Luận án Nghiên cứu ứng dụng tiêm bevacizumab vào buồng dịch kính trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NHƯ QUÂN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. Hồ Chí Minh – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NHƯ QUÂN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Chuyên ngành: Nhãn khoa Mã số: 62720157 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. BS. TRẦN ANH TUẤN TP. Hồ Chí Minh – 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả và số liệu trong luận án là trung thực, không sao chép và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. Nguyễn Như Quân MỤC LỤC Trang phụ bìa ................................................................................................ i Lời cam đoan ................................................................................................ ii Mục lục ........................................................................................................ iii Danh mục các chữ viết tắt ............................................................................. v Danh mục thuật ngữ Anh Việt .................................................................... vi Danh mục các bảng .................................................................................... vii Danh mục các hình và sơ đồ ..................................................................... viii Danh mục các biểu đồ ................................................................................. ix ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................. 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 4 1.1 Lược sử................................................................................................. 4 1.2 Khái niệm và phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường .................... 5 1.3 Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường ............................ 13 1.4 Vai trò của VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường ................. 18 1.5 Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường ............ 24 1.6 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ........................................ 33 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 36 2.1 Đối tượng nghiên cứu ........................................................................ 36 2.2 Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 39 2.3 Phương tiện nghiên cứu ..................................................................... 51 2.4 Thu thập số liệu .................................................................................. 53 2.5 Xử lý số liệu ....................................................................................... 58 2.6 Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................. 59 Chương 3: KẾT QUẢ ............................................................................... 60 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ................................................................. 60 3.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị .......................................... 67 3.3 Phân tích theo phân nhóm HbA1c ..................................................... 70 3.4 Đánh giá cải thiện chức năng ............................................................. 73 3.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc ................................................................. 82 3.6 Tương quan thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm ........................... 88 3.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT ................................... 92 3.8 Biến cố bất lợi .................................................................................... 94 Chương 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 96 4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ................................................................. 96 4.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị .......................................... 98 4.3 Kết quả theo phân nhóm HbA1c ...................................................... 100 4.4 Đánh giá cải thiện chức năng ........................................................... 100 4.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc ............................................................... 108 4.6 Tương quan thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm ......................... 110 4.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT ................................. 112 4.8 Biến cố bất lợi .................................................................................. 113 4.9 Các hạn chế trong nghiên cứu .......................................................... 118 4.10 Ứng dụng kết quả nghiên cứu vào lâm sàng .................................. 118 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................ 127 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AGE Advanced glycation end products BCVA Best Corrected Visual Acuity BMI Body Mass Index BVMĐTĐ Bệnh võng mạc đái tháo đường BVMĐTĐKTS Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh BVMĐTĐTS Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh CATT Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials CRT Central Retinal Thickness DCCT Diabetes Control and Complications Trial DRCR.net Diabetic Retinopathy Clinical Research Network ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study IVAN A randomised controlled trial to assess the clinical effectiveness and cost-effectiveness of alternative treatments to Inhibit VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation OCT Optical Coherence Tomography PRN Pro Re Nata VEGF Vascular Endothelial Growth Factor WESDR Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy DANH MỤC CÁC THUẬT NGỮ ANH VIỆT Advanced glycation end products Các sản phẩm glycat cuối cùng A randomised controlled trial to assess the clinical effectiveness and cost-effectiveness of alternative treatments to Inhibit VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đánh giá hiệu quả và tính kinh tế đối với các điều trị thay thế ức chế VEGF trong thoái hóa hoàng điểm tuổi già có tân mạch hắc mạc Best Corrected Visual Acuity Thị lực chỉnh kính tốt nhất Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials Thử nghiệm so sánh các điều trị thoái hóa hoàng điểm tuổi già Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể Central Retinal Thickness Độ dày võng mạc trung tâm Optical Coherence Tomography Chụp cắt lớp cố kết quang học võng mạc Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Mạng lưới thử nghiệm lâm sàng bệnh võng mạc đái tháo đường Diabetes control and complications trial Thử nghiệm lâm sàng kiểm soát đường huyết và biến chứng Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Nghiên cứu điều trị sớm bệnh võng mạc đái tháo đường Pro re nata Khi cần thiết Vascular Endothelial Growth Factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy Nghiên cứu dịch tễ học về bệnh võng mạc đái tháo đường ở Wisconsin DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tần suất các biến cố ngoại ý của Bevacizumab dựa trên 7113 lần tiêm cho 5228 bệnh nhân ........................................................................... 32 Bảng 2.1 Bảng liệt kê các đánh giá và qui trình được thực hiện ở mỗi lần khám nghiên cứu ......................................................................................... 49 Bảng 2.2 Độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường. .................... 54 Bảng 3.1 Các biến số nền trên bệnh nhân ................................................... 60 Bảng 3.2 Tương quan giữa HbA1c và độ trầm trọng bệnh võng mạc đái tháo đường ........................................................................................................... 62 Bảng 3.3 Các biến số lâm sàng trên mắt ..................................................... 65 Bảng 3.4 Tần suất điều trị trong 12 tháng theo dõi ..................................... 67 Bảng 3.5 Các thông số trong mô hình hồi qui logistic ............................... 70 Bảng 3.6 Thị lực trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian ................ 73 Bảng 3.7 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Bevacizumab sau 12 tháng ....... 75 Bảng 3.8 Thị lực trung bình nhóm Laser theo thời gian ............................. 75 Bảng 3.9 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Laser sau 12 tháng .................... 77 Bảng 3.10: Tỷ lệ mắt thay đổi thị lực so với ban đầu của hai nhóm sau 12 tháng. .......................................................................................................... 80 Bảng 3.11 CRT trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian .................. 82 Bảng 3.12 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc Bevacizumab 12 tháng ... 84 Bảng 3.13 CRT trung bình nhóm Laser theo thời gian ............................... 84 Bảng 3.14 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc nhóm Laser 12 tháng ...... 86 Bảng 3.15 Biến cố bất lợi nghiêm trọng tại chỗ. ........................................ 95 Bảng 3.16 Biến cố bất lợi nghiêm trọng toàn thân ..................................... 95 Bảng 4.1 So sánh các nghiên cứu về Bevazicumab .................................. 108 Bảng 4.2 So sánh biến cố tại mắt giữa các loại thuốc anti-VEGF ............ 117 Bảng 4.3 So sánh biến cố toàn thân giữa các loại anti-VEGF .................. 117 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Mức tăng thị lực theo thời gian của 3 nhóm ........................... 30 Biểu đồ 3.1 HbA1C của bệnh nhân theo thời gian ..................................... 61 Biểu đồ 3.2 Huyết áp tâm thu/ tâm trương của bệnh nhân ......................... 62 Biểu đồ 3.3 Chuẩn hóa báo cáo thử nghiệm lâm sàng có sửa đổi .............. 64 Biểu đồ 3.4: Phân bố các khoảng thị lực và độ dày võng mạc trung tâm so với ban đầu. ................................................................................................. 66 Biểu đồ 3.5 Biểu diễn Kaplan Meier điều trị thành công của hai nhóm ..... 68 Biểu đồ 3.8: Thay đổi thị lực so với ban đầu và sai số chuẩn theo thời gian của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. .............................................. 71 Biểu đồ 3.9: Thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu và sai số chuẩn theo thời gian của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. ............ 72 Biểu đồ 3.10: Biểu đồ hộp thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu ở thời điểm 12 tháng của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. .... 72 Biểu đồ 3.11 Thị lực trong nhóm Bevacizumab theo thời gian .................. 73 Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Bevacizumab. .................................................................................... 74 Biểu đồ 3.13 Thị lực trong nhóm Laser theo thời gian ............................... 76 Biểu đồ 3.14: Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Laser .................................................................................................. 77 Biểu đồ 3.15: Biểu đồ hộp thị lực theo thời gian và nhóm điều trị. ........... 79 Biểu đồ 3.16: Biểu đồ hộp sự thay đổi thị lực theo thời gian và nhóm điều trị. ................................................................................................................ 80 Biểu đồ 3.17 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥15 chữ ................................................. 81 Biểu đồ 3.18 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 10 chữ ................................................ 81 Biểu đồ 3.19 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 5 chữ .................................................. 81 Biểu đồ 3.20 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Bevacizumab ................. 83 Biểu đồ 3.21 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Bevacizumab. ..................................................... 84 Biểu đồ 3.22 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Laser theo thời gian ....... 85 Biểu đồ 3.23 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Laser ................................................................... 86 Biểu đồ 3.24: Biểu đồ hộp độ dầy võng mạc trung tâm theo thời gian và nhóm điều trị ............................................................................................... 87 Biểu đồ 3.25: Mức giảm độ dầy võng mạc trung tâm trung bình so với ban đầu theo thời gian và nhóm điều trị ............................................................ 88 Biểu đồ 3.26: Phân bố thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm theo các khoảng ..................................................................................................................... 89 Biểu đồ 3.27 Tương quan giữa thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm trước khi điều trị ................................................................................................... 89 Biểu đồ 3.28 Dự đoán mô hình hồi qui tuyến tính đa biến cho tất cả các phân nhóm. ........................................................................................................... 90 Biểu đồ 3.29 Biểu đồ tương quan giữa thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm vào thời điểm 12 tháng ................................................................................ 91 Biểu đồ 3.30 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab thời điểm 6 tháng ..... 92 Biểu đồ 3.31 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab thời điểm 12 tháng ... 93 Biểu đồ 3.32 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu trong nhóm Laser thời điểm 6 tháng .................. 94 Biểu đồ 4.1: Biểu đố số lượng mũi tiêm anti-VEGF hàng tháng trong 4 năm từ 2014 đến 2017 tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh ............................ 119 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Cơ chế tăng sản xuất superoxide trong ty thể kích hoạt 4 lộ trình sinh hóa gây bệnh võng mạc đái tháo đường .............................................. 15 Sơ đồ 1.2 Cơ chế tăng VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường. ....... 20 Sơ đồ 2.1 Qui trình nghiên cứu ................................................................... 42 Sơ đồ 2.2: Phác đồ điều trị của hai nhóm nghiên cứu ................................ 44 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Phù hoàng điểm có ý nghĩa trên lâm sàng do đái tháo đường với xuất tiết cứng, xuất huyết võng mạc và vi phình mạch. ............................... 5 Hình 1.2 Phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng ........................................... 10 Hình 1.3 Phù hoàng điểm khu trú, trung gian và lan tỏa ............................ 11 Hình 1.4 Phân loại phù hoàng điểm đái thái đường theo hình thái trên chụp cắt lớp cố kết quang học (OCT).. ................................................................ 13 Hình 1.5 Hiện tượng dầy màng đáy dưới kính hiển vi điện tử .................. 16 Hình 2.1 Máy laser Argon Zeiss Visulas 532s .......................................... 52 Hình 2.2 Thuốc Bevacizumab ..................................................................... 52 Hình 2.3 Bảng thị lực số 1 của ETDRS ...................................................... 55 Hình 4.1 Tiến triển teo võng mạc và thiếu máu hoàng điểm ................... 102 Hình 4.2 Đáp ứng ngoạn mục với thuốc Bevacizumab ........................... 103 Hình 4.3 Trường hợp diễn tiến xấu đi do hiện tượng xuất tiết cứng chuyển dịch vào trung tâm hoàng điểm ................................................................ 106 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo số liệu mới nhất của Hiệp hội đái tháo đường Mỹ năm 2014, bệnh võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân gây mù đứng đầu ở người lớn từ 20 đến 74 tuổi [18]. Tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới cũng đang tăng trên toàn thế giới đồng nghĩa với việc bệnh võng mạc đái tháo đường sẽ vẫn tiếp tục là nguyên nhân gây giảm thị lực và mù lòa quan trọng trong những năm tới. Trong đó, phù hoàng điểm đái tháo đường là nguyên nhân gây giảm thị lực chủ yếu ở bệnh nhân bị võng mạc đái tháo đường [50]. Khi phù đã lan vào trung tâm hoàng điểm thì nguy cơ mất thị lực còn tăng cao hơn nữa. Nguy cơ mất thị lực trầm trọng (mất 3 hàng thị lực trở lên) sau 3 năm lên tới 33% theo nghiên cứu ETDRS [132]. Điều trị tiêu chuẩn cho phù hoàng điểm đái tháo đường trong suốt 5 thập kỷ vừa qua là laser quang đông. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị của phương pháp này tương đối thấp, nó chỉ làm giảm nguy cơ mất thị lực trung bình và trầm trọng khoảng 50% [132]. Ngoài ra, laser quang đông có hiệu quả rất kém nếu phù hoàng điểm lan tỏa với tỷ lệ tăng thị lực chỉ là 14,5% [96]. Nghiên cứu của DRCR.NET cũng cho biết tỷ lệ tăng thị lực ≥ 5 chữ lần lượt là 51%, 47%, và 62% ở các thời điểm 1, 2 và 3 năm [29]. Bệnh võng mạc đái tháo đường đã được quan tâm nghiên cứu khá nhiều trong nước. Tuy nhiên đa số các nghiên cứu tập trung vào việc mô tả các đặc điểm lâm sàng [6], biến chứng, tầm soát, tương quan giữa các xét nghiệm cận lâm sàng [1]. Các nghiên cứu về điều trị bệnh còn rất hạn chế, trong đó tác giả Võ Thị Hoàng Lan [3] có đề cập đến hiệu quả của laser quang đông toàn võng mạc (PRP) trong điều trị bệnh lý võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Tác giả Hoàng Thị Phúc và Nguyễn Hữu Quốc Nguyên [5] cũng đã đánh giá hiệu quả laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường trên 65 mắt với 81,5% mắt tăng hoặc giữ được thị lực. Phương pháp tiêm anti-VEGF vào dịch kính gần đây đã được chứng minh là có hiệu quả ngắn hạn tốt bởi nhiều thử nghiệm lâm sàng [11], [89], [91]. 2 Ở Việt Nam, Bevacizumab là loại thuốc anti-VEGF được sử dụng phổ biến nhất hiện nay ở các bệnh viện chuyên khoa mắt đầu ngành như Bệnh viện Mắt Trung Ương, Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh. Ngoài ra, Bevacizumab còn được sử dụng cho trẻ sơ sinh thiếu tháng bị bệnh võng mạc trẻ đẻ non rất hiệu quả. Trong y văn thế giới gần đây, Bevacizumab cũng đã được chứng minh có hiệu quả không kém Ranibizumab là thuốc anti-VEGF tiêu chuẩn trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường về kết quả thị lực [87]. Một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường đều cho kết quả thị lực đáng khích lệ [9], [43], [50], [111]. Hiện nay, đa số các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên thế giới đều sử dụng phác đồ tiêm thuốc cố định (fixed dosing) mà không phải là khi cần thiết PRN. Tuy nhiên, ngay cả ở những nước đã phát triển việc điều trị cho bệnh nhân theo phác đồ tiêm thuốc cố định là không thể thực hiện được trong thực hành lâm sàng hàng ngày do đòi hỏi sự hợp tác tuyệt đối của bệnh nhân, gánh nặng về nhân lực đối với nhân viên y tế và chi phí quá cao. Mặt khác, điều trị theo phác đồ PRN theo dõi mỗi tháng cho kết quả không khác biệt so với nhóm tiêm thuốc cố định [23]. Trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam, dựa trên những kết quả vượt trội của anti-VEGF so với laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường theo y văn thế giới, đa số các bác sỹ dịch kính – võng mạc sử dụng phác đồ Bevacizumab PRN thay thế dần điều trị laser quang đông. Tuy nhiên, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để hỗ trợ cho phác đồ Bevacizumab PRN tại Việt Nam còn chưa được công bố. Như vậy, việc nghiên cứu hiệu quả điều trị của tiêm dịch kính Bevacizumab PRN vốn đang được coi là một phương pháp điều trị mới hiện nay so sánh với laser quang đông vốn là điều trị tiêu