Luận văn So sánh hiệu lực điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng của artesunate và thuốc phối hợp dihydroartemisinine + piperaquine ở một vùng kháng thuốc

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN ----------- TRẦN TUẤN BẠCH VÂN SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT VÙNG KHÁNG THUỐC LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA Buôn Ma Thuột - 2009 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN ----------- TRẦN TUẤN BẠCH VÂN SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT VÙNG KHÁNG THUỐC Chuyên ngành: Ký sinh trùng-Côn trùng Mã số: 607265 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Triệu Nguyên Trung Buôn Ma Thuột - 2009 3 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu và kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực, được các đồng tác giả cho phép sử dụng và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Họ tên tác giả (Chữ ký) Trần Tuấn Bạch Vân 4 LỜI CẢM ƠN Với tất cả tấm lòng trân trọng nhất, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới: - Ban giám hiệu trường Đại học Tây Nguyên, Ban giám đốc Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn, Phòng sau Đại học Trường Đại học Tây Nguyên, đã tạo điều kiện giúp đỡ cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn. - TS Triệu Nguyên Trung, Viện trưởng Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn là người thầy thuốc nhân dân luôn tâm huyết, quan tâm đến học viên và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn. - PGS TS Nguyễn Xuân Thao, PGS TS Trần Xuân Mai, TS Phan Văn Trọng đã đóng góp những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn. - Tập thể các Bác sỹ, cán bộ công nhân viên Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn cùng toàn thể bạn bè đồng nghiệp và gia đình đã động viện, tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Tác giả Trần Tuấn Bạch Vân 5 MỤC LỤC Trang Trang bìa Trang phủ bìa Lời cam đoan i Lời cảm ơn ii Mục lục iii Danh mục chữ viết tắt và các ký hiệu Danh mục bảng, biểu đồ và hình Đặt vấn đề 1 Chương 1: Tổng quan tài liệu 4 1.1. Tình hình kháng thuốc SR và hiệu lực thuốc điều trị trên thế giới 1.2. Tình hình kháng thuốc SR và hiệu lực thuốc điều trị ở Việt Nam 1.3. Nguyên nhân SR kháng thuốc và những khó khăn tồn tại trong kiểm soát KSTSR kháng thuốc 1.4. Cơ sở đặt vấn đề nghiên cứu trong luận văn Cao học Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 23 2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 2.2. Đối tượng nghiên cứu 2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.4. Kỹ thuật nghiên cứu 2.5. Đánh giá độ an toàn và tác dụng không mong muốn của thuốc 2.6. Phân tích và xử lý số liệu 2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Chương 3: Kết quả nghiên cứu 35 3.1. Hiệu lực Artesunate đơn trị liệu sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng 3.2. Hiệu lực của thuốc phối hợp DP sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng 3.3. 3.4 So sánh hiệu lực điều trị sốt rét do P.falciparum của Artesunate đơn trị liệu và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine. Độ an toàn và tác dụng phụ của Artesunate đơn trị liệu và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine. Chương 4: Bàn luận 49 4.1. Đáp ứng thuốc của KRTSR ở các vùng kháng thuốc 4.2. Hiệu quả điều trị của các phác đồ thuốc sốt rét tại vùng kháng thuốc 4.3. Độ an toàn và tác dụng không mong muốn của các thuốc điều trị sốt rét Kết luận 65 1.1. Hiệu lực Artesunate đơn trị liệu sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng 1.2. Hiệu lực của thuốc phối hợp D +P điều trị sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng 1.3. Độ an toàn và tác dụng phụ của thuốc điều trị sốt rét Kiến nghị 67 Tài liệu tham khảo: tiếng Việt và tiếng Anh Phụ lục 6 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT & CÁC KÝ HIỆU ACPR : Adequate Clinical, Parasitological Response_ Đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ ACTs : Artemisinine-based combination therapy AEs : Adverse events_Tác dụng phụ CRFs : Case Record Forms_ Các mẫu ghi nhận dữ liệu nghiên cứu CTM : Công thức máu toàn phần. CTPCSRQG : Chương trình Phòng chống sốt rét Quốc gia CV8 : China Việt Nam-8 DP : Dihydroartemisinine + Piperaquine ETF : Early Treatment Failure_ Thất bại điều trị sớm FCT : Fever Clearance Time_Thời gian cắt sốt IC50, IC90, IC99 : Inhibitory concentration_Nồng độ ức chế KST : Ký sinh trùng KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét LCF : Late Clinical Failure_Thất bại lâm sàng muộn LPF : Late Parasitological Failure_Thất bại ký sinh trùng muộn MIC : Minimum Inhibitor Concentration_Nồng độ ức chế tối thiểu PCT : Parasite Clearance Time_Thời gian cắt / sạch ký sinh trùng PC : Parasitological cure_Sạch ký sinh trùng sốt rét PCR : Polymerase Chain Reaction_Phản ứng chuỗi trùng hợp P.falciparum : Plasmodium falciparum RR : Recrudescence rate_ Tỷ lệ tái phát sớm SAEs : Serious adverse events_ Tác dụng phụ nghiêm trọng SRLH : Sốt rét lưu hành TF : Treatment failure_ Thất bại điều trị (chung) TSR : Thuốc sốt rét WHO : The World Health Organisation_Tổ chức Y tế thế giới 7 DANH MỤC CÁC HÌNH, BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ Trang Hình 2.1. Địa điểm nghiên cứu 25 Bảng 2.1. Liều lượng thuốc Dihydroartemisinine trong nghiên cứu 26 Bảng 2.2. Bảng phân loại đánh giá hiệu lực của WHO (2005, 2007) 30 Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân điều trị Artesunate trước nghiên cứu 35 Bảng 3.2 Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày 36 Biểu đồ 3.1 Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày 36 Bảng 3.3 Thời gian cắt ký sinh trùng của Artesunate sau mỗi 12 giờ 37 Biểu đồ 3.2 Thời gian cắt ký sinh trùng của Artesunate sau mỗi 12 giờ 38 Bảng 3.4 Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ 38 Biểu đồ 3.3 Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ 39 Bảng 3.5. Đặc điểm bệnh nhân điều trị DP trước nghiên cứu 40 Bảng 3.6 Đáp ứng của P.falciparum với DP 41 Biểu đồ 3.4 Đáp ứng của P.falciparum với DP 41 Bảng 3.7. Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 42 Biểu đồ 3.5 Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 42 Bảng 3.8. Thời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 43 Biểu đồ 3.6 Thời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 43 Bảng 3.9. So sánh hiệu lực điều trị sốt rét do P.falciparrum của Artesunate đơn trị liệu và thuốc phối hợp DP 44 Biểu đồ 3.7 So sánh tỷ lệ khỏi, thất bại điều trị sớm, thất bại điều trị muộn của Artesunate đơn trị liệu và thuốc phối hợp DP 45 Biểu đồ 3.8 So sánh thời gian cắt và thời gian sạch ký sinh trùng của Artesunate đơn trị liệu và thuốc phối hợp DP 45 Bảng 3.10. Thông số huyết học và sinh hóa máu trước và sau khi điều trị Dihydroartemisinine + Piperaquine 46 Bảng 3.11. Tác dụng không mong muốn của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine trong quá trình điều trị 47 Biểu đồ 3.9 So sánh độ không an toàn và tác dụng không mong muốn của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine +Piperaquine trong quá trình điều trị 48 8 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh sốt rét cho đến nay vẫn là một vấn đề y tế công cộng và là mối hiểm họa đe dọa tính mạng cộng đồng tại nhiều vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, đặc biệt là các nước châu Phi [17], [20], [32]. Ước tính hàng năm có khoảng 350-500 triệu ca mắc mới và hơn một triệu ca tử vong do sốt rét trên phạm vi toàn cầu, tập trung phần lớn ở trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai. Thành quả của chương trình phòng chống sốt rét (PCSR) đạt được không thể không kể đến hiệu quả thuốc sốt rét, giám sát thường quy và chặt chẽ tình hình kháng thuốc để trên cơ sở đó đề xuất các phác đồ điều trị sốt rét có hiệu quả và quản lý ca bệnh kịp thời là một trong những điểm chính yếu làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong [11], [1], [2], đồng thời giúp Bộ Y tế điều chỉnh chính sách thuốc quốc gia phù hợp với từng giai đoạn và cung cấp các thuốc kháng sốt rét có hiệu lực cao. Từ đó, nhu cầu chiến lược đòi hỏi chương trình PCSR mỗi quốc gia phải có quy trình thường quy đánh giá sự đáp ứng của ký sinh trùng sốt rét với các thuốc sốt rét hiện dùng và nghiên cứu thử nghiệm thuốc sốt rét mới, cung cấp những thông tin cần thiết về hiệu lực thuốc cũng như dự báo kháng thuốc để chỉ đạo biện pháp phòng chống sốt rét có hiệu quả. Tình trạng ký sinh trùng sốt rét P. falciparum kháng thuốc lan tràn nghiêm trọng trên thế giới và khu vực Đông Nam Á là một khó khăn lớn cho việc lựa chọn các thuốc điều trị sốt rét [31], [32], [33]. Ở Việt Nam P. falciparum kháng cao với Chloroquine, Fansidar, Mefloquine và giảm đáp ứng với nhiều loại thuốc chống sốt rét hiện dùng [2], [3], [10]; trong đó tỷ lệ thất bại lâm sàng và ký sinh trùng sốt rét cao hơn 70-90%. Chưa có thuốc sốt rét hiệu lực cao nào đồng thời diệt thể vô tính (asexual) và diệt giao bào (gametocyte), việc tìm ra một loại thuốc sốt rét có hiệu quả điều trị tốt và 9 khắc phục tình trạng đa kháng thuốc của P. falciparum là hết sức cần thiết và cấp bách. Từ năm 1990, thuốc chống sốt rét Artemisinine và dẫn chất Artesunate được tiến hành thử nhiệm lâm sàng và chính thức đưa vào sử dụng rộng rãi trong Chương trình quốc gia phòng chống sốt rét ở nước ta đã có vai trò quan trọng trong việc hạ thấp tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong do sốt rét. Mặc dù với liệu trình 5 ngày hoặc 7 ngày, tỷ lệ khỏi bệnh do sốt rét P. falciparum đến 80-90%, nhưng nhược điểm lớn nhất của Artemisinine/Artesunate đơn trị liệu là tỷ lệ tái phát sớm quá cao (35-50%) [13], [14], hoặc 7-50% [35], [36]; để khắc phục nhược điểm này nhiều phác đồ phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs) đã được nghiên cứu và sử dụng ở nước ta như CV8 (Dihydroartemisinine + Piperaquine + Primaquine + Trimethoprim), Artekin/Arterakin (Dihydroartemisinine + Piperaquine) và Artequick (Artemisinine + Piperaquine). Vấn đề đánh giá đáp ứng của P. falciparum với một số thuốc sốt rét hiện dùng và thử nghiệm thuốc sốt rét mới là một yêu cầu cấp thiết và thường quy, nhất là theo dõi đáp ứng chủng P. falciparum với thuốc sốt rét tại một số điểm thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng có kháng cao với Chloroquine. Hiện nay ở khu vực miền Trung-Tây Nguyên mới bắt đầu thực hiện điểm nghiên cứu theo dõi liên tục (sentinel site) về P. falciparum kháng Chloroquine sau thời gian dài hạn chế sử dụng và hiệu lực các phác đồ điều trị sốt rét. Do đó một nghiên cứu tiếp theo nhằm đánh giá hiệu quả và tính dung nạp thuốc Artesunate đơn trị liệu và phối hợp thuốc Dihydroartemisinine + Piperaquine (Artekin/Arterakin) trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng là hết sức quan trọng, nhận định thực chất diễn biến kháng thuốc của chủng P. falciparum và đề xuất các phác đồ điều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm cơ sở cho việc xây dựng tầm nhìn chiến lược về chính sách thuốc sốt rét ở nước ta. 10 Trên cơ sở đó, Đề tài “So sánh hiệu lực điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ở một vùng kháng thuốc” nhằm đạt được các mục tiêu: 1. So sánh hiệu lực của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. 2. Độ an toàn và tác dụng không mong muốn của Artesunate đơn trị liệu và viên phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine điều trị bệnh nhân sốt rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng. 11 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Sốt rét hiện nay vẫn còn là một bệnh phổ biến và có mức lưu hành nặng, tỷ lệ mắc và tử vong cao ở nhiều quốc gia trên thế giới và trong khu vực Tiểu vùng sông Mê Kông. Hàng năm sốt rét đã gây mắc và tử vong đến hàng triệu người, trong đó đặc biệt là châu Phi và khu vực Đông Nam Á; bệnh sốt rét cũng là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong, ảnh hưởng đến sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng đồng dân các vùng miền núi và cao nguyên Việt Nam [17], [29]. Mặc dù những năm gần đây tình hình sốt rét có xu hướng giảm thấp, nhưng khu vực miền Trung-Tây Nguyên vẫn phải đối mặt với thách thức và khó khăn do đặc điểm sốt rét phức tạp: vector truyền bệnh chính (muỗi An. minimus, An. dirus) còn tồn tại, P. falciparum chiếm trên 80% so với cơ cấu chủng loại ký sinh trùng sốt rét, di biến động dân cư lớn (di cư tự do, đi rừng, ngủ rẫy, giao lưu biên giới) nên khó có biện pháp phòng chống sốt rét có hiệu quả; trong đó phải kể đến tình trạng đa kháng thuốc sốt rét đang lan rộng tại các vùng trọng điểm sốt rét, dẫn đến bệnh sốt rét diễn tiến nặng, tái phát nhiều, tỷ lệ chuyển sốt rét ác tính và tử vong sốt rét cao hơn [6], [7], [10], [11]. 1.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét và hiệu lực thuốc điều trị chống kháng trên thế giới 1.1.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét Lịch sử kháng thuốc sốt rét đã cho chúng ta thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình và quy mô P. falciparum kháng thuốc trên thế giới, các thông tin cập nhật về nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét toàn cầu của Tổ chức y tế 12 thế giới (WHO) cũng chứng minh rằng dùng thuốc chống sốt rét đơn trị liệu trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong những nguyên nhân làm Plasmodium falciparum phát triển kháng với tất cả các loại thuốc sốt rét [31], [32]. Một số thuốc sốt rét tổng hợp vừa mới ra đời đã xuất hiện kháng ngay sau đó chưa đầy một năm (Fansidar-sulfadoxine/pyrimethamine ra đời năm 1967 và cũng trong năm đó xuất hiện kháng; Atovaquone ra đời và xuất hiện kháng năm 1996; Proguanil trong năm 1949) hoặc có loại thuốc sau khi giới thiệu chỉ 5-7 năm (Chloroquine ra đời 1945 và xuất hiện kháng đầu tiên năm 1957; Mefloquine ra đời 1977 và xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các thuốc sốt rét có nguồn gốc thiên nhiên như quinine ra đời khá lâu (1632) nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm (mãi đến năm 1910), Artemisinine và dẫn suất ra đời vào những năm 1990, liệu có cùng số phận với Quinine và các thuốc sốt rét khác [13], [14], [16], [24]. Năm 1945, Chloroquin chính thức được đưa vào sử dụng điều trị sốt rét trên thế giới thì năm 1957, được thông báo kháng tại Venezuela (Moore và cs, 1961), sau đó tại Thái Lan lần đầu tiên phát hiện ca sốt rét P. falciparum kháng Chloroquin tại biên giới Cambodia và Thái Lan (Harinasuta và cs, 1961); tiếp theo đó, P. falciparum kháng Chloroquin cũng được phát hiện (1959) ở biên giới Colombia và Venezuela (Peters và cs.,1960); trường hợp đầu tiên phát hiện (1961) bệnh nhân sốt rét P.falciparum ở Việt Nam kháng với Chloroquine tại Nha Trang (Powell, Brewer và Alving.,1963); từ đó P. falciparum tiếp tục kháng Chloroquin ở mức độ cao và trên diện rộng ở hầu hết các quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới; do đó thuốc này nhanh chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia trong điều trị sốt rét do P. falciparum [32]. Trong vòng 20 năm, P. falciparum kháng Chloroquin đã lan ra nhiều vùng trên lãnh thổ Thái Lan và các nước láng giềng Cambodia, Lào, Việt Nam; tới năm 1978 xuất hiện kháng 13 ở Kenya, Tanzania, Madagasca (1980); Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987) [17], [18, [19], [21]. Những báo cáo về kháng Quinine được báo cáo ở miền Tây Thái Lan là 10% với mức độ kháng RI, sau đó một số báo cáo kháng thuốc Quinine cũng được báo cáo tại các quốc gia châu Phi, châu Á; đặc biệt thông báo của WHO năm 1987 cho biết P. falciparum đã kháng với Quinine ở nhiều vùng khu vực Đông Nam Á, Nam Mỹ, châu Phi (WHO, 1994) [30], [33]. Cơ chế phân tử kháng-nhậy của P. falciparum với Chloroquine cũng đã được đề cập chi tiết [12], [13], [15] [25]; yếu tố chuyển vận kháng thuốc Chloroquine của ký sinh trùng sốt rét (CRT:Chloroquine resistance transporter) là một protein xuyên màng nằm ở không bào tiêu hóa acide của ký sinh trùng sốt rét; chức năng CRT chưa được hiểu thấu đáo, song biểu hiện bên ngoài gồm có 10 domain xuyên màng. Ở loài ký sinh trùng sốt rét hoang dại (nhậy với Chloroquine) thì Chloroquine tích tụ với nồng độ cao bên trong không bào và nó tạo ra tương tác qua lại trong khoang không bào nên có phát huy tác dụng chống lại và tiêu diệt KSTSR nhanh. Sự đột biến bên trong CRT có thể gây giảm nồng độ thuốc Chloroquine nên gây ra tình trạng kháng hoặc không đáp ứng thuốc này, so sánh giữa CRT với các thành viên khác trong họ protein xuyên màng có một ý nghĩa lớn để xem xét vai trò CRT, ý nghĩa của sự đột biến liên quan đến kiểu hình kháng Chloroquine. Điều này qua một số công trình cho biết có sự đột biến tại codon 76 và codon 86 trên vùng mà có liên quan lựa chọn với protein [15], [25], [33]. Một số nghiên cứu khác cho rằng kháng Chloroquine là do giảm nồng độ thuốc trong lysosome (Phillip và cs, 2001; Warhurst, 2001), đột biến kháng Chloroquine có liên quan đến gen pfmdr-1 (Warhurst, 2001), pfmdr-1 và pfcrt T76 [23]; một số yếu tố được quy kết có liên quan đến góp phần vào cơ chế kháng Chloroquine bao gồm do dùng thuốc không đủ liều, mức độ miễn dịch vật chủ, đột biến và tần suất tái 14 nhiễm (Hombhanje và cs, 1997; Phillip và cs, 2001; Werndorfer và cs, 1991) [16], [18]. Mặc dù có tỷ lệ thất bại lâm sàng và thất bại ký sinh trùng cao hơn 70% qua nhiều nghiên cứu, song gần đây một số báo cáo trên thế giới cho thấy có sự nhậy trở lại của P. falciparum với Chloroquine (Mitamura và cs, 2003; Laufer M.K và cs, 2006) [22], [20], song sự tái nhậy này liệu có bền vững không vẫn là một vấn đề giới chuyên môn đang tranh luận. 1.1.2. Hiệu lực thuốc điều trị chống kháng 1.1.2.1. Hiệu lực các thuốc chống sốt rét đơn trị liệu Để giải quyết tình hình kháng thuốc sốt rét, nhiều loại thuốc chống sốt rét có hiệu lực cao đã được đưa vào sử dụng như Mefloquine, Halofatrin tuy nhiên, Artemisinine và dẫn suất là loại thuốc được ưu tiên lựa chọn hiện nay [14], [20], [32]. Nguyên tắc lựa chọn thuốc chống kháng không chỉ dựa trên hiệu quả lâm sàng, tính dung nạp tốt, độ an toàn cao, độc tính thấp, ít tác dụng phụ mà còn lệ thuộc vào giá cả và sự chấp nhận của cộng đồng [6], [9]. Đã có nhiều báo cáo về phác đồ đơn trị liệu Artesunate trong thời gian 10 năm trở lại đây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày, 5 ngày được thử nghiệm tại Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72-100% (Bunnag và cs, 2005; Alin và cs, 2006; Hassan và cs, 2006) [20], [24], [26], [28]. Mặc dù P. falciparum đa kháng thuốc chống sốt rét, nhưng thuật ngữ “kháng” đến thời điểm hiện nay vẫn là ngoại lệ đối với nhóm thuốc Artemisinine và dẫn suất, nếu chúng ta không cẩn trọng với liệu pháp Artemisinine đơn thuần hoặc bất kỳ đơn liệu pháp thuốc sốt rét nào cũng sẽ làm gia tăng phát triển kháng thuốc nhanh (trung bình 5-7%) [31], [33]. Từ những cảnh báo sớm đó, WHO đã yêu cầu các công ty dược phẩm dừng việc tiếp thị và bán thuốc sốt rét dưới dạng đơn trị liệu Artemisinine hoặc dẫn suất vào đầu năm 2006 [23]. Thực tế lâm sàng 15 điều trị sốt rét đến nay chưa báo cáo kháng thuốc Artemisinine, nhưng mô hình kháng Artemisinine thực nghiệm trên sốt rét của vật chủ gặm nhấm đã khẳng định; chẳng hạn, P.yoelii hoặc P.berghei (kháng với Artemisinine và Artemether) hoặc P.chabaudi kháng với Artesunate [31]. Mặc dù chưa có hiện tượng kháng Artemisinine trên lâm sàng, song có ba bằng chứng đủ cảnh báo nguy cơ kháng thuốc Artemisinine xảy ra [26], [32]: (i) Sự giảm nhạy của P. falciparum với dẫn suất của Artemisinine: tại Trung Quốc, việc dùng Artemisinine đơn trị liệu hơn một thập niên với quy mô lớn, tính nhạy của P. falciparum trên in vitro với Artesunate giảm đáng kể từ 1988-1999, nồng độ ức chế (IC50) tăng lên gấp đôi, nồng độ ức chế tổi thiểu (MIC) tăng gấp 3 lần; ở Việt Nam, thuốc Artemisinine dùng phác đồ đơn trị liệu phạm vi rộng lớn cũng cho thấy IC50 vẫn ổn định từ 1998-2001, nhưng IC90 và IC99 phải tăng đến 2-4 lần, điều đó có nghĩa là giảm nhậy rõ ràng. Ngoài ra, một số quốc gia khác như Cambodia, Cameroon, Thái Lan cũng cho kết quả tương tự như