Tiểu luận Cơ cấu tổ chức và chức năng của Adiponectin

1 Tiểu luận Cơ cấu tổ chức và chức năng của Adiponectin 2 MỤC LỤC 1. Phát hiện ............................................................................................................ 1 2. Định nghĩa ......................................................................................................... 4 3. Cơ cấu tổ chức ................................................................................................... 4 4. Chức năng .......................................................................................................... 5 5. Thụ thể của Adiponectin .................................................................................... 6 6. Cơ chế hoạt động của adiponectin ...................................................................... 7 7. Adiponectin và tín hiệu insulin .......................................................................... 8 8.Adiponectin và đái tháo đường: .........................................................................10 9. Adiponectin với Xơ vữa động mạch bệnh tim mạch ..........................................16 3 1. Phát hiện Tế bào mỡ sản xuất và tiết ra một số protein, bao gồm leptin, adipsin, properdin, và yếu tố hoại tử khối u (TNF). Một yếu tố ở mô mỡ được phân lập là APM1 tạo ra sản phẩm protein là adiponectin.Trong bản đồ gen,người ta đã xác định được AMP1 nằm trên NST 3q27. Hình : Nguồn gốc của adiponectin Adiponectin đã được phát hiện trong hồ sơ biểu hiện gen của mô mỡ của con người được thực hiện bởi các dự án cDNA của con người, trong đó phân tích nội tạng và mô mỡ dưới da để làm sáng tỏ cơ chế phân tử của bệnh béo phì có liên quan. Thật bất ngờ, các gen thể hiện trong mô mỡ dưới da và nội tạng, 20% và 30% tương ứng, được các protein hoạt tính sinh học tiết, tức là adipocytokines như leptin và TNF-a. Đáng ngạc nhiên hơn nữa, 40% các gen thể hiện trong mô mỡ đã được tìm thấy, gọi là adiponectin.Hơn nữa,cùng thời điểm này, hai nhóm nhà khoa học khác cũng xác định được ACRP30 và AdipoQ là chuỗi đồng đẳng của 4 adiponectin. Một phương pháp ELISA đã xác định rằng phạm vi nồng độ tế bào của adiponectin của con người là 30-30 mg / ml, chiếm 0,01% của tổng số protein huyết tương. Các nghiên cứu lâm sàng ban đầu của adiponectin là đo nồng độ của nó trong các đối tượng béo phì. Đáng ngạc nhiên, đối tượng béo phì có nồng độ huyết tương adiponectin thấp hơn đã làm đối tượng không béo phì, mặc dù adiponectin có nguồn gốc độc quyền từ mô mỡ (3,7 ± 3,2 so với 8,9 ± 5,4 mg / ml tương ứng; P <0.0001). Ngoài ra, Arita et al. tìm thấy một mối tương quan nghịch giữa nồng độ trong huyết tương adiponectin và BMI (chỉ số khối cơ thể) ở nam giới và phụ nữ (r =- 0,71, P <0.0001, và r =- 0,51, P <0,0001 tương ứng). Những nghiên cứu khác đã quan sát thấy kết quả tương tự trong các mô hình động vật gặm nhấm khác nhau của bệnh béo phì và trong khỉ nâu. Hơn nữa, nồng độ huyết tương adiponectin ở người tương quan trái ngược với diện tích mỡ nội tạng ở cả hai giới tính. 2. Định nghĩa Adiponectin (còn gọi là GBP-28, apM1, AdipoQ và Acrp30) là một protein có trong con người được mã hóa bởi các gene ADIPOQ. Adiponectin chỉ được bộc lộ ở mô mỡ và lưu hành trong huyết thanh người ở nồng độ rất cao từ 5 đến 30 Nm. 3. Cơ cấu tổ chức Adiponectin là một polypeptide dài 244-amino-acid.Adiponectin, một protein 30 kDa cấu tạo từ một vùng collagen tận cùng N, gồm 4 nhóm riêng biệt. Đầu tiên là một chuỗi tín hiệu ngắn nhằm liên kết với các hormone để tiết bên ngoài tế bào, tiếp theo là một khu vực ngắn khác nhau giữa các tiểu phần, thứ ba là một khu vực 65-amino acid với tương đồng với protein collagen; cuối cùng là một miền hình cầu. Hình: Cấu trúc không gian 3 chiều của adiponectin 5 Adiponectin tồn tại trong máu ở các dạng monomer, trimer,hexamer và dạng phân tử rất lớn.Protein này liên quan chặt chẽ với các yếu tố bổ thể Cq1, nhưng cấu trúc tinh thể gấp và tổ chức gen cho thấy có sự tương tự gần với TNF- α Hình: Các dạng tồn tại của adiponectin 4. Chức năng Adiponectin là một hormone protein điều hoà một số quá trình trao đổi chất, bao gồm quá trình tổng hợp glucose và quá trình phân giải glycogen. Không giống như các adipocytokin khác, adiponectin tương quan nghịch với khối lượng mỡ.Cho đến nay người ta vẫn cho rằng giảm adiponectin lưu hành cũng như leptin có thể là yếu tố thuận lợi cho dự trữ mỡ lạc chỗ. Adiponectin là một hormon tăng nhạy cảm insulin,vì thế nó có liên quan chặt chẽ với đề kháng insulin ở người.Trong thực nghiệm khi sử dụng adiponectin cho động vật gặm nhấm, đã làm tăng thu nhận glucose, tăng quá trình oxy hoá mỡ ở cơ, giảm thu nhận acid béo và sản xuất glucose ở gan.Giống như những phát hiện ở người, ở chuột thực nghiệm - được nuôi bằng chế độ gaìu lipid, làm mất gen adiponectin sẽ gây rối loạn dung nạp glucose và đề kháng insulin.Trong thực nghiệm, adiponectin hình cầu nguyên chiều dài làm giảm mức độ nặng xơ vữa mạch ở chuột bị mất gen alipoprotein E.Người ta cũng thấy sử dụng adiponectin nguyên chiều dài (HMW), hình cầu có khả năng làm giảm sự tích tụ lipid ở gan ở chuột có gan nhiễm mỡ giảm mức đề kháng insulin ở những con chuột được nuôi bằng chế độ giàu lipid. 6 Hình:Chức năng của adiponectin 5. Thụ thể của Adiponectin Hai thụ thể của adiponectin ở chuột được khám phá gần đây, thứ nhất (AdipoR1) chủ yếu ở cơ xương và thụ thể thứ hai (AdipoR2) chủ yếu ở gan.Khác với chuột thực nghiệm, đặc điểm biểu lộ gen ở người cho thấy cà hai đồng phân đều rất cao ở cơ xương. Điều đặc biệt thú vị là những người có dung nạp glucose bình thường, mức biểu lộ ở cơ của AdipoR1 và AdipoR2 luôn ở mức thấp hơn so với những đối tượng có tiền sử gia đình mắc đái tháo đường typ 2. Người ta cũng thấy mức biểu lộ của 2 thụ thể này tương quan thuận với độ nhạy cảm insulin. Những nghiên cứu này là bằng chứng có giá trị để suy luận rằng cả hai thụ thể của adiponectin đều có những vai trò nhất định trong tác động gây nhạy cảm insulin ở mô cơ. Hình: Cấu trúc thụ thể của adiponectin 7 6. Cơ chế hoạt động của adiponectin Cơ chế hoạt động của adiponectin có thể thông qua vai trò hoạt hoá AMPK. Đã có hy vọng về adiponectin (hoặc chất giống adiponectin) có thể cải thiện tình trạng đề kháng insulin. Nếu đúng như vậy liệu pháp điều trị bằng adiponectin có thể được áp dụng vào can thiệp, cải thiện tiên lượng cho người bệnh đái tháo đường typ 2. Cũng như leptin, nhiều chức năng đã được quy cho adiponectin như chúng có mối liên quan với bệnh tim mạch, các rối loạn chức năng nội mạc và miễn dịch. Có thể nói, kết quả thực nghiệm ủng hộ giả thuyết adiponectin là một chất điều hò độ nhạy cảm của insulin thông qua quá trình giảm tích tụ mỡ lạc tại chỗ.Adiponectin hoạth oá trực tiếp các adenosine 5’- monophosphat ( AMPK) ở cơ, làm tăng phosphoryl hoá acetyl coenzyme A ( coA ) carboxylase ( ACC).Khi hàm lượng malonyl Co A giảm dã làm tăng hoạt tính của carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT – 1) kích thích quá trình oxy hoá chất béo. Ở gan , AMPK kích thích oxy hoá acid béo và sự sinh ceton; ức chế tổng hợp cholesterol, ly giải mỡ và tổng hợp triglyceride Hình: Cơ chế tác động của adiponectin 8 Adiponectin hoạt động ở ngoại vi có khả năng cải thiện mức độ nhạy cảm insulin ở động vật gặm nhấm, tuy các cơ chế hoạt động thì có sự khác biệt.Combs và cs đã phát hiện thấy, nồng độ adiponectin luôn tăng ở chuột thực nghiêm khi tiến hành nghiệm pháp kẹp đẳng đường huyết; làm tăng 73% tốc độ truyền glucose.Tốc độ thu nhận glucose, giáng hoá glucose và tổng hợp glycogen không đổi, nhưng tốc độ tổng hợp glucose bị giảm tới 65%.Truyền kéo dài sản phẩm ly giải protein của Adiponectin ngăn chặn được hiện tượng tăng cân ở chuột đwocj nuôi bằng chế độ ăn giàu chất béo.Các nghiên cứu này cũng còn cho thấy adiponectin gây oxy hoá acid béo sau bữa ăn giàu chất béo hoặc truyền lipid, in vivo.Tương tự như thế Yamauchi ( 2001) có nhận xét, điều trị bằng adiponectin ở chuột nuôi bằng chế độ ăn giàu chất béo, sẽ ngăn chặn đwocj sự tích luỹ mô mỡ bằng cách tăng tiêu hoá năng lượng và giảm tích luỹ mỡ lạc chỗ, Để xác định các cơ chế ở mức tế bào, các tác giả đã đo mức biêu lộ các gen liên quan đến vận chuyển, oxy hoá acid béo và tiêu hoá năng lượng ở cả cơ và gan. Điều trị bằng adiponectin làm tăng mARN của các gen có liên quan đến thu nhận và β- oxy hoá acid béo(cụ thể là CD36,acyl CoA oxidase,protein-2 không gắn kết) ở cơ và làm giảm sự biểu lộ của các gen liên quan đến vận chuyện acid béo ở gan, dẫn dến giảm dự trữ triglyceride ở các mô không phải mô mỡ, gián tiếp cải thiện độ nhạy của insulin 7. Adiponectin và tín hiệu insulin DeFronzo ( 1997) và Hansen ( 1998) đã có nhận xét “ mối liên quan giữa mô mỡ, các mô ngoại vi khác với hệ thống thần kinh trung ương đã gợi mở những tia sáng mới mẻ- trong nghiên cứu bệnh sinh- giữa bệnh béo phì và kháng insulin”.Thực tế nghiên cứu cho thấy, mô mỡ luôn tạo ra những bất ngờ.Cụ thể, mô mỡ bài tiết ra nhiều loại protein khác nhau, để cùng tham gia vào quá trình chuyển hoá. Điều thú vị là những protein này lại có những tác dụng trái ngược nhau: có những chất tham gia vào quá trình ức chế các tín hiệu insulin như các acid béo tự do – FFA; các yếu tố hoại tử u TNF- α; các interleukin-6 ( IL-6), ressistin; trong khi lại có những chất thúc đẩy hoạ động của tín hiệu insulin như leptin, adiponectin 9 Hình: Tác động gần như tương tự của leptin và adiponectin Adiponectin có vai trò kích thích các hoạt động insulin, nói cách khác làm tăngđộ nhảy cảm của insulin, được bài tiết ra từ cacs mô mỡ khác nhau.Bình thường nồng độ adiponectin trong huyết tương từ 1,9 – 17 mcg/ml.Nhiều nghiên cứu khác nhau đã chứng minh nồng độ adiponectin trong huyết tương sẽ giảm xuống, nếu người bệnh thừa cân,béo phì.Ngược lại cân nặng giảm đi mức adiponectin sẽ trở lại bình thường.Người ta cũng thấy mức adiponectin cũng được cải thiện khi dùng thuốc nhóm glitazone, glimeperid Cơ chế hoạt động của adiponectin qua vai trò của AMPK kinase – phosphoryl hoá của acetyl coenzyme A carboxylase, có tác dụng tăng thu nhận glucose, tăng oxy hoá các acid béo và làm giảm glucose tân tạo ở gan. 10 8.Adiponectin và đái tháo đường: Từ lâu người ta đã thừa nhận béo phì là một yếu tố nguy cơ chính của bệnh đái tháo đường typ 2, nhưng các vấn đề lien quan đến bệnh sinh chỉ mới rất gần đây mới có hy vọng được làm sáng tỏ. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của mô mỡ lớn hơn những gì người ta đã biết trước đây là sự dự trữ năng lượng. Các protein bài tiết từ các tế bào mỡ, trong đó có các protein tiền viêm có thể lý giải một phần mối liên quan của bộ tứ “chết người” bao gồm béo phì - đề kháng insulin - đái đường typ 2 - xơ vữa động mạch. Trong thực tế đây là mối quan hệ phức tạp không đơn giản. Ví dụ, mối quan hệ giữa tình trạng tiền viêm với đái tháo đường mới mắc rất khác nhau giữa các dân tộc, thậm chí giữa cùng dân tộc nhưng sống ở vùng địa lý khác nhau, giữa người hút thuốc và không hút thuốc. Adiponectin, một trong những protein do mô mỡ bài tiết được mô tả gần đây có tác động chuyển hoá và kháng viên quan trọng do vậy đã gợi ý về vai trò bảo vệ của nó trong quá trình phát triển của bệnh đái đường. Một số ít kết quả nghiên cứu dịch tễ học đến nay ủng hộ luận điểm này dựa trên thực tế là tỷ lệ mắc mới của đái tháo đường thấp hơn ở những người có mức adiponectin cao hơn. Nhưng đến nay chưa có sự thống nhất về nhận xét này, ví dụ người ta thấy kết quả không phù hợp ở những người Mỹ gốc Phi và một số các nghiên cứu trước đây. Để đánh giá chính xác hơn về vai trò của adiponectin, chúng tôi tập trung vào phân tích những khác biệt có thể về mức adiponectin và về những kết hợp của adiponectin với đái tháo đường mắc mới giữa giới, dân tộc, BMI, tình trạng hút thuốc, mức glucose và insulin huyết tương lúc ban đầu và tình trạng viêm nhẹ hệ thống. Một nghiên cứu lớn về nguy cơ gây xơ vữa động mạch trên cộng đồng (Atheorosclerosis Risk in Communities, ARIC) tại Hoa Kỳ, từ năm 1987 đến năm 1989 đã thu nạp một thuần tập dựa trên quần thể gồm 15.792 nam và nữ, tuổi 45- 64, từ 4 cộng đồng. Tất cả các đối tượng tham dự đều được theo dõi chặt chẽ, tái khám 3 năm/ một lần. Trong thời gian theo dõi, người ta xác định tỷ lệ mắc mới bệnh đái tháo đường. Các tác giả đã chọn thiết kế bệnh chứng để nghiên cứu vai trò của viêm trong quá trình phát triển bệnh đái tháo đường. Với thiết kế nghiên cứu này cho phép đánh giá sự kết hợp của adiponectin/đái tháo đường mắc mới trong phạm vi một mẫu được đặc trưng rõ về các marker viêm. Trước khi chọn mẫu, 11 người ta đã loại 2.018 đối tượng đã mắc đái tháo đường, 95 người của các nhóm dân tộc thiểu số với số lượng thấp, 853 không trở lại khám lần nào, 26 người không có đủ điều kiện xác định đái tháo đường, 7 người có những hạn chế về sử dụng huyết tương lưu giữ có thể gây sai số, 12 người không có số liệu nhân trắc học ban đầu và 2.506 đối tượng tham gia vào nghiên cứu bệnh chứng ARIC liên quan đến bệnh tim mạch. Kết quả số mẫu cuối cùng là 10.275 người (75% những người trong toàn bộ thuần tập không mắc đái tháo đường lúc ban đầu), có 1.155 (11,2%) được khẳng định mắc đái tháo đường trong thời gian theo dõi. Trong số 10.275 đối tượng đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu của thuần tập ban đầu, người ta đã chọn và định lượng các chất phân tích ở các mẫu ngẫu nhiên phân tầng theo dân tộc(50% da trắng, 50% gốc Phi ) của các ca đái tháo đường mắc mới và các đối tượng trong toàn bộ thuần tập (tổng số 1.198 người). Một số ít ca đái tháo đường mắc mới trùng với mẫu ngẫu nhiên của thuần tập và một số ít được chọn chỉ thông qua mẫu của thuần tập. Trong số những người được chọn vào mẫu, 45 người bị loại hoặc vì thời gian nhịn đói không đạt mức qui định (từ 8 tiếng trở lên) hoặc vì không có đủ giá trị của các đồng biến, còn lại 1.153 đối tượng, bao gồm 581 ca đái tháo đường và 572 đối tưọng không mắc đái tháo đường để phân tích. Mẫu ngẫu nhiên của thuần tập chứa 4,4% đối tượng da trắng và 13,9% gốc Phi. Trong số những người mắc mới đái tháo đường, 40% người da trắng và 70% người gốc Phi được đưa vào mẫu nghiên cứu. Định lượng glucose huyết tương lúc ban đầu và vào các lần khám sau, theo lịch hẹn, bằng phương pháp hexokinase, định lượng insulin huyết tương lúc đói bằng xét nghiệm miễn dịch phóng xạ không đặc hiệu. Số đo vòng eo ở mức ngang rốn và vòng hông ở mức lớn nhất để tính tỷ số eo/hông. Xác định tiền sử gia đình cha mẹ mắc đái tháo đường hay không? Các phương pháp thu nhập các chỉ số nhân trắc (chiều cao, cân nặng, hút thuốc lá, huyết áp tâm thu, tâm trương, tình trạng tăng huyết áp, mức độ hoạt động thể lực, các chỉ số về lipid máu như triglycerid, HDL-c, insulin, bạch cầu, fibrinogen, kháng thể GAD, IL-6, sialic acid C-reactive protein và orosomucoid) cũng được tiến hành theo các qui chuẩn quốc tế. Adiponectin và các marker viêm được định lượng ở labo trung tâm từ các mẫu huyết tương đông lạnh tại thời điểm ban đầu. Định lượng adiponectin toàn phần bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch phóng xạ, xét nghiệm này sử dụng 12 adiponectin chuột đánh dấu 125I như chất đánh dấu và huyết thanh nhỏ kháng adiponectin đa loài để phát hiện adiponectin trong huyết tương người được chuẩn theo dung dịch chuẩn adiponectin người tái tổ hợp. Hệ số tin cậy của adiponectin (đo phương sai giữa thể/tổng phương sai và cặp phân tích lặp lại các mẫu thu được lúc ban đầu trên một nhóm 35 đối tượng) là 0,95. Đánh giá mức độ viêm, dao động từ 0 - 6, quy 1 điểm cho giá trị lớn hơn trung vị của mẫu thuần lập đối với mỗi trong 6 marker viêm: IL-6, C-reactive protein, orosomucoid, sialic acid, số lượng bạch cầu và fibrinogen. Phân tích thông kê được dựa trên thiết kế chọn mẫu bệnh chứng, sử dụng test ANCOVA cân đối theo tỷ lệ để tính các giá trị trung bình và tỷ lệ được điều chỉnh của các biến số xã hội-dân số học và các yếu tố nguy cơ, sử dụng tương quan Spearman để mô tả các kết hợp không điều chỉnh giữa các biến số. Trong những phân tích này, các tỷ lệ cân đối được định nghĩa như số đảo của phần mẫu đặc hiệu với nhóm dân tộc, cho phép ước lượng thống kê và suy ra toàn bộ thuần tập. Nguy cơ tương đối được điều chỉnh về phát triển đái tháo đường ở các mức khác nhau của adiponectin đã được ước lượng trên các mô hình rủi ro tỷ lệ bằng sử dụng phần mềm SUDAAn để tính đến thiết kế bệnh chứng với chọn mẫu phân tầng cả từ toàn bộ quần thể và từ các đối tượng mức đái tháo đường mới. Các phân tích đã được thực hiện trên phần mềm SAS và SUDAAN. Thời gian theo dõi trung vị là 3 năm (thấp nhất là 1,7 năm và dài nhất là 5,9 năm) đối với những người mối mắc đái tháo đường, là 8,9 năm (thấp nhất 8,8 năm và dài nhất là 9 năm) đối với những người đã đượcchuẩn đoán đái tháo đường. Trong số các đối tượng mắc đái tháo đường có 499 người(86%) được xác định bằng glucose máu lúc đói trên 7mol/l, có 5 người (1%) bằng glucose máu lúc đói trên 11mol/l và 77 người ( 13%) theo khai báo đã có chẩn đoán của bác sĩ hoặc người đang dùng thuốc đái tháo đường.Trong số những trường hợp bị bệnh, 153 người (26%) là nam da trắng, 151 người ( 26%) là nữ da trắng, 76 người ( 13%) là nam gốc Phi, 201 người (35%) là nữ gốc Phi. Các giá trị trung vị của adiponectin là 8,84 μg/ml (6,24-11,7) trong mẫu ngẫu nhiên chung của thuần tập. Người hút thuốc lá chiếm 21% ở người bệnh đái tháo đường và 22% ở những đối tượng không mắc bệnh. 13 Đánh giá về mức độ viêm các trương hợp bệnh đái tháo đường có điểm số viêm chiếm từ 4 diểm trở lên có trên 60%, trong khi các đối tượng không mắc đái tháo đường chỉ có 37%. Các tương quan khác của adiponectin với các thành phần của hội chứng chuyển hoá (giá trị tuyệt đối 0,23-0,43), insulin lúc đói(0,37), các marker viêm (0,14-0,25).Nhìn chung là có mối tương quan nghịch, ngoịa trừ HDL-c. Trong hội chứng chuyển hoá mối tưong quan lớn nhất của adiponectin là với HDL-c, triglycerid và vòng eo, ngoài ra trong số ngững marker viêm adiponectin có liên quan với orosomucoid và CRP. Các giá trị trung bình của adiponectin được điều chỉnh theo tuổi, giới, trình độ học vấn. thói quen hút thuốc và BMI đã có sự khác nhau đáng kể giữa các nhóm. Giá trị trung bình ở nữ cao hơn 52% so với nam (p<0,01), ở người gốc Phi thấp hơn 22% so với người da trắng (p<0,001). Những đối tượng thừa cân hoặc béo phì có giá trịthấp hơn tương ứng là 13% và 22% so với những đối tượng có BMI < 25kg/m2 (p<0,001).Những người có điểm số viêm cao ( từ 4 trở lên trong số 6 marker có giá trị cao hơn trung vị ) và có giá trị adiponectin trung bình thấp hơn 20âpso với những người có điểm số viêm thấp hơn ( p< 0, 001).Các kết quả tương tự cũng tìm thấy ở những người đang hút thuốc và những người không hút thuốc lá, không có sự khác biệt lớn nào được nhận thấy giũa các trình độ học vấn. Người ta cũng thấy có sự khác biệt về giá trị trung bình của adiponectin theo dân tộc và giới, sự khác biệt còn xảy ra ở các hạng cân nặng bình thường , thừa cân và béo phì ( tuỳ thuộc vào từng giới ).Ví dự ở nữ da trắng cân nặng bình thường, thừa cân, béo phì, giá trị trung bình điều chỉnh tương ứng là 12,6 mcg/ml;11,1 mcg/ml ; và 9,7 mcg/ml, trong khi ở các hạng tương tự của nữ gốc Phi giá trị trung bình điều chỉnh là 10,0 mcg/ml ;8,5 mcg/ml và 7,6 mcg/ml Như vậy có thể nói adiponectin có liên quan với các yếu tố thuận tiện cho sự phát triển của bệnh đái tháo đường như tuổi, giới, yếu tố địa lý, dân tộc, tăng huyết áp và tiền sử gia đình có người thuộc thế hệ cận kề mắc bệnh đái tháo đường.Tuy nhiên, điều đáng chú ý là trong nghiên cứu này adiponectin, điểm số viêm, BMI và WHR vẫn có kết hợp một cách độc lập với quá trình phát triển bệnh đái tháo đường ( p< 0,05 ) 14 Nghiên cứu cũng không tìm thấy mối