13. So sánh tỉ lệ tử vong sau ghép thận giữa hai nhóm HCV(+) và HCV(-).............................................................................................. 37 Bảng 1.14. Tương tác thuốc giữa DAA và các thuốc ức chế miễn dịch ................... 44 Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B ............................................................ 50 Bảng 2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan C ............................................................ 51 Bảng 2.3. Tiêu chuẩn về đáp ứng và không đáp ứng đối với thuốc Nuclotide/Nucleoside .............................................................................. 52 Bảng 2.4. Tiêu chuẩn về đáp ứng và thất bại đối với thuốc kháng virus C trên bệnh nhân HCV ................................................................................................ 53 Bảng 2.5. Định nghĩa các biến số trong nghiên cứu ................................................. 56 viii Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp lọc máu trước ghép trên dân số nghiên cứu .............................................................................. 61 Bảng 3.2. Tỉ lệ các trung tâm ghép trong và ngoài nước .......................................... 62 Bảng 3.3. Tỉ lệ viêm gan B, C trong dân số nghiên cứu ........................................... 63 Bảng 3.4. Các hình thái lâm sàng của nhiễm HBV dựa trên các dấu ấn huyết thanh của dân số nghiên cứu .............................................................................. 65 Bảng 3.5. Tỉ lệ viêm gan B, C trong dân số viêm gan .............................................. 66 Bảng 3.6. Tần suất viêm gan phân bố theo trung tâm thực hiện ghép ...................... 66 Bảng 3.7. Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp quan hệ cho nhận của dân số viêm gan ................................................................................................... 67 Bảng 3.8. Liên quan các nhóm VGSV và phác đồ điều trị ức chế miễn dịch .......... 68 Bảng 3.9. Khảo sát mối tương quan giữa các phác đồ ức chế miễn dịch và tình trạng tăng men gan trong nhóm viêm gan ......................................... 69 Bảng 3.10. Các đặc điểm về kháng nguyên, kháng thể và virus học trong nhóm VGSV B ................................................................................................. 69 Bảng 3.11. Tỉ lệ HBeAg, HBeAb trong nhóm nhiễm HBV đơn thuần .................... 70 Bảng 3.12. Tỷ lệ viêm gan B trước ghép và sau ghép từng trung tâm ..................... 70 Bảng 3.13. Dấu ấn miễn dịch viêm gan B trước ghép và sau ghép .......................... 71 Bảng 3.14. Đặc điểm tình trạng bùng phát men gan ................................................. 73 Bảng 3.15. Tái hoạt động sau ghép thận ở các trường hợp viêm gan B đã khỏi trước ghép .............................................................................................. 73 Bảng 3.16. Các hình thái tái hoạt động của HBV trong nghiên cứu ......................... 74 Bảng 3.17. Diễn tiến các gía trị xét nghiệm đánh giá xơ gan trong 2 năm theo dõi trong nhóm HBV .................................................................................... 76 Bảng 3.18. Diễn tiến trị số huyết học trong nhóm viêm gan B ................................. 77 Bảng 3.19. So sánh tử vong giữa nhóm viêm gan B và nhóm không viêm gan ....... 78 Bảng 3.20. Các đặc điểm về kháng nguyên, kháng thể và virus trong nhóm VGSV C đơn thuần ................................................................................ 78 Bảng 3.21. Tỉ lệ viêm gan C trước và sau ghép theo từng trung tâm ....................... 79 ix Bảng 3.22. Dấu ấn miễn dịch viêm gan C trước ghép và sau ghép .......................... 80 Bảng 3.23. Các đặc điểm về diễn tiến virus viêm gan C sau ghép ........................... 84 Bảng 3.24. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một trường hợp VGSV C tự khỏi .... 85 Bảng 3.25. So sánh tình trạng bùng phát men gan giữa nhóm ghép thận nhiễm HCV và nhóm không nhiễm viêm gan .................................................. 85 Bảng 3.26. Diễn tiến các giá trị xét nghiệm đánh giá xơ gan trong 2 năm theo dõi trong nhóm HCV .................................................................................... 87 Bảng 3.27. Diễn tiến huyết học trong nhóm viêm gan C .......................................... 88 Bảng 3.28. So sánh tỷ lệ tử vong giữa nhóm viêm gan C và nhóm không viêm gan. ..................................................................................... 89 Bảng 3.29. Nguyên nhân tử vong trong nhóm viêm gan C và nhóm không viêm gan ...................................................................................... 90 Bảng 3.30. So sánh sự khác nhau về đặc điểm tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp lọc máu giữa nhóm viêm gan (bao gồm cả B và C) và nhóm không viêm gan ...................................................................................... 92 Bảng 3.31. So sánh quan hệ cho nhận thận, tiền sử viêm gan, tiền sử chủng ngừa giữa nhóm viêm gan chung và nhóm không viêm gan .......................... 93 Bảng 3.32. So sánh tình trạng bùng phát men gan (ALT ≥ 200) giữa nhóm viêm gan và nhóm không viêm gan ....................................................................... 94 Bảng 3.33. Phân tích đa biến về các biến số nguy cơ tới nhiễm viêm gan siêu vi sau ghép của nhóm VGSV chung ................................................................ 95 Bảng 3.34. Kết quả điều trị của các phác đồ đặc hiệu trên bệnh nhân ghép thận bị viêm gan B ............................................................................................. 96 Bảng 3.35. Đặc điểm của nhóm nhiễm HBV không điều trị đặc hiệu ...................... 96 Bảng 3.36. Diễn tiến chức năng thận trong điều trị Tenofovir ................................. 98 Bảng 3.37. Diễn tiến chức năng gan trong điều trị Tenofovir .................................. 98 Bảng 3.38. Đặc điểm về virus học của HCV ở nhóm bệnh nhân sau ghép thận điều trị bằng DAA .................................................................................. 99 x Bảng 3.39. Đặc điểm tổng quát 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV điều trị DAA ........................................................................................ 100 Bảng 3.40. Kết quả điều trị viêm gan C với DAA ở bệnh nhân ghép thận ............ 101 Bảng 3.41. Diễn tiến tải lượng virus trong quá trình điều trị DAA ........................ 101 Bảng 3.42. Diễn tiến lâm sàng của 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV điều trị DAA ........................................................................................ 102 Bảng 3.43. Diễn tiến các thành phần máu của 7 bệnh nhân Viêm gan C điều trị DAA ..................................................................................................... 103 Bảng 3.44. Diễn tiến cận lâm sàng (sinh hóa) của 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV điều trị DAA ............................................................................... 103 Bảng 3.45. Mức độ xơ hóa gan lúc bắt đầu điều trị và 1 năm sau điều trị ............. 103 Bảng 3.46. Diễn tiến huyết học trong phác đồ sofosbuvir/ribavirin trên genotype 2 ..................................................................................... 104 Bảng 4.1. Tần suất HBsAg(+) trên người nhận thận ghép...................................... 106 Bảng 4.2. Tỉ lệ các trường hợp viêm gan trước và sau ghép ghép thận phân bố theo trung tâm ghép ................................................................................ 109 Bảng 4.3. So sánh thời gian sống còn giữa lọc thận nhân tạo và ghép thận trên bệnh nhân đái tháo đường ............................................................................... 110 Bảng 4.4. Các nghiên cứu lâm sàng peg-interferon đơn trị liệu trên bệnh nhân suy thận mãn lọc máu có nhiễm HCV mãn ............................................ 114 Bảng 4.5. So sánh hiệu quả Lamivudine trên bệnh nhân ghép thận trong nhiều nghiên cứu .............................................................................................. 117 Bảng 4.6. Kết quả về đáp ứng virus trong nghiên cứu ION-1 ................................ 120 Bảng 4.7. Kết quả đáp ứng virus – phác đồ Ledipasvir-sofosbuvir/12 tuần trong nghiên cứu Massimo và cộng sự ............................................................ 121 Bảng 4.8. So sánh kết quả đáp ứng virus của nghiên cứu trên phác đồ Ledipasvir- sofosbuvir/12 tuần với nghiên cứu Massimo và nghiên cứu Ion-1 ........ 122 Bảng 4.9. So sánh tác dụng phụ trên lâm sàng giữa các nghiên cứu ...................... 123 xi Bảng 4.10. Tỉ lệ ngưng điều trị, các tác dụng và các bất thường về huyết học trong nghiên cứu ION-1 ....................................................................... 124 Bảng 4.11. Tỉ lệ các tác dụng phụ phác đồ Ledipasvir/Sofosbuvir trong các nghiên cứu ............................................................................................ 125 Bảng 4.12. So sánh tác dụng phụ trên huyết học của phác đồ Sofosbuvir/ Ribavirin trong nghiên cứu so với phác đồ sofosbuvir/ Ledipasvir và sofosbuvir/ Ledipasvir + ribavirin ........................................................................... 126 xii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố ca ghép thận theo thời gian theo dõi sau ghép ........................ 62 Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ các loại viêm gan trong dân số nghiên cứu .................................. 63 Biểu đồ 3.3. Diễn tiến xơ hóa gan trên nhóm ghép thận nhiễm HBV dựa trên Fibroscan .............................................................................................. 75 Biểu đồ 3.4. Diễn tiến chức năng thận trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV ........ 76 Biểu đồ 3.5. Diễn tiến chức năng gan trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV ......... 77 Biểu đồ 3.6. Mức độ xơ hóa gan dựa theo Fibroscan của nhóm bệnh nhân viêm gan C ........................................................................................... 86 Biểu đồ 3.7. Diễn tiến chức năng thận trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV ........ 87 Biểu đồ 3.8. Diễn tiến chức năng gan trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV ......... 88 Biểu đồ 3.9. Diễn tiến chức năng thận trên 4 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV, HCV phối hợp từ tháng 01/2014 đến tháng 12/2015 .......................... 91 Biểu đồ 3.10. Diễn tiến chức năng gan trên 4 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV, HCV phối hợp ........