Luận án Nghiên cứu tổng hợp, đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất quinazolin

Theo số liệu thống kê của Globocan, trên biểu đồ các bệnh ung thư toàn cầu năm 2008, ung thư phổi chiếm 13% tổng số ca bệnh mới và 18,2% số ca tử vong. Ung thư phổi là một trong những bệnh nguy hiểm hiện nay trên thế giới, trong đó ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) rất phổ biến và được xem là một căn bệnh nguy hiểm (Ung thư phổi không tế bào nhỏ bắt đầu hình thành từ các tế bào khỏe mạnh trong phổi. Vì một lý do nào đó, phần lớn là do hút thuốc lá hoặc tiếp xúc thường xuyên với khói thuốc lá, các tế bào khỏe mạnh đột nhiên phân chia không kiểm soát, từ đó hình thành khối u tại phổi. Khối u có thể lành tính hoặc ác tính). Căn bệnh này đang gia tăng đáng kể ở các nước thu nhập thấp và trung bình. Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng hàng thứ 2 về số ca bệnh và số lượng bệnh nhân tử vong trong tổng số các loại ung thư hàng năm ở cả hai giới nam và nữ. Ung thư phổi được chia làm hai loại: ung thư phổi tế bào nhỏ và UTPKPTBN. Mỗi loại phát triển theo những cách khác nhau và hướng điều trị cũng khác nhau. Trong đó, UTPKPTBN chiếm khoảng 80% tổng số ca bệnh ung thư phổi. Việc điều trị UTPKPTBN thường được biết đến với phương pháp hóa trị hoặc xạ trị. Tuy nhiên, các liệu pháp này có một số hạn chế như khả năng kéo dài thời gian sống của bệnh nhân thường ngắn, thông thường dưới 1 năm đi kèm với chất lượng sống bị ảnh hưởng nặng nề. Người bệnh phải gánh chịu nhiều tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt là các tác dụng phụ trên tủy xương, gây ra tình trạng thiếu máu, chảy máu và giảm sức đề kháng của cơ thể dẫn đến các khả năng nhiễm khuẩn huyết làm cho bệnh nhân sớm tử vong. Với các UTPKPTBN có đột biến hoạt hóa EGFR sẽ làm cho bệnh với mức độ ác tính mạnh hơn và thời gian sống của bệnh nhân ngắn hơn, khả năng đáp ứng với hóa trị liệu thông thường kém hơn

pdf212 trang | Chia sẻ: thientruc20 | Ngày: 10/08/2021 | Lượt xem: 408 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Luận án Nghiên cứu tổng hợp, đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất quinazolin, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINAZOLIN LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC HÀ NỘI – 2019 i VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC ------------------ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINAZOLIN Chuyên ngành : Hóa học hữu cơ Mã số : 9.44.27.01 Người thực hiện : Đinh Thúy Vân Cơ quan công tác : Khoa Hóa học- Đại học Sư phạm- Đại học Thái Nguyên Ngƣời hƣớng dẫn: Hƣớng dẫn 1: GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến Hƣớng dẫn 2: TS. Đặng Thị Tuyết Anh HÀ NỘI – 2019 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học độc lập của riêng tôi và các cộng sự. Các dữ liệu trình bày, phân tích trong luận án có nguồn gốc rõ ràng, đã công bố theo đúng quy định. Các kết quả nghiên cứu trong luận án do tôi tự nghiên cứu, phân tích và trình bày một cách trung thực, khách quan phù hợp với yêu cầu của luận án tiến sĩ Hóa Học. Các kết quả này chưa từng được công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác. Nghiên cứu sinh Đinh Thúy Vân ii LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thầy GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến, người thầy vô cùng tận tậm và nhiệt huyết đã định hướng và dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu tại Viện Hóa Học. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại Học Sư Phạm- Đại học Thái Nguyên, Ban tổ chức cán bộ, Lãnh đạo Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa Ứng dụng đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất để tôi có thể hoàn thành chương trình học tập của mình và công việc được giao. Tôi xin cảm ơn các anh, chị, các bạn và các chị em là cán bộ và NCS của phòng Hóa Dược – Viện Hóa Học, những người đã cùng tôi chia sẻ những niềm vui, nỗi buồn, những lo lắng trong công việc và học tập. Tôi xin cảm ơn các thầy, cô, các anh chị em đồng nghiệp, những người luôn cổ vũ và giúp đỡ tôi trong công việc cũng như động viên tôi về tinh thần để tôi vượt qua những khó khăn vất vả trong suốt thời gian học tập. Đặc biệt, lời cảm ơn sâu sắc nhất xin gửi đến gia đình, bố mẹ, anh-chị- em, chồng, con. Mọi người không chỉ là nguồn động lực mà còn là chỗ dựa vật chất và tinh thần, là nguồn tiếp sức mạnh lớn nhất giúp NCS vượt qua mọi khó khăn để có thể hoàn thiện được luận án này. Xin chân trọng cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2019 Tác giả Đinh Thúy Vân iii MỤC LỤC MỞ ĐẦU .................................................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................................................................. 3 1.1.TỔNG QUAN VỀ LỚP CHẤT QUINAZOLINE ................................................... 3 1.1.1. Những nghiên cứu ngoài nước về tổng hợp dẫn xuất quinazoline .................. 5 1.1.2. Chuyển hóa ở vị trí C-2 và N-3 của khung quinazoline ...................... 10 1.1.3 Nghiên cứu trong nước về quinazoline ............................................................ 19 1.2. TỔNG QUAN VỀ THUỐC ERLOTINIB .............................................................. 19 1.2.1. Cấu trúc, tính chất vật lý và tính chất phổ của Erlotinib hydrochloride .......... 19 1.2.2. Hoạt tính sinh học của erlotinib hydrochloride ............................................... 20 1.2.3. Những nghiên cứu ngoài nước về tổng hợp erlotinib hydrochloride ... 21 1.2.4. Tình hình nghiên cứu trong nước về tổng hợp erlotinib ...................... 28 1.3. PHẢN ỨNG CLICK .......................................................................................... 29 1.4. KỸ THUẬT PROTEIN DOCKING .30 1.4.1. Phương pháp Protein docking 30 1.4.2. Quy trình docking 32 1.5. NHIỆM VỤ CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN.33 CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM ............................................................................. 34 2.1. HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ ............................................................................... 34 2.1.1. Hóa chất và dung môi ..................................................................................... 34 2.1.2. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng. ......................................................................................................................... 34 2.1.3. Phương pháp và thiết bị nghiên cứu ................................................................ 34 2.1.4. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư ..................................................... 35 2.2. TỔNG HỢP ERLOTINIB VÀ CÁC HỢP CHẤT LAI CỦA NÓ .............................. 35 2.2.1. Tổng hợp erlotinib ......................................................................................................... 35 2.2.2. Tổng hợp các hợp chất lai của erlotinib và các azide qua cầu nối triazole ................ 40 2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT QUINAZOLINE CHỨA NHÓM CROWN ETHERỞ VỊ TRÍ C-6, C-7. .................................................................................................... 42 2.3.1. Quy trình tổng hợp các hợp chất 112a, b ..................................................................... 42 2.3.2. Quy trình tổng hợp các hợp chất 116a, b ..................................................................... 44 2.3.3 Quy trình tổng hợp các hợp chất 115a, b ...................................................................... 45 2.3.4. Quy trình tổng hợp các hợp chất 117a-d ..................................................................... 46 iv 2.3.5. Quy trình tổng hợp các hợp chất 119a-d ..................................................................... 47 2.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI CỦA DẪN XUẤT CROWN ETHERQUINAZOLINE-4-AMINE (119A-D) VỚI CÁC AZIDE QUA CẦU NỐI TRIAZOLE ............................................................................................................................... 49 2.4.1. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)quinazoline-4-amine (119a) với các azide qua cầu nối triazole. ................................................................................................. 50 2.4.2. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline- 8-amine (119b) .................................................................................................................... 51 2.4.3. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)-7,8-dihydro-[1,4]dioxino[2,3- g]quinazoline-4-amine (119c) ................................................................................................. 54 2.4.4. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)-8,9-dihydro-7H-[1,4] dioxepino [2,3-g] quinazoline-4-amine (119d) ....................................................................................... 56 2.5. HOẠT TÍNH CHỐNG UNG THƯ CỦA CÁC DẪN XUẤT QUINAZOLINE .. 57 2.6. NGHIÊN CỨU DOCKING CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC...............58 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................... 59 3.1. MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................................ 59 3.2. TỔNG HỢP ERLOTINIB HYDROCLORIDE ............................................................ 61 3.2.1. Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)-benzoic acid (107) ............................... 64 3.2.2. Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile (108) ................................. 66 3.2.3. Tổng hợp 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile 102 ........................ 67 3.2.4. Tổng hợp 2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)-benzonitrile 102 .................... 70 3.2.5. Nghiên cứu tổng hợp erlotinib 105 ................................................................. 73 3.2.6. Tổng hợp muối erlotinib hydrocloride 93 ....................................................... 80 3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI CỦA ERLOTINB- TRIAZOLE ...................... 83 3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI CỦA DẪN XUẤT QUINAZOLINE CHỨA NHÓM CROWN ETHERỞ VỊ TRÍ C-6, C-7. ..................................................................... 88 3.4.1. Tổng hợp các hợp chất 119a, 119b từ các benzaldehyd. ............................................ 89 3.4.2. Tổng hợp hợp chất 119c, 119d từ acid 3,4-dihidroxy benzoic (106) ........................ 90 3.5. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI QUINAZOLINE- TRIAZOLE .......................... 95 3.5.1. Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất 119a.............................................................. 96 3.5.2. Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất 119b ........................................................... 100 3.5.3 Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất 119c ............................................................. 104 3.5.4 Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất 119d ........................................................... 108 v 3.6. KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINAZOLINE, QUINAZOLINE-TRIAZOLE .............................................................. 110 KẾT LUẬN ............................................................................................................................ 112 ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN ............................................................................................ 116 CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ................................................... 117 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................. 118 vi DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Quy trình tổng hợp dẫn xuất crown etherquinazoline 7 ........................................ 5 Sơ đồ 1.2: Tổng hợp các dẫn xuất của gefitinib với các nhóm thế dị vòng 4 cạnh ............... 6 Sơ đồ 1. 3: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất morpholin-3-on chứa khung quinazoline ....... 8 Sơ đồ 1.4: Quy trình tổng hợp các hợp chất oxazine-quinazoline và oxazepine-quinazoline. ..................................................................................................................................................... 9 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp 4-anilino-6-bromoquinazoline và các dẫn xuất 6-fluorophenyl của chúng. ........................................................................................................................................ 10 Sơ đồ 1.6: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất quinazoline ...................................................... 11 Sơ đồ 1.7: Tổng hợp một số quinazoline-isatine liên hợp ..................................................... 11 Sơ đồ 1.8: Tổng hợp một số các semicacbazide và semicabazone chứa khung quinazoline từ acid anthranilic. .................................................................................................................... 12 Sơ đồ 1.9: Quy trình tổng hợp các hợp chất quinazoline chứa nhóm 1-adamatanamine. .. 14 Sơ đồ 1.10: Quy trình tổng hợp các hợp chất quinazoline chứa nhóm 1- adamatanecarbonyl. ............................................................................................................. 14 Sơ đồ 1.11: Tổng hợp các hợp chất ức chế kép EGFR/HDAC và HER2/HDAC .............. 16 Sơ đồ 1.12: Quy trình tổng hợp các hợp chất lai ức chế kép VEGFR-2/HDAC ............ 17 Sơ đồ 1.13: Quy trình tổng hợp các chất ức chế kép HDAC/RTK ...................................... 17 Sơ đồ 1.14 : Tổng hợp N’- (quinazoline-4-yl) isonicotinohydrazide sử dụng 4- chloroquinazoline, isonicotinohydrazide. ............................................................................... 18 Sơ đồ 1.15: Tổng hợp erlotinib từ methyl-3,4-dihydroxybenzoat ........................................ 22 Sơ đồ 1.16: Tổng hợp erlotinib hydrochloride từ hợp chất 98 .............................................. 23 Sơ đồ 1.17: Tổng hợp erlotinib hydrochloride từ hợp chất 102............................................ 23 Sơ đồ 1.18 Cơ chế hình thành hợp chất erlotinib 105 từ hợp chất 104 và 3-ethynyl aniline .. ................................................................................................................................................... 24 Sơ đồ 1.19: Tổng hợp erlotinib từ hợp chất 3,4-dihydroxybenzoic acid ............................. 25 Sơ đồ 1.20: Cơ chế hình thành erlotinib từ hợp chất 104 ...................................................... 26 Sơ đồ 1.22: Tổng hợp erlotinib hydrochloride theo Leila Barghi ........................................ 28 Sơ đồ 1.23: Phản ứng “click” nhiệt ......................................................................................... 29 Sơ đồ 1.24: Phản ứng “click” dùng xúc tác Cu(I) ................................................................. 29 Sơ đồ 1.24: Phản ứng “click” dùng xúc tác phức [Cp*(RuCl(PPh3)2] ................................. 30 Sơ đồ 3.1: Quy trình tổng hợp erlotinib hydrocloride 93 ...................................................... 60 vii Sơ đồ 3.2: Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất quinazoline 119a-d với các azide qua cầu nối triazole. ........................................................................................................................ 61 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất quinazoline 119a-d với các azide qua cầu nối triazole..61 Sơ đồ 3.4: Tổng hợp erlotinib 105 từ 2-amino-4,5-bis(2-methoxy-ethoxy) benzonitrile 103.....61 Sơ đồ 3.5: Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoic acid 107 ....................................... 64 Sơ đồ 3.6: Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoic acid 107 theo quy trình one-pot ..................................................................................................................................... 66 Sơ đồ 3.7: Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile 108 ........................................ 66 Sơ đồ 3.8: Tổng hợp hợp chất 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile 102 ......... 68 Sơ đồ 3.9: Tổng hợp hợp chất 103 .......................................................................................... 70 Sơ đồ 3.10: Tổng hợp hợp chất 103 ....................................................................................... 71 Sơ đồ 3.11: Tổng hợp hợp chất formamidine 104 ................................................................. 73 Sơ đồ 3.12: Tổng hợp erlotinib 105 từ hợp chất trung gian formamidine 104 .................... 75 Sơ đồ 3.13: Tổng hợp erlotinib hydrocloride 93 .................................................................... 80 Sơ đồ 3.14: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 119a, 119b từ 3,4-dihidroxy benzoic ................ 89 Sơ đồ 3.15: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 119c, 119d từ 3,4-dihidroxy benzoic .............. 90 viii DANH MỤC HÌNH Hình 1. 1: Cấu trúc của Quinazoline...........................................................................3 Hình 1. 2: Cấu trúc hóa học một số hợp chất quinazoline ức chế EGFR..................4 Hình 1.3: Thiết kế tổng hợp các hợp chất dị vòng [1,4]dioxino[2,3-f]quinazoline ............... 8 Hình 1.4: Cấu trúc của erlotinib hydrocloride ........................................................................ 20 Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile 108 ........................ 67 Hình 3.2: Phổ IR của hợp chất 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile 102 ........ 69 Hình 3.3: Phổ 1H-NMR của hợp chất 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile 102 ... 69 Hình 3.4: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 102 .................................................................... 70 Hình 3.5: Phổ IR của hợp chất 2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)-benzonitrile 103 .... 72 Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của hợp chất trung gian 104 ........................................................... 74 Hình 3.7: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất formamidine 104 .............................................. 75 Hình 3.8: Phổ 1H-NMR của hợp chất phenylbenzamidine 109 ........................................... 76 Hình 3.9: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất phenylbenzamidine 109 ................................... 76 Hình 3.10: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất phenylbenzamidine 109 ................................. 77 Hình 3.11: Phổ 1H NMR của hợp chất erlotinib 105 ............................................................ 78 Hình 3.12: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất erlotinib 105 ................................................... 78 Hình 3.13: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất erlotinib 105 .................................................... 79 Hình 3.14. Phổ MS của hợp chất erlotinib 105 ...................................................................... 79 Hình 3.15: Phổ 1H-NMR của hợp chất erlotinib hydrochloride 93 ...................................... 81 Hình 3.16: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất erlotinib hydrochloride 93.............................. 82 Hình 3.17: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 93 ..................................................................... 82 Hình 3.18: Phổ giãn 13C-NMR của hợp chất 93 .................................................................... 83 Hình 3.19: Cấu trúc hóa học và một số đặc trưng vật lý của các hợp chất .......................... 84 Hình 3.20: Phổ 1H-NMR của 105b ........................................................................................ 85 Hình 3.21: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 105b ................................................................. 86 Hình 3.22: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 105b ................................................................. 86 Hình 3.23: Phổ 13C-NMR của hợp chất 105b ........................................................................ 87 Hình 3.24: Phổ IR của hợp chất 105b .................................................................................... 88 Hình 3.25: Phổ HR-MS của hợp chất 105b ........................................................................... 88 Hình 3.26: Cấu trúc của 4 hợp chất 4-aminoquinazoline chứa nhóm crown etherở vị trí C- 6, C-7 119a-d. .......................................................................................................................... 91 Hình 3.27: Phổ 1H-NMR của hợp chất 119a ......................................................................... 92 ix Hình 3.28: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 119a ................................................................. 92 Hình 3.29: Phổ 1H-NMR của hợp chất 119b ......................................................................... 93 Hình 3.30: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 119b ................................................................. 94 Hình 3.31: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 119c ................................................................. 94 Hình 3.32: Cấu trúc hóa học và đặc trưng vật lí của các hợp chất lai 120a-d ..................... 97 Hình 3.33 : Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 120a ................................................................ 98 Hình 3.34: Phổ 13C-NMR của hợp chất 120a ........................................................................ 99 Hình 3.35: Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất 120d ............................................................... 99 Hình 3.36: Cấu trúc của hợp chất 121d và tương tác chính HMBC .................................. 100 Hình 3.37: Phổ giãn HMBC của hợp chất 121d .................................................................. 100 Hình 3.38: Phổ giãn HMBC của hợp chất 121 d ................................................................. 102 Hình 3.39: Phổ HSQC của hợp chất 121d ........................................................................... 103 Hình 3.40: Phổ IR của chất 121d .......................................................................................... 103 Hình 3.41: Phổ 1H-NMR giãn của chất 121d ...............................
Luận văn liên quan