Tóm tắt luận án Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG .......................*.......................... BÙI ĐỨC NGUYÊN ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN ROTAVIN-M1 DO VIỆT NAM SẢN XUẤT Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 62.72.01.17 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2014 Công trình được hoàn thành tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Nguyễn Đăng Hiền 2. GS.TS. Đặng Đức Anh Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Viện họp tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương. Vào hồi.....giờ, ngày...... tháng..... năm 20.... Có thể tìm hiểu luận án tại: 1. Thư viện quốc gia 2. Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương DANH MụC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG Bố LIÊN QUAN ĐếN LUậN ÁN 1. Bùi Đức Nguyên, Nguyễn Vân Trang, Vũ Đình Thiểm, Lê Thị Luân, Nguyễn Đăng Hiền, Đặng Đức Anh (2012), "Đáp ứng miễn dịch sau 1 năm ở trẻ uống vắc xin rotavin-M1 và mối liên hệ với tình trạng nhiễm rotavirus", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXII, số 6 (133), tr. 134 - 141. 2. Bùi Đức Nguyên, Nguyễn Vân Trang, Nguyễn Đăng Hiền, Đặng Đức Anh (2013), "Mức độ biến đổi khác nhau trong gen VP7 của các chủng vi rút rota lưu hành phổ biến ở Việt Nam trong giai đoạn 1998 - 2012", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXIII, số 7 (143), tr. 39 - 47. 3. Nguyễn Đăng Hiền, Bùi Đức Nguyên, Trần Bích Hạnh, Lê Thị Luân (2010), "Tính ổn định nhiệt vắc xin Rotavin-M1 sản xuất tại Việt Nam", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XX, số 5 (113), tr. 19 - 22. 4. Nguyễn Đăng Hiền, Nguyễn Thị Mai Hương, Bùi Đức Nguyên, Đặng Đức Anh, Lê Thị Luân (2010), "Giám sát chủng virut Rota gây bệnh viêm dạ dày ruột cấp tính ở trẻ em dưới 5 tuổi năm 2008", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XX, số 5 (113), tr. 23 - 28. 5. Vũ Đình Thiểm, Nguyễn Vân Trang, Nguyễn Thị Hiền Anh, Lê Huy Hoàng, Nguyễn Đăng Hiền, Lê Thị Luân, Tống Thiện Anh, Nguyễn Văn Mão, Nguyễn Văn Thơm, Trần Văn Dịu, Bùi Đức Nguyên, Vũ Thị Bích Hậu, Lê Thị Hồng Nhung, Lê Thị Kim Anh, Ngô Thị Thanh Hoa, Nguyễn Anh Tuấn và Đặng Đức Anh (2011), "Tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 trên trẻ 6 đến 12 tuần tuổi ở Phú Thọ và Thái Bình", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXI, số 2 (120), tr. 99 - 111. 6. Nguyễn Vân Trang, Vũ Đình Thiểm, Nguyễn Thị Hiền Anh, Lê Huy Hoàng, Nguyễn Đăng Hiền, Lê Thị Luân, Nguyễn Văn Mão, Nguyễn Văn Thơm, Trần Văn Dịu, Bùi Đức Nguyên, Vũ Thị Bích Hậu, Lê Thị Hồng Nhung, Lê Thị Kim Anh, Ngô Thị Thanh Hoa, Nguyễn Anh Tuấn và Đặng Đức Anh (2011), "Tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 trên trẻ 6 đến 12 tuần tuổi ở Phú Thọ và Thái Bình", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXI, số 2 (120), tr. 112 – 123. CÁC CHỮ VIẾT TẮT CDC Centers for Disease Control and Prevention Trung tâm Kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ FFU Fluorescent focus-forming unit Đơn vị huỳnh quang GMT Hiệu giá kháng thể trung bình nhân IgA Imuno Globulin A Kháng thể IgA IgG Imuno globulin G Kháng thể IgG NIHE National Institue of Hygiene and Epidemiology Viện vệ sinh Dịch tễ Trung ương OD Optical Density Mật độ quang POLYVAC Center for Research and Production of Vaccines and Biologicals Trung tâm Nghiên cứu, sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm y tế RT-PCR Reverse Transcription polymerase chain reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi gen sao chép ngược RV Rotavirus Virút Rota SGOT Serum Glutamat Oxalacetat Transaminase Men gan SGOT SGPT Serum Glutanric Pyruvic Transaminase Men gan SGPT TCID50 Tissue culture infectous dose 50% Liều gây nhiễm 50% tổ chức TCMR Tiêm chủng mở rộng TĐLS Thực địa lâm sàng VP Virus protein 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tiêu chảy do virút Rota là căn bệnh viêm dạ dày ruột cấp tính phổ biến ở trẻ em trên toàn thế giới. Ở các nước phát triển có 35 - 52% trẻ em bị tiêu chảy cấp là do virút Rota. Ở các nước đang phát triển, tỷ lệ tử vong ở trẻ em do tiêu chảy chiếm 1/3 tổng số tử vong vì mọi nguyên nhân, trong đó tỷ lệ tử vong do tiêu chảy liên quan đến virút Rota chiếm khoảng 20 – 40%. Hàng năm, trên thế giới có khoảng trên 600 nghìn trẻ chết vì tiêu chảy do virút Rota, chiếm 5% số ca chết vì mọi nguyên nhân ở trẻ em dưới 5 tuổi. Tại Việt Nam, hàng năm tỷ lệ mắc tiêu chảy do virút Rota chiếm trên 50% trong tổng số trẻ em dưới 5 tuổi bị tiêu chảy vào điều trị tại một số Bệnh viện Nhi lớn của Việt Nam. Biện pháp phòng bệnh hiệu quả nhất hiện nay là sử dụng vắc xin. Từ thực tế đó, POLYVAC được Bộ Y tế giao nhiệm vụ nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota nhằm chủ động nguồn vắc xin cho nhu cầu trong nước. Thông qua đề tài nghiên cứu qui trình công nghệ sản xuất vắc xin Rota tại Việt Nam, để triển khai bước tiếp theo nhằm tiến tới xin cấp đăng ký sử dụng vắc xin Rota tại Việt Nam, chúng tôi đã sử dụng sản phẩm của đề tài cấp nhà nước nói trên là các loạt vắc xin Rotavin-M1 đã được đánh giá trong phòng thí nghiệm và tiền lâm sàng và được Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm Y tế cấp giấy chứng nhận chất lượng để tiến hành đề tài: “Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất”. Mục tiêu của luận án: 1. Đánh giá tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất 2. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất. 3. Xác định liều dùng và lịch sử dụng thích hợp. * Ý nghĩa và các đóng góp mới của luận án - Với bộ số liệu hoàn chỉnh về tính an toàn, tính sinh miễn dịch và xác định liều dùng và lịch sử dụng thích hợp của vắc xinh Rotavin M1 - Kết quả của đề tài là bằng chứng quan trọng giúp cho các cơ quan quản lý cấp giấy phép lưu hành cho vắc xin Rotavin M1 và đưa vào sử dụng phục vụ nhu cầu phòng chống bệnh cho nhân dân. - Rotavin M1 là vắc xin phòng bệnh tiêu chảy do virút Rota đầu tiên Việt Nam sản xuất với giá thành thấp hơn vắc xin nhập ngoại và dễ dàng đưa vắc xin vào chương trình tiêm chủng mở rộng, nhằm chủ động nguồn cung cấp cho nhu cầu trong nước. 2 * Cấu trúc luận án Luận án gồm 126 trang, 4 chương: Đặt vấn đề - 2 trang, chương 1: Tổng quan - 41 trang, chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu - 20 trang, chương 3: Kết quả - 50 trang, chương 4: bàn luận - 11 trang, kết luận – trang, kiến nghị - 1 trang. Luận án có 28 bảng, 29 biểu đồ, 15 hình và 2 đồ thị, 138 tài liệu tham khảo trong và ngoài nước. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Virút Rota RV được chia thành 7 nhóm ; A, B, C, D, E, F và G, trong đó chỉ có nhóm A, B, C gây bệnh cho cả người và động vật. Nhóm D, E, F, G chỉ thấy ở động vật. Nhóm A hay gặp nhất, gây ra hầu hết các vụ dịch tiêu chảy nặng ở trẻ em. Nhóm B thường gây ra những vụ dịch tiêu chảy nặng trên người lớn. Phân loại RV dựa trên cùng một lúc VP4 (týp huyết thanh P) và VP7 (týp huyết thanh G). Có rất nhiều chủng RV của người khác nhau bởi khả năng kết hợp của các genotype G (14 chủng) và P (21 chủng). Các kết hợp G và P thường gặp là G1P[8], G3P[8], G4P[8], G2P[4]. Đây là một thuận lợi cho mục đích phát triển vắc xin. Ở Việt Nam theo nghiên cứu dịch tễ học phân tử RV trên trẻ em dưới 5 tuổi nhập viện do tiêu chảy từ năm 2000 – 2003 cho thấy chủng G1P [8] chiếm đa số. ngoài ra có một tỷ lệ nhỏ các chủng G1P [4], G2P [4], G4P [8], G4P [6],.. . 1.3. Tình hình nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota trên thế giới 1.3.1. Vắc xin đơn giá Ứng cử viên vắc xin RV đầu tiên là các vắc xin đơn giá "Monovalent vaccines" sử dụng chủng RV WC3 và RIT4237 được phân lập từ bò hoặc chủng RRV được phân lập từ khỉ Rhesus. Tuy nhiên, những vắc xin này không còn được sử dụng do có sự khác nhau lớn về hiệu lực vắc xin giữa các nước có thử nghiệm vắc xin. Tại Viện Sinh phẩm Lan Châu Trung Quốc, bác sĩ Bai đã sản xuất vắc xin từ chủng virút Rota gây tiêu chảy cho cừu (LLR). LLR là vắc xin sống, uống, đơn týp, virút Rota nhóm A, phân týp I, G10P[12]. Hiện nay vắc xin này đang được sử dụng rộng rãi trên toàn nước Trung Quốc. Vắc xin dòng sơ sinh, chủng này là chủng virút Rota người (G3P[6]) trẻ được dùng vắc xin ở 3, 5, 7 tháng tuổi với liều gây nhiễm 6x105FFU/ liều. 3 Vắc xin của hãng Glaxo Smith Kline(Rotarix) - Rotarix là vắc xin sống giảm độc lực được sử dụng 2 liều, có nguồn gốc từ 1 chủng virút Rota người G1P[8]. Kết quả thử nghiệm cho thấy khoảng 73% phòng được viêm dạ dày ruột do bất kỳ týp RV nào và > 90% chống lại nhiễm cấp tính do RV. Vắc xin này thẩm định an toàn và hiệu lực 1.3.2. Vắc xin đa giá Rota Shield là vắc xin tứ liên "Tetravalent vaccines ", là vắc xin sống giảm độc lực uống được sản xuất từ chủng virút Rota ở khỉ Rherus (RRV - TV). Các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em tại Bắc Mỹ, Nam Mỹ và Châu Âu cho thấy RotaShield là vắc xin an toàn và rất hiệu quả, và vắc xin này đã được cấp phép tháng 10 năm 1998 tại Mỹ, vắc xin này bị đình chỉ sử dụng vì có liên quan đến tăng nguy cơ lồng ruột sau 3 tuần sử dụng liều đầu tiên với tỷ lệ ước tính 1/10.000 trẻ. Vắc xin RotaTeq: tạo ra khả năng phòng chống bệnh rất tốt (70%) và phòng bệnh tiêu chảy cấp nặng (95-100%). Vắc xin này là vắc xin 5 týp phối hợp chủng của người (G1,G2,G3,G4 và P[8]) và chủng của bò (WC3). Sử dụng theo 2 lịch uống sau: 2,4,6 tháng tuổi và 2, 3, 4 tháng tuổi. 1.4. Nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota ở Việt Nam POLYVAC là cơ sở đầu tiên, duy nhất tiến hành nghiên cứu và sản xuất VX Rota ở Việt Nam. Tên hệ thống chủng: Chủng virút Rota gốc týp G1P[8] (KH0118), chủng giống gốc G1P[8]-MS(KH0118), chủng sản xuất G1P[8]-WS(KH0118). 1.6. Các vấn đề cần lưu ý trong thử nghiệm vắc xin trên người Để có một vắc xin được phép sử dụng trên thị trường cũng phải trải qua các giai đoạn thử nghiệm trên động vật và trên người (Hình 1.6). Hình 1.6. Tóm tắt các giai đoạn thử nghiệm vắc xin 4 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng, phương pháp nghiên cứu 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu - Giai đoạn 1: 30 người lớn, khỏe mạnh, tình nguyện, ở huyện Thanh Sơn, Phú Thọ, gồm 12 nam và 18 nữ, tuổi từ 19 – 30. Thời gian thực hiện từ 16/08/2009 – 11/10/2009. - Giai đoạn 2: 200 trẻ em khỏe mạnh, gồm 119 bé trai và 81 bé gái, tuổi từ 6-12 tuần, ở huyện Thanh Sơn, tỉnh Phú Thọ. Thời gian thực hiện từ tháng 10/2009 đến tháng 3/2010. - Giai đoạn 3: 799 trẻ khỏe mạnh từ 6-12 tuần tuổi tại huyện Thanh Sơn của tỉnh Phú Thọ và thành phố Thái Bình. Thời gian thực hiện tháng 5-8/2010 Đối tượng nghiên cứu đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ. 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 1: Là nghiên cứu mở, không đối chứng Hình 2.2. Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu theo dõi an toàn giai đoạn 1 2.3.2. Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 2. Giai đoạn 2 được thiết kế nghiên cứu mù có đối chứng. 200 trẻ được phân bổ ngẫu nhiên và đồng đều vào 5 nhóm nghiên cứu ký hiệu B, C, E, N, R với số lượng bằng nhau 40 trẻ/nhóm. Phương pháp đánh giá tính an toàn và đáp ứng miễn dịch của vắc xin thử nghiệm dựa trên phân tích thống kê bằng cách so sánh tỉ lệ trẻ bị phản ứng phụ, chuyển đổi kháng thể. So sánh tỷ lệ đáp ứng miễn dịch giữa các nhóm nghiên cứu và với nhóm đối chứng. Lịch và liều của nhóm có tỷ lệ đáp ứng miễn dịch cao nhất sẽ được chọn để thực hiện giai đoạn 3. 5 2.3.3 Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 3 Giai đoạn 3 được thiết kế nghiên cứu mù có đối chứng thực hiện tại 2 địa điểm Thanh Sơn tỉnh Phú Thọ và Thành phố Thái Bình. Như vậy ở cả 2 địa điểm, trong số 1206 trẻ trong lứa tuổi từ 6-12 tuần, chúng tôi chọn được 799 trẻ tham gia nghiên cứu với sự đồng ý của cha, mẹ hoặc người bảo trợ. Hình 2.9. Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu xét nghiệm giai đoạn 3 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Kết quả nghiên cứu tính an toàn 3.1.1. Tính an toàn trên người trưởng thành Trong 2 đối tượng có biểu hiện sốt nhẹ (38oC-38,5oC), một đối tượng bị cảm cúm và sốt vào ngày thứ 20 và 21, sau 2 ngày thì khỏi. Một đối tượng khác bị cảm vào ngày thứ 25 với biểu hiện sốt nhẹ (38oC), sau 2 ngày thì khỏi. Có một đối tượng bị sốt (39,2oC) ở ngày thứ 9 và 10 sau khi uống vắc xin. Bảng 3.4. Tỷ lệ có những triệu chứng đáng chú ý trong vòng 30 ngày sau mỗi liều vắc xin Triệu chứng Sau liều 1 (từ ngày 1-10) Sau liều 1 (từ ngày 11-30) Sau liều 2 (từ ngày 1-10) Sau liều 2 (từ ngày 11-30) Tiêu chảy 0 0 0 0 Khó chịu 0 0 0 0 Ăn không ngon 0 0 0 0 Nôn 0 0 0 0 Đau bụng 1 1 0 0 6 0 2 4 6 8 10 12 14 E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6 R: 2 liều, 2x10e6 Nhóm S ố lư ợ n g b ạc h c ầu (1 0e 3/ ul ) M1 M2 M3 0 1 2 3 4 5 6 E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6 R: 2 liều, 2x10e6 Nhóm S ố lư ợ n g h ồn g cầ u (1 0e 6/ ul ) M1 M2 M3 Có 1 đối tượng có biểu hiện đau bụng không liên tục trong 7 ngày (ngày thứ 4, ngày thứ 7, 8 và ngày 10). 1 đối tượng có biểu hiện đau bụng trong 3 ngày (từ ngày 13-15). Nhưng tất cả đều trở lại bình thường mà không phải can thiệp gì về y tế. 3.1.2. Kết quả nghiên cứu tính an toàn trên trẻ em 3.1.2.1 Kết quả tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 2 Biểu đồ 3.2. Chỉ số hồng cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin ở các nhóm khác nhau Ghi chú: đường kẻ: ngưỡng hồng cầu của trẻ khoẻ mạnh. Biểu đồ 3.3. Chỉ số bạch cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin Ghi chú: đường kẻ: ngưỡng bạch cầu của trẻ khoẻ mạnh 7 0 100 200 300 400 500 600 E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6 R: 2 liều, 2x10e6 Nhóm S ố lư ợ n g t iể u c ầu (1 0e 3/ ul ) M1 M2 M3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6 R: 2 liều, 2x10e6 Nhóm N ồ ng đ ộ S G O T ( IU /m l) M1 M2 M3 0 10 20 30 40 50 60 70 E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6 R: 2 liều, 2x10e6 N ồ n g đ ộ S G P T (I U /m l) M1 M2 M3 Biểu đồ 3.4. Chỉ số tiểu cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin Ghi chú: đường kẻ: ngưỡng tiểu cầu của trẻ khoẻ mạnh Biểu đồ 3.5. Nồng độ SGOT trước và sau khi uống vắc xin Ghi chú: đường kẻ biểu hiện ngưỡng SGOT của trẻ khoẻ mạnh dưới 6 tháng tuổi Biểu đồ 3.6. Nồng độ SGPT ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin Ghi chú: đường kẻ biểu hiện ngưỡng SGPT của trẻ khoẻ mạnh dưới 6 tháng tuổi 8 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6 R: 2 liều, 2x10e6 N ồ n g đ ộ u re ( m m o l/L ) M1 M2 M3 Biểu đồ 3.7. Nồng độ urê trong huyết thanh trẻ truớc và sau khi uống vắc xin Ghi chú: đường kẻ biểu hiện ngưỡng nồng độ urê của trẻ khoẻ mạnh dưới 6 tháng tuổi. Chú thích cho biểu đồ 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7 - M1: mẫu máu trước khi uống vắc xin - M2:mẫu máu 1 tháng sau khi uống liều 2 (nhóm B, E và R) và trước khi uống liều 3 (nhóm C và N). - M3: mẫu máu 1 tháng sau liều 3 (nhóm C và N) Số lượng hồng cầu và bạch cầu ở trẻ đều tăng đáng kể sau các liều ở tất cả các nhóm, nhưng vẫn trong khoảng cho phép của trẻ bình thường, số lượng tiểu cầu tăng sau liều 1 và giữ nguyên sau 2-3 liều vắc xin. Nồng độ SGOT tăng đều ở các nhóm sau 2 liều vắc xin, nhưng sự tăng lên của SGOT sau khi uống vắc xin không có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Nồng độ SGPT tăng đáng kể ở nhóm E (Rotarix) và C (Rotavin) sau khi uống 2 liều vắc xin (p<0.05). Tuy nhiên, nồng độ SGPT không tăng thêm sau liều 3 ở nhóm C và N. Nồng độ urê máu giảm xuống sau cả 2 liều và 3 liều vắc xin. 3.1.2.1.3. Những triệu chứng lâm sàng đáng chú ý sau mỗi liều vắc xin Các triệu chứng không mong muốn sau liều 1 9 0 5 10 15 20 25 30 35 40 E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều, 1x10e6 N: 3 liều, 10e6,3 R: 2 liều, 2x10e6,3 tỷ lệ t rẻ c ó t ri ệu c h ứ n g ( % ) Sốt nôn Tiêu chảy 0 5 10 15 20 25 30 35 40 E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều, 1x10e6 N: 3 liều, 10e6,3 R: 2 liều, 2x10e6,3 tỷ lệ tr ẻ có tr iệ u ch ứ ng (% ) Buồn nôn Chán ăn Đau bụng Quấy khóc Ho Dị ứng Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ trẻ có các biểu hiện không mong muốn trong vòng 7 ngày sau liều 1 ở các nhóm nghiên cứu Trong vòng 7 ngày sau liều 1, có 1 trẻ ở mỗi nhóm E, N và R bị sốt (2,5%). Trong thời gian này có 3 trẻ ở nhóm C, 3 trẻ ở nhóm R, 1 trẻ ở nhóm N và 1 trẻ nhóm E bị tiêu chảy, tương ứng với tỷ lệ là 7,5: 7,5 : 2,5 và 2,5% và không có sự khác biệt giữa trẻ tiêu chảy ở các nhóm. Các triệu chứng khác đều không đáng kể (dưới 15%) và không có sự khác nhau giữa các nhóm uống Rotavin và Rotarix cũng như giữa các nhóm Rotavin với nhau. Từ ngày thứ 8-30 sau liều 1 của vắc xin, tỷ lệ trẻ sốt tăng lên (15- 17,5%), nhưng tỷ lệ này không khác biệt giữa nhóm trẻ uống Rotarix và các nhóm khác uống Rotavin. 10 Các triệu chứng không mong muốn sau liều 2 và 3 ở các nhóm vắc xin Sau liều 2, trong vòng 7 ngày, tỷ lệ trẻ bị sốt và nôn đều dưới 5% (1-2 trẻ) và không có sự khác biệt giữa các nhóm, các phản ứng khác cũng xảy ra không đáng kể. Tương tự như sau liều 1, dưới 17,5% trẻ sốt trong khoảng thời gian từ ngày thứ 8 đến ngày 30, tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa các nhóm uống 2 loại vắc xin. Trong thời gian này, có 3 trẻ tiêu chảy ở cả nhóm uống Rotarix và 1 trẻ ở mỗi nhóm uống Rotavin. Ngoài hiện tượng trẻ quấy khóc diễn ra đồng đều giữa các nhóm, các triệu chứng khác đều không đáng kể và không liên quan đến vắc xin thử nghiệm. Sau liều 3, có 1 trẻ ở mỗi nhóm C và N bị tiêu chảy và 2 trẻ ở nhóm N bị sốt trong vòng 7 ngày sau khi uống. Các triệu chứng khác không đáng kể. Tương tự như sau liều 1 và 2, vẫn có 5-17,5% trẻ sốt trong khoàng 8-30 ngày sau khi uống vắc xin (biểu đồ 3.13), tuy nhiên, không liên quan đến vắc xin. Ngoài những triệu chứng quấy khóc và ho, không có triệu chứng khác xảy ra ở nhóm uống Rotavin, còn nhóm uống Rotarix vẫn có các triệu chứng như chán ăn, đau bụng, tuy nhiên, tỷ lệ thấp, không đáng kể. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều, 1x10e6 N: 3 liều, 10e6,3 R: 2 liều, 2x10e6,3 tỷ l ệ tr ẻ có t ri ệu c h ứ n g ( % ) Sốt Nôn Tiêu chảy 0 5 10 15 20 25 30 35 40 E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều, 1x10e6 N: 3 liều, 10e6,3 R: 2 liều, 2x10e6,3 tỷ l ệ tr ẻ có t ri ệu c hứ n g (% ) Buồn nôn Chán ăn Đau bụng Quấy khóc Ho Dị ứng Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ trẻ có triệu chứng không mong muốn trong vòng 1 - 7 ngày sau khi uống liều 2 11 0 5 10 15 20 25 30 35 40 C: 3liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6 tỷ l ệ tr ẻ có t ri ệu c h ứ n g ( % ) Sốt Nôn Tiêu chảy 0 5 10 15 20 25 30 35 40 C: 3liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6 tỷ lệ t rẻ c ó tr iệ u ch ứ ng ( % ) Buồn nôn Chán ăn Đau bụng Quấy khóc Ho Dị ứng Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ trẻ có các triệu chứng không mong muốn trong vòng 7 ngày sau liều 3 Kết quả về các triệu chứng không mong muốn trên cho thấy vắc xin Rotavin-M1 có tính an toàn khi sử dụng trên nhóm đối tượng trẻ từ 6 tuần tuổi- 6 tháng tuổi, không gây đáng kể tiêu chảy, sốt, nôn,không có phản ứng tại chỗ và các phản ứng phụ toàn thân như buồn nôn, khó chịu, chán ăn sau mỗi liều. 3.1.2.1.4 Tỷ lệ trẻ tiêu chảy trong thời gian theo dõi Sau liều 1, không có sự khác nhau giữa tỷ lệ trẻ bị tiêu chảy trong 30 ngày sau liều 1 giữa nhóm uống Rotavin (106 và 106,3FFU) so với nhóm uống Rotarix. Hai ca tiêu chảy ở 7 ngày đầu sau liều 1 của 2 nhóm uống 106,3FFU có RV chủng vắc xin trong phân; từ ngày 8-30, có 1 trong 4 trường hợp tiêu chảy của nhóm N có RV chủng vắc xin trong phân. Nhóm trẻ uống Rotarix chỉ có 1 mẫu là RV chủng vắc xin trong phân trẻ tiêu chảy trong 7 ngày đầu. Sau liều 2 và 3, số ca tiêu chảy thấp hơn ở các nhóm. Chỉ có nhóm N có RV chủng vắc xin trong phân của các