Luận án Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học SST2 trong suy tim

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN ĐỨC KHÁNH VAI TRÒ TIÊN LƯỢNG CỦA DẤU ẤN SINH HỌC sST2 TRONG SUY TIM LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN ĐỨC KHÁNH VAI TRÒ TIÊN LƯỢNG CỦA DẤU ẤN SINH HỌC sST2 TRONG SUY TIM NGÀNH: NỘI TIM MẠCH MÃ SỐ: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. GS.TS.BS ĐẶNG VẠN PHƯỚC 2. TS.BS LÊ THANH LIÊM TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án Nguyễn Đức Khánh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT ............. i DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................... iv DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ......................................................................... vii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ .............................................................................. ix DANH MỤC CÁC HÌNH .................................................................................. x MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1 Chương 1. TỔNG QUAN ................................................................................ 4 1.1. Tổng quan về suy tim mạn .......................................................................... 4 1.2 Vai trò các dấu ấn sinh học trong tiên lượng suy tim mạn ......................... 13 1.3 Tổng quan về hệ trục IL-33/ST2 và ST2 hòa tan ....................................... 17 1.4 Các nghiên cứu của sST2 trong suy tim mạn ............................................. 27 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 36 2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................... 36 2.2. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................ 36 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ............................................................. 37 2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu ............................................................................. 37 2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc ............................................... 38 2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ................................. 49 2.7. Quy trình nghiên cứu ................................................................................. 54 2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu .................................................................. 55 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ......................................................................... 57 Chương 3. KẾT QUẢ .................................................................................... 58 3.1 Khảo sát đặc điểm dân số nghiên cứu ........................................................ 59 3.2 Khảo sát nồng độ, phân bố và đặc điểm sST2 ........................................... 67 3.3 Khảo sát mối liên quan giữa sST2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và đặc điểm điều trị trong suy tim mạn ...................................................... 69 3.4 Khảo sát vai trò tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn ........................... 74 Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 90 4.1 Đặc điểm của dân số nghiên cứu ................................................................ 90 4.2 Nồng độ, phân bố và đặc điểm sST2 ........................................................ 103 4.3 Mối liên quan giữa sST2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong suy tim ............................................................................................................. 105 4.4 Vai trò tiên lượng của sST2 với các biến cố nhập viện do suy tim, tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân ..................................... 113 HẠN CHẾ ĐỀ TÀI ....................................................................................... 125 KẾT LUẬN ................................................................................................... 126 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 128 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN .... 129 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1. Phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu PHỤ LỤC 2 Bảng thu thập số liệu PHỤ LỤC 3. Quy trình xét nghiệm sST2 PHỤ LỤC 4. Triệu chứng cơ năng, triệu chứng thực thể, nguyên nhân và phân loại suy tim mạn theo Hội tim Châu Âu 2016 PHỤ LỤC 5. Phác đồ điều trị suy tim của Bệnh viện Chợ Rẫy và Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị suy tim của Hội Tim mạch học Việt Nam PHỤ LỤC 6. Quyết định của Hội đồng Y đức PHỤ LỤC 7. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt BCTGN Bệnh cơ tim giãn nở BPTNMT Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính BTBS Bệnh tim bẩm sinh BVT Bệnh van tim CTTA Chẹn thụ thể angiotensin ĐKA Đối kháng thụ thể aldosterone ĐKTTTTh Đường kính thất trái cuối tâm thu ĐKTTTTg Đường kính thất trái cuối tâm trương ĐKNT Đường kính nhĩ trái ĐLC Độ lệch chuẩn ĐLCTƯĐ Độ lọc cầu thận ước đoán ĐTĐ Đái tháo đường HCMVMT Hội chứng mạch vành mạn tính HTL Hút thuốc lá KTC Khoảng tin cậy NMCT Nhồi máu cơ tim PSTM Phân suất tống máu PSTMTT Phân suất tống máu thất trái THA Tăng huyết áp TTTTTTh Thể tích thất trái cuối tâm thu TTTTTTg Thể tích thất trái cuối tâm trương ii TV-MNN Tử vong do mọi nguyên nhân TV-TM Tử vong do tim mạch TK-GC Thần kinh giao cảm UCMC Ức chế men chuyển ACC American College of Cardiology Trường môn Tim Hoa Kỳ AHA American Heart Association Hội Tim Hoa Kỳ AIC Akaike Information Criteria Tiêu chuẩn thông tin Akaike ANP Atrial-type natriuretic peptide Peptide lợi niệu loại nhĩ AUC Area Under Curve Diện tích dưới đường cong BIC Bayes information criteria Tiêu chuẩn thông tin Bayes BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể BNP B-type natriuretic peptide Peptide lợi niệu loại B BUN Blood Ure Nitrogen Ni-tơ Urê máu CABG Coronary artery bypass graft surgery Phẫu thuật bắc cầu nối mạch vành CKMB Creatine Kinase – MB CKMB Cre Creatinine Creatinin máu CRP C-reactive protein Protein phản ứng C cTn Cardiac troponin Troponin tim EF Ejection Fraction Phân suất tống máu ELISA Enzyme linked immunosorbent assay Kỹ thuật miễn dịch gắn enzym ESC European Society of Cardiology Hội Tim Châu Âu GDF-15 Growth differentiation factor-15 Yếu tố biệt hóa tăng trưởng 15 HDL High density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao HFpEF Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Suy tim với phân suất tống máu bảo tồn iii HFrEF Heart Failure With Reduced Ejection Fraction Suy tim với phân suất tống máu giảm HFmrEF Heart Failure With Mid- Range Ejection Fraction Suy tim với phân suất tống máu giảm nhẹ HR Hazard Ratio Tỷ số nguy hại Hs- Tn T High sensitivity Troponin T Troponin T siêu nhạy IL Interleukin Interleukin Ig Immunoglobulin Immunoglobulin LDL Low density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp NHANES National Health and Nutrition Examination Survey Khảo sát dinh dưỡng và sức khoẻ quốc gia Hoa Kỳ NOS/ROS Nitric oxide synthase/ reactive oxygen species Men tổng hợp NO/ các phân tử Oxy phản ứng NT-proBNP N-terminal pro-hormone BNP Tiền chất BNP ở đầu tận N NYHA New York Heart Association Hội Tim New York Pro-ANF Pro-Atrial Natriuretic Factor Tiền yếu tố bài natri niệu nhĩ RAS Renin_Angiotensin System Hệ Renin-Angotensin ROC Receiver Operating Characteristic Curve Đường cong ROC ST2 Supperssion of Tumorigenicity gene 2 Gen ức chế tính sinh ung 2 sST2 Soluble isoform of ST 2 ST2 dạng hòa tan ST2L Transmembrane isoform of ST2 ST2 dạng xuyên màng WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các phân tích gộp vai trò tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn ... 31 Bảng 1.2 Các nghiên cứu vai trò tiên lượng sST2 trong suy tim ..................... 32 Bảng 2.1 Phân loại chỉ số khối cơ thể theo tiêu chuẩn châu Á – Thái Bình Dương ........................................................................................................... 43 Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu theo Tổ chức Y tế Thế Giới 225 .... 44 Bảng 2.3 Giá trị các biến số sử dụng trong nghiên cứu ................................... 47 Bảng 3.1 Giá trị trung bình tần số tim và huyết áp .......................................... 62 Bảng 3.2 Đặc điểm giá trị xét nghiệm huyết học ............................................. 62 Bảng 3.3 Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa .......................................................... 63 Bảng 3.4 Đặc điểm các trị số siêu âm tim ........................................................ 64 Bảng 3.5 Đặc điểm điều trị nội khoa lúc thu dung và sau 6 tháng ................... 65 Bảng 3.6 Đặc điểm sST2 trong nghiên cứu ...................................................... 68 Bảng 3.7 Mối liên quan giữa sST2 và các đặc điểm lâm sàng ......................... 69 Bảng 3.8 Sự khác biệt nồng độ sST2 theo giới và chỉ số khối cơ thể .............. 69 Bảng 3.9 Sự khác biệt nồng độ sST2 và NT-proBNP theo phân độ NYHA ... 70 Bảng 3.10 Nồng độ sST2 theo nguyên nhân suy tim ....................................... 70 Bảng 3.11 Sự khác biệt nồng độ sST2 ở các nhóm bệnh đồng mắc ................ 71 Bảng 3.12 Mối liên quan giữa các chỉ số xét nghiệm và nồng độ sST2 .......... 72 Bảng 3.13 Liên quan giữa sST2 và NT-proBNP với các thông số siêu âm tim ........................................................................................................... 73 Bảng 3.14 Nồng độ sST2 theo số lần nhập viện .............................................. 73 v Bảng 3.15 Nồng độ sST2 theo chỉ định các nhóm thuốc điều trị ..................... 74 Bảng 3.16 Phân tích hồi quy Cox đơn biến tử vong do mọi nguyên nhân....... 75 Bảng 3.17 Phân tích hồi quy Cox đa biến tử vong do mọi nguyên nhân ......... 76 Bảng 3.18 HR hiệu chỉnh theo biến cố tử vong do mọi nguyên nhân ............. 76 Bảng 3.19 Phân tích hồi quy Cox đơn biến đến tử vong do tim mạch ............. 77 Bảng 3.20 Phân tích hồi quy Cox đa biến tử vong do tim mạch ...................... 78 Bảng 3.21 Các yếu tố tiên lượng độc lập tử vong do nguyên nhân tim mạch . 78 Bảng 3.22 Phân tích hồi quy Cox đơn biến nhập viện do suy tim ................... 79 Bảng 3.23 Phân tích hồi quy Cox đa biến nhập viện do suy tim ..................... 80 Bảng 3.24 So sánh tỷ lệ các biến cố tim mạch theo phân nhóm nồng độ sST2 ........................................................................................................... 82 Bảng 3.25 Liên quan giữa nồng độ sST2 với tử vong do mọi nguyên nhân .... 83 Bảng 3.26 So sánh giá trị thống kê C của giá trị sST2 và NT-proBNP ........... 86 Bảng 3.27 So sánh các mô hình tiên lượng ...................................................... 87 Bảng 3.28 So sánh các mô hình tiên lượng kết hợp ......................................... 87 Bảng 3.29 Phân tích theo nhóm với biến cố tử vong do mọi nguyên nhân ..... 88 Bảng 4.1 Đặc điểm về tuổi trong các nghiên cứu ............................................ 90 Bảng 4.2 Đặc điểm bệnh đồng mắc trong các nghiên cứu ............................... 94 Bảng 4.3 Đặc điểm PSTM trong các nghiên cứu ............................................. 99 Bảng 4.4 Đặc điểm các thông số siêu âm tim trong các nghiên cứu .............. 100 Bảng 4.5 Đặc điểm điều trị nội khoa trong các nghiên cứu ........................... 102 Bảng 4.6 Đặc điểm nồng độ sST2 trong các nghiên cứu ............................... 103 vi Bảng 4.7 Liên quan giữa sST2 và các chỉ số sinh hóa trong các nghiên cứu 111 Bảng 4.8 Liên quan giữa sST2 và NT-proBNP trong các nghiên cứu ........... 111 Bảng 4.9 Liên quan giữa sST2 và PSTM, TTTTTTg, ĐKNT trong các nghiên cứu ................................................................................................... 112 Bảng 4.10 Tần suất các biến cố trong các nghiên cứu ................................... 114 Bảng 4.11 Điểm cắt sST2 trong các nghiên cứu ............................................ 119 vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Tần suất suy tim mạn theo tuổi và giới ........................................... 5 Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ sống còn sau chẩn đoán suy tim mạn .................................... 6 Biểu đồ 1.3 Giá trị tiên lượng của sST2 theo điểm cắt 28 ng/ml ..................... 30 Biểu đồ 1.4 So sánh tiên lượng của sST2, NT-proBNP và troponin T ............ 30 Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính theo các nhóm tuổi ........................................... 59 Biểu đồ 3.2 Phân bố đặc điểm thể trạng của dân số nghiên cứu ...................... 59 Biểu đồ 3.3 Phân độ chức năng NYHA ........................................................... 60 Biểu đồ 3.4 Phân bố nguyên nhân suy tim mạn trong nghiên cứu ................... 60 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ các bệnh đồng mắc .............................................................. 61 Biểu đồ 3.6 Phân bố số lượng các bệnh đồng mắc ........................................... 61 Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ (%) các triệu chứng cơ năng và thực thể ............................. 62 Biểu đồ 3.8 Phân bố thiếu máu mạn ................................................................. 63 Biểu đồ 3.9 Phân bố mức lọc cầu thận ước đoán ............................................. 63 Biểu đồ 3.10 Đặc điểm X quang của dân số nghiên cứu ................................. 64 Biểu đồ 3.11 Biểu đồ tương quan giữa các chỉ số siêu âm tim ........................ 64 Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân bố của NT-proBNP ............................................... 65 Biểu đồ 3.13 Tỷ lệ các biến cố cộng dồn sau 3,6,12 tháng theo dõi ................ 66 Biểu đồ 3.14 Biểu đồ phân bố nguyên nhân tử vong ....................................... 66 Biểu đồ 3.15 Tỷ lệ tần suất nhập viện trong 12 tháng ...................................... 67 Biểu đồ 3.16 Phân bố nồng độ sST2 ................................................................ 67 viii Biểu đồ 3.17 Phân bố nồng độ sST2 và NT-proBNP theo phân độ chức năng NYHA ........................................................................................... 70 Biểu đồ 3.18 Nồng độ sST2 và NT-proBNP theo số bệnh đồng mắc .............. 71 Biểu đồ 3.19 Biểu đồ tương quan giữa nồng độ sST2 và NT-proBNP ............ 72 Biểu đồ 3.20 Biểu đồ theo dõi sST2 và tử vong do mọi nguyên nhân theo thời gian................................................................................................ 81 Biểu đồ 3.21 Đường cong ROC biểu diễn giá trị tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân của sST2 .................................................................. 82 Biểu đồ 3.22 Đường biểu diễn tử vong do mọi nguyên nhân theo nồng độ sST2 ...................................................................................................... 83 Biểu đồ 3.23 Đường cong ROC so sánh giá trị sST2 và NT-proBNP theo biến cố tử vong do mọi nguyên nhân ................................................... 84 Biểu đồ 3.24 Đường cong ROC so sánh giá trị sST2 và NT-proBNP theo biến cố tử vong do tim mạch ................................................................ 84 Biểu đồ 3.25 Đường cong ROC so sánh giá trị sST2 và NT-proBNP theo biến cố nhập viện do suy tim ................................................................ 85 Biểu đồ 3.26 Tỷ lệ các biến cố tim mạch theo các phân nhóm của sST2 và NT- proBNP ......................................................................................... 86 ix DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Cơ chế sinh lý bệnh suy tim ............................................................... 7 Sơ đồ 1.2 Sơ đồ chẩn đoán suy tim .................................................................. 10 Sơ đồ 1.3 Lược đồ các vùng gen khởi động giải mã gen ST2 ......................... 18 Sơ đồ 1.4 Cấu trúc hai đồng dạng ST2 chính: ST2L và sST2 ......................... 19 Sơ đồ 1.5 Cơ chế điều chỉnh tại chỗ và chức năng cytokine của IL-33 ........... 20 Sơ đồ 1.6 Chức năng viêm và miễn dịch động của hệ thống IL-33/ST2L ....... 23 Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................. 54 Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tiến hành nghiên cứu .............................................................. 58 x DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Tần suất suy tim mạn trên thế giới ...................................................... 4 Hình 1.2 Các dấu ấn sinh học theo cơ chế sinh lý bệnh suy tim ...................... 13 Hình 1.3 Vị trí gen ST2 trên nhiễm sắc thể số 2 ............................................... 17 Hình 1.4 Chức năng chống tái cấu trúc và xơ hóa của hệ IL-33/ST2 .............. 24 Hình 1.5 Vai trò của hệ thống IL33/ST2 trong tim bình thường và tim suy .... 25 Hình 1.6 Các nguồn sản xuất protein sST2 trong suy tim ................................ 26 1 MỞ ĐẦU Suy tim mạn là vấn đề sức khỏe phổ biến, đang ngày một gia tăng và có liên quan đến bệnh suất, tử suất, chi phí chăm sóc sức khỏe cao đáng kể 1-3. Suy tim mạn không những là gánh nặng ở Châu Âu và Hoa Kỳ mà còn đang gia tăng và có ảnh hưởng to lớn ở Châu Á nói chung và các nước Đông Nam Á nói riêng 2,4,5,6. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ tử vong và nhập viện của bệnh nhân suy tim mạn có PSTM ≤ 40% vẫn còn cao 4,7,8,9,10, tỷ lệ tử vong do suy tim mạn và nhập viện ở Đông Nam Á nhìn chung cao hơn trên thế giới 11,12. Chưa có nhiều số liệu thống kê dịch tễ về suy tim được công bố ở Việt Nam, số người mắc suy tim mạn ước tính khoảng 1,5 đến 3,5 triệu và tỷ lệ nhập viện do suy tim mạn còn cao 12. Điều này làm gia tăng gánh nặng về kinh tế và xã hội 12,13. Tiên lượng bệnh nhân có nguy cơ cao nhập viện và tử vong có vai trò rất quan trọng trong việc chăm sóc và điều trị bệnh nhân nhằm nhận diện những bệnh nhân cần được theo dõi sát và chăm sóc tích cực. Các peptide lợi niệu (BNP và NT-proBNP) là các dấu ấn sinh học đã được phát triển và áp dụng rộng rãi, NT-proBNP được khuyến cáo Class I trong chẩn đoán, tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn có PSTM ≤ 40% trong các hướng dẫn gần đây của các hiệp hội lớn như Hội Tim Châu Âu, Hội Tim Hoa Kỳ hay Hội Tim mạch Việt Nam 14-16. NT-proBNP phản ánh sức căng cơ học trên thành tim và tình trạng sung huyết nên có vai trò quan trọng trong chẩn đoán suy tim 17. Trong thực hành lâm sàng, các peptide lợi niệu bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố cá nhân (như tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể và mức lọc cầu thận) 18,19, NT-proBNP còn gia tăng trong nhiều bệnh lý là các bệnh đồng mắc thường gặp trong suy tim mạn và thay đổi theo các điều trị khác nhau 17. Do vậy, sử dụng NT-proBNP để tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn vẫn còn hạn chế do NT-proBNP không phản ánh tái cấu trúc cơ tim, thay đổi theo nhiều yếu tố hay thay đổi theo điều trị nên cần định lượng nhiều lần 20,21,22, 23,24 . Phát triển và đánh giá các yếu tố hay công cụ mới phối hợp với NT-proBNP để tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn chính xác, hiệu quả hơn là nhu cầu cấp thiết đặt ra trong xử trí suy tim mạn hiện nay. 2 Những nghiên cứu gần đây chỉ ra viêm, phì đại, xơ hóa và tái cấu trúc cơ tim là những cơ chế đóng vai trò trung tâm trong sự suy giảm chức năng và tiến triển suy tim mạn 25. sST2 và Gal- 3 là các dấu ấn sinh học có liên quan đến quá trình viêm, phì đại, xơ hóa và tái cấu trúc cơ