Luận án Nghiên cứu tính an toàn, kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu của bài thuốc HSN trên thực nghiệm và lâm sàng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƢỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM ************ TRẦN THỊ HỒNG NGÃI NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN, KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID MÁU CỦA BÀI THUỐC HSN TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƢỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM ************ TRẦN THỊ HỒNG NGÃI NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN, KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID MÁU CỦA BÀI THUỐC HSN TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Duy Thuần PGS.TS. Nguyễn Thế Thịnh Hà Nội – 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc - Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam. Phòng Đào tạo sau đại học, Viện nghiên cứu Y dược cổ truyền Tuệ Tĩnh, Bộ môn Nội Y học cổ truyền và các phòng ban của Học viện đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa học. Tôi xin trân trọng cảm ơn tới ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Hà Đông, khoa Y học cổ truyền, khoa Khám bệnh, khoa Sinh hóa, khoa Huyết học, bộ môn Dược lý trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện đề tài. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Nguyễn Duy Thuần, PGS.TS. Nguyễn Thế Thịnh đã tận tình hướng dẫn tôi hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô trong hội đồng chấm đề cương, hội đồng đạo đức, hội đồng chuyên đề, hội đồng chấm luận án và các nhà khoa học, đồng nghiệp đã đóng góp những ý kiến, kinh nghiệm quý báu để luận án này hoàn thiện hơn. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và những người thân yêu đã dành cho tôi những điều kiện tốt nhất, giúp tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án này. Tôi xin trân trọng cảm ơn! NCS. Trần Thị Hồng Ngãi LỜI CAM ĐOAN Tôi là Trần Thị Hồng Ngãi, nghiên cứu sinh khoá I – Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS.Nguyễn Duy Thuần và PGS.TS.Nguyễn Thế Thịnh. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này! Hà Nội, ngày tháng năm Tác giả luận án Trần Thị Hồng Ngãi NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT ALT Alanine Amino Transferase Apo Apolipoprotein AST Aspartate Amino Transferase BMI Body mass index – chỉ số khối cơ thể BN Bệnh nhân CE CM Cholesterol ester - Cholesterol ester hóa Chylomicrons ĐC Đối chứng EAS European Antherosis Society ESC European Society of Cardiology HDL-C High density lipoprotein cholesterol LDL-C Low density lipoprotein cholesterol LPL Lipoprotein lipase NCEP ATP III National Cholesterol Education Program The Adult Treatment Panel guidelines NC Nghiên cứu RLLPM Rối loạn lipid máu TC Cholesterol toàn phần TG Triglyceride THA Tăng huyết áp VXĐM Vữa xơ động mạch YHCT Y học cổ truyền YHHĐ Y học hiện đại WHO Tổ chức y tế thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chƣơng 1 ........................................................................................................... 3 TỔNG QUAN ................................................................................................... 3 1.1. KHÁI NIỆM VỀ LIPID MÁU VÀ CHUYỂN HÓA LIPID MÁU ....... 3 1.1.1. Thành phần của lipid: .......................................................................... 3 1.1.2. Thành phần của lipoprotein máu ......................................................... 4 1.1.3. Chuyển hóa lipoprotein ...................................................................... 7 1.2. HỘI CHỨNG RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID ............................ 10 1.2.1. Khái niệm .......................................................................................... 10 1.2.2. Phân loại ............................................................................................ 11 1.2.3. Nguyên nhân ..................................................................................... 13 1.2.4. Triệu chứng rối loạn chuyển hóa lipid .............................................. 15 1.2.4.1. Triệu chứng lâm sàng .............................................................. 15 1.2.4.2. Cận lâm sàng ............................................................................ 16 1.2.5. Các yếu tố nguy cơ ............................................................................ 16 1.2.5.1. Thừa cân, béo phì ..................................................................... 16 1.2.5.2. Đái tháo đƣờng ........................................................................ 16 1.2.6. Chẩn đoán .......................................................................................... 17 1.2.7. Hậu quả của rối loạn chuyển hóa lipid .............................................. 18 1.2.8. Điều trị .............................................................................................. 20 1.2.8.1. Thay đổi lối sống ..................................................................... 20 1.2.8.2. Điều trị bằng thuốc .................................................................. 22 1.3. RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID THEO YHCT ............................ 24 1.3.1. Vận hóa tân dịch trong cơ thể ........................................................... 24 1.3.2. Khái niệm, nguyên nhân và biện chứng ............................................ 25 1.3.3. Biểu hiện và phân loại ....................................................................... 27 1.3.4. Nguyên tắc điều trị ............................................................................ 29 1.3.5. Liên hệ giữa rối loạn chuyển hóa lipid và chứng đàm ẩm ................ 31 1.4. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ THUỐC YHCT ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU ................................................................................................ 31 1.4.1. Các nghiên cứu trong nƣớc ............................................................... 31 1.4.2. Các nghiên cứu tại Trung Quốc ........................................................ 35 1.4.3. Các nghiên cứu đơn lẻ từng vị thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu . 37 1.5. TÔNG QUAN VỀ BÀI THUỐC HSN ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU ............................................................................................................ 37 1.5.1. Nguồn gốc của bài thuốc ................................................................... 38 1.5.2. Các vị thuốc trong bài thuốc HSN .................................................... 39 1.5.3. Cấu tạo và dạng bào chế của cao lỏng HSN ..................................... 46 Chƣơng 2 ......................................................................................................... 47 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 47 2.1. NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH ................................................................. 47 2.1.1. Chất liệu nghiên cứu ......................................................................... 47 2.1.2. Đối tƣợng nghiên cứu ....................................................................... 48 2.1.3. Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................... 48 2.1.3.1. Nghiên cứu độc tính cấp .......................................................... 48 2.1.3.2. Nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn ...................................... 49 2.2. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM........................................................ 50 2.2.1. Chất liệu nghiên cứu ......................................................................... 50 2.2.2. Đối tƣợng nghiên cứu ....................................................................... 51 2.2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................... 51 2.2.3.1. Mô hình rối loạn lipid máu nội sinh ........................................ 51 2.2.3.2. Mô hình gây rối loạn lipid máu ngoại sinh .............................. 52 2.3. NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG ................................................... 53 2.3.1. Chất liệu nghiên cứu ......................................................................... 53 2.3.2. Đối tƣợng nghiên cứu ....................................................................... 53 2.3.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ............................................... 54 2.3.3. Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................... 55 2.3.3.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................. 55 2.3.3.2. Các chỉ số nghiên cứu .............................................................. 56 2.3.3.3. Các chỉ tiêu đánh giá kết quả ................................................... 58 2.3.4. Địa điểm nghiên cứu ......................................................................... 58 2.3.5. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................. 59 2.3.6. Phƣơng pháp xử lý số liệu ..................................................................... 59 Chƣơng 3 ......................................................................................................... 60 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................................. 60 3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH .............................................. 60 3.1.1. Kết quả độc tính cấp .......................................................................... 60 3.1.2. Kết quả độc tính bán trƣờng diễn ...................................................... 61 3.1.2.1. Tình trạng chung và sự thay đổi thể trọng của chuột .............. 61 3.1.2.2. Đánh giá chức năng tạo máu: .................................................. 62 3.1.2.3. Đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan ..................................... 63 3.1.2.4. Đánh giá thay đổi thành phần lipid máu: ................................. 64 3.1.2.5. Đánh giá chức năng thận: ........................................................ 65 3.1.2.6. Thay đổi về mô bệnh học ......................................................... 65 3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM ......................... 68 3.2.1. Kết quả nghiên cứu mô hình rối loạn lipid máu nội sinh ................. 68 3.2.2. Kết quả nghiên cứu mô hình rối loạn lipid máu ngoại sinh .............. 70 3.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG ................................. 73 3.3.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu ...................................... 73 3.3.2. Một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân rối loạn chuyển hóa lipid máu . 76 3.3.3. Đặc điểm rối loạn lipid máu .............................................................. 77 3.3.4. Thay đổi các triệu chứng cơ năng theo YHCT ................................. 80 3.3.5. Thay đổi một số triệu chứng thực thể ............................................... 83 3.3.6. Biến đổi các chỉ số lipid máu trƣớc và sau điều trị ........................... 84 3.3.7. Đánh giá hiệu quả điều trị theo YHHĐ ............................................ 87 3.3.8. Đánh giá hiệu quả điều trị theo YHCT ............................................. 88 3.3.10. Đánh giá các tác dụng không mong muốn của thuốc ..................... 92 Chƣơng 4 ......................................................................................................... 94 BÀN LUẬN .................................................................................................... 94 4.1. SỰ LỰA CHỌN BÀI THUỐC CAO LỎNG HSN TRONG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU ............................................................................ 94 4.2. LỰA CHỌN THUỐC ĐỐI CHỨNG TRONG NGHIÊN CỨU ......... 99 4.3. NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH ............................................................... 101 4.3.1. Nghiên cứu độc tính cấp ................................................................. 101 4.3.2. Nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn ............................................. 101 4.4. TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH LIPID MÁU CỦA CAO LỎNG HSN TRÊN THỰC NGHIỆM ........................................................................... 102 4.4.1.Tác dụng điều chỉnh lipid của cao lỏng HSN trên mô hình gây rối loạn lipid máu nội sinh .............................................................................. 102 4.4.2.Tác dụng điều chỉnh lipid máu của cao lỏng HSN trên mô hình gây rối loạn lipid máu ngoại sinh ..................................................................... 105 4.5. TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ LIPID MÁU CỦA CAO LỎNG HSN TRÊN LÂM SÀNG .............................................................................................. 107 4.5.1.Tuổi và giới ...................................................................................... 107 4.5.1.1. Đặc điểm về tuổi .......................................................................... 107 4.5.1.2. Đặc điểm về giới .......................................................................... 109 4.5.2. Đặc điểm về nghề nghiệp ................................................................ 109 4.5.3. Một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân rối loạn lipid máu .................. 110 4.5.3.1. Thừa cân, béo phì ....................................................................... 110 4.5.3.2. Mối liên quan giữa thói quen sinh hoạt và rối loạn chuyển hóa lipid ................................................................................................................... 111 4.5.3.3. Mối liên quan giữa thông số lipid và huyết áp............................. 112 4.5.4. Đặc điểm rối loạn lipid máu theo YHHĐ ....................................... 113 4.5.5. Đặc điểm rối loạn lipid máu theo YHCT ........................................ 113 4.5.6. Hiệu quả của cao lỏng HSN trong điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu ............................................................................................................ 115 4.5.6.1. Tác dụng cải thiện các triệu chứng trên lâm sàng ........................ 115 4.5.6.2. Tác dụng của cao lỏng HSN trên các chỉ số cận lâm sàng .......... 116 4.5.6.3. Hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu của cao lỏng HSN theo tiêu chuẩn của YHHĐ và YHCT ..................................................................... 121 4.5.7. Tác dụng không mong muốn của cao lỏng HSN ............................ 122 KẾT LUẬN ................................................................................................... 124 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 126 DANH MỤC BẢNG Bảng 1. 1. Đặc điểm các loại lipoprotein .......................................................... 6 Bảng 1. 2. Phân loại quốc tế rối loạn lipid máu theo Fredrickson [83] .......... 12 Bảng 1. 3. Phân loại của EAS 1987 (European Antherosis Society) [86] ...... 12 Bảng 1. 4. Đánh giá các mức độ RLLPM theo NCEP ATPIII ....................... 13 Bảng 1. 5. Liên hệ rối loạn chuyển hóa lipid và đàm ẩm ............................... 31 Bảng 1. 6. Thành phần vị thuốc trong bài thuốc HSN .................................... 46 Bảng 2. 1. Phân loại tăng huyết áp theo JNC VII ........................................... 55 Bảng 2. 2. Chỉ số nhân trắc theo tiêu chuẩn áp dụng cho ngƣời châu Á ........ 57 Bảng 2. 3. Phân loại mức độ cải thiện các chỉ số lipid máu ........................... 58 Bảng 3. 1. Ảnh hƣởng của cao lỏng HSN đến thể trọng chuột ....................... 61 Bảng 3. 2. Ảnh hƣởng của cao lỏng HSN đến số lƣợng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu trong máu chuột ................................................................................. 62 Bảng 3. 3. Ảnh hƣởng của cao lỏng HSN đến hoạt độ AST, ALT trong máu chuột ................................................................................................................ 63 Bảng 3. 4. Ảnh hƣởng của cao lỏng HSN đến nồng độ cholesterol toàn phần trong máu chuột ............................................................................................... 64 Bảng 3. 5. Ảnh hƣởng của cao lỏng HSN đến nồng độ creatinin trong máu chuột ................................................................................................................ 65 Bảng 3. 6. Mô hình rối loạn lipid máu bằng Poloxamer - 407 ....................... 68 Bảng 3. 7. Tác dụng của HSN lên nồng độ lipid máu ở mô hình nội sinh ..... 68 Bảng 3. 8. Mô hình RLLPM bằng hỗn hợp dầu cholesterol ........................... 70 Bảng 3. 9. Sự thay đổi hoạt độ AST, ALT sau 4 tuần uống thuốc ................. 73 Bảng 3. 10. Phân bố độ tuổi của các đối tƣợng nghiên cứu ............................ 74 Bảng 3. 11. Chỉ số lipid máu của các bệnh nhân trƣớc điều trị ...................... 77 Bảng 3. 12. Phân loại RLLPM theo De Gennes ............................................. 78 Bảng 3. 13. Phân loại RLLPM theo EAS ....................................................... 78 Bảng 3. 14. Đặc điểm về thể bệnh theo YHCT .............................................. 79 Bảng 3. 15. Sự liên quan giữa các thông số và huyết áp ................................ 79 Bảng 3. 16. Thay đổi các triệu chứng của nhóm Đàm trọc ứ trệ .................... 80 Bảng 3. 17. Thay đổi triệu chứng của nhóm tỳ thận dƣơng hƣ ...................... 81 Bảng 3. 18. Thay đổi các triệu chứng của nhóm Can thận âm hƣ .................. 82 Bảng 3. 19. Huyết áp động mạch của bệnh nhân sau điều trị ......................... 84 Bảng 3. 20. Sự thay đổi Cholesterol toàn phần và triglycerid của bệnh nhân sau điều trị ....................................................................................................... 84 Bảng 3. 21. Sự thay đổi HDL-C, LDL-C toàn phần của bệnh nhân sau điều trị ......................................................................................................................... 85 Bảng 3.22. Tác dụng của cao lỏng HSN trên chỉ số TC/HDL-C, LDL/HDL 86 Bảng 3. 23. Mối liên quan giữa tăng huyết áp và hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu .......................................................................................................... 89 Bảng 3. 24. Hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu theo De Gennes .................. 90 Bảng 3. 25. Hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu theo các thể bệnh YHCT .... 91 Bảng 3. 26. Thay đổi một số chỉ số huyết học, sinh hóa sau điều trị ............. 92 Bảng 3. 27. Một số tác dụng không mong muốn ............................................ 93 Bảng 4. 1. So sánh hiệu lực điều chỉnh RLLPM của một số thuốc YHCT .. 120 Bảng 4. 2. Một số so sánh với các nghiên cứu của các tác giả trong nƣớc về hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu ............................................................... 121 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3. 1. Mối liên quan tuyến tính giữa liều lƣợng của cao lỏng HSN... và tỷ lệ chuột chết ...60 Biểu đồ 3. 2. Sự thay đổi cân nặng chuột cống trắng sau 4 tuần ........................ 70 Biểu đồ 3. 3. Tác dụng của cao lỏng HSN lên nồng độ lipid máu ở mô hình ngoại sinh sau 2 tuần ....................................................................................... 71 Biểu đồ 3. 4. Tác dụng của cao lỏng HSN lên nồng độ lipid máu ở mô hình ngoại sinh sau 4 tuần ....................................................................................... 72 Biểu đồ 3. 5. Biểu đồ giới tính của các đối tƣợng nghiên cứu ........................ 74 Biểu đồ 3. 6. Nghề nghiệp của cá