Tóm tắt Luận án Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm Epstein-Barr virus tại Bệnh viện nhi đồng 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ BÍCH LIÊN HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 NGÀNH: NHI KHOA MÃ SỐ: 62720135 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2018 Công trình được hoàn thành tại: Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. LÂM THỊ MỸ 2. PGS.TS. LÊ THỊ NGỌC DUNG Phản biện 1: PGS. TS. NGUYỄN DUY THĂNG ............................... ............................................................................................................. Phản biện 2: PGS. TS. TRẦN THỊ MỘNG HIỆP ............................... ............................................................................................................. Phản biện 3: PGS. TS. CAO NGỌC NGA .......................................... ............................................................................................................. Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường họp tại Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Vào lúc ngày tháng . năm 2018. Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp Thành phố Hồ Chí Minh - Thư viện Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 1 1. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1.1. Lý do và tính cần thiết của nghiên cứu Hội chứng Thực Bào Máu (HCTBM) là một hội chứng hiếm gặp, diễn tiến thường nguy kịch và tử vong cao ở trẻ em. Bệnh xảy ra do đột biến gen hoặc thứ phát sau một số bệnh lý như nhiễm trùng, ác tính hay tự miễn. Ở trẻ em, HCTBM liên quan đến nhiễm trùng là thường gặp nhất, trong đó Epstein-Barr Virus (EBV) là tác nhân phổ biến được y văn thế giới ghi nhận. Với phác đồ điều trị do Hội mô bào Thế giới kiến nghị HLH-1994, HLH-2004 tử vong bệnh nhân TBM kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) đã được cải thiện nhiều, tuy vậy nhiều công thức điều trị vẫn đang được nghiên cứu nhằm cải thiện hơn nữa. Nghiên cứu tại Bệnh viện Việt Nam ghi nhận TBM-EBV chiếm tỉ lệ cao nhất trong số TBM trẻ em và tỉ lệ tử vong có thể đến 50%. Tuy vậy vẫn còn rất ít nghiên cứu tập trung vào nhóm bệnh nhân này ở các trung tâm Việt Nam. 1.2. Mục tiêu nghiên cứu 1. Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân TBM-EBV. 2. Xác định kết quả điều trị giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì. 3. Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần. 4. Xác định các yếu tố tiên lượng tử vong sớm. 2 1.3. Những đóng góp mới của nghiên cứu về mặt lý luận và thực tiễn Là nghiên cứu đầu tiên khảo sát mô hình 3 cytokine gồm Interleukine- 6 (IL-6), Interleukin -10 (IL-10) và Interferron gamma (IFN –γ) trước điều trị ở bệnh nhân TBM-EBV. Nghiên cứu đầu tiên đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân TBM- EBV dựa trên phác đồ Hội Mô bào thế giới HLH-2004 và bước đầu sử dụng Rituximab có điều chỉnh theo thực tế Việt Nam. Nghiên cứu TBM- EBV ở trẻ em có theo dõi động học tải lượng EBV trước và sau điều trị dựa trên khảo sát EBV-DNA trong huyết thanh và xác định có sự liên quan giữa tải lượng EBV với kết quả điều trị 8 tuần đầu, đặc biệt ở thời điểm tuần 2 sau điều trị. Nghiên cứu xác định hai yếu tố độc lập tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) là nồng độ Albumin và IL-10 trong máu, từ đó xây dựng công thức tính xác suất sống còn 8 tuần cho bệnh nhân TBM-EBV. 1.4. Bố cục của luận án Luận án có 136 trang: mở đầu 3 trang, tổng quan tài liệu 38 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang, kết quả nghiên cứu 29 trang, bàn luận 47 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Luận án có 42 bảng, 13 hình và 257 tài liệu tham khảo trong đó 21 tài liệu tiếng Việt, 236 tài liệu tiếng Anh, 61 tài liệu mới trong 5 năm chiếm 23,7% toàn bộ tài liệu tham khảo. 3 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 EBV và nhiễm trùng EBV EBV là thuộc họ virus Herpesviridae có khả năng gây nhiễm trùng tiềm tàng suốt cuộc đời người bệnh sau khi xâm nhập. Dịch tễ học: Nhiễm trùng EBV chiếm hơn 90% dân số loài người và xảy ra sớm trong cuộc đời. Bệnh cảnh nhiễm trùng EBV rất đa dạng có thể nhẹ, tự giới hạn nhưng cũng có thể rất nặng. Chẩn đoán nhiễm trùng EBV: do xét nghiệm huyết thanh học có nhiều hạn chế nên hiện nay chủ yếu dựa vào phản ứng khuếch đại chuỗi gen (Real-time PCR) cho phép định lượng được số copies EBV-DNA. Trong một số bệnh lý ác tính liên quan đến EBV, việc đo và theo dõi tải lượng EBV được xem là cần thiết để tầm soát cũng như theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh. Tuy vậy, đối với TBM-EBV, y văn chưa nhiều nghiên cứu về vấn đề này. 2.2 Hội chứng Thực bào máu Thực bào máu (TBM) là một tình trạng rối loạn chức năng của lympho T và đại thực bào trong đáp ứng miễn dịch dẫn tới cơn bão cytokine gây tổn thương các cơ quan và nguy cơ tử vong. 2.2.1 Phân loại: TBM được chia thành hai thể: 1/Thể nguyên phát hay còn gọi là thể gia đình (primary HLH, familial HLH) do có liên quan đến đột biến gen; 2/Thể thứ phát không liên quan đột biến gen, xảy ra sau một số tác nhân như nhiễm trùng, tự miễn, ác tính. 2.2.2 Sinh bệnh học: Các tế bào miễn dịch tham gia vào sinh bệnh học của TBM gồm đại thực bào (tế bào trình diện kháng nguyên), tế bào giết tự nhiên 4 (NK), lympho T gây độc (CTLs). Do có sự khiếm khuyết chức năng gây độc tế bào của NK, CTLs, dẫn đến trình diện kháng nguyên liên tục, gây đáp ứng viêm mất kiểm soát dẫn đến cơn bão cytokine làm tổn thương đa cơ quan trong bệnh cảnh TBM. Các cytokine tiền viêm (IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18) và kháng viêm (IL- 10) tăng cao trong máu. 2.2.3 Dịch tễ: TBM có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào, đa số là ở trẻ em < 15 tuổi. TBM ở trẻ em thường gặp nhất là sau nhiễm trùng, trong đó hàng đầu là sau nhiễm EBV. 2.2.4 Chẩn đoán: Theo phác đồ HLH-2004 1. Chẩn đoán sinh học phân tử cho thấy có đột biến liên quan phù hợp với TBM. Hoặc: 2. Khi bệnh nhân có ít nhất 5/8 tiêu chuẩn: Sốt cao ≥ 38,50C; Lách to; Giảm ≥ 2/3 dòng tế bào máu: Hb < 9g/dL (Hb < 10g/dL nếu trẻ < 4 tuần tuổi), bạch cầu hạt < 1.0 x 109/L, tiểu cầu < 100 x 109/L); Tăng Triglyceride (≥ 3mmol/L) hoặc giảm fibrinogen (≤ 1,5g/L); Mô học: có hiện tượng thực bào trong tủy, hạch, lách, gan. Không có hình ảnh ác tính; Tế bào giết tự nhiên (NK) giảm hoạt lực; Ferritin ≥500µg/L; CD25 hòa tan ≥ 2400U/mL 2.2.5 Điều trị Đối với TBM thể gia đình, phác đồ hóa trị liệu HLH-94/2004 bao gồm giai đoạn tấn công 8 tuần đầu, giai đoạn duy trì từ tuần 9-40 và củng cố sau tuần 40 với mục đích ức chế phản ứng viêm đe dọa gây tử vong trong khi chờ đợi ghép tủy. 5 Đối với TBM thể thứ phát, về nguyên tắc, cần thiết phải điều trị bệnh nền. Trường hợp nhẹ có thể tự hồi phục sau điều trị bệnh nền, không cần hóa trị. Trường hợp nặng, nguy kịch, phác đồ HLH- 94/2004 cũng được Hội Mô bào thế giới đề nghị áp dụng. 2.3 Thực bào máu kèm nhiễm EBV (TBM-EBV): Sinh bệnh học: cơ chế EBV liên quan đến TBM thứ phát theo nhiều tác giả do EBV nhiễm trùng “lạc chỗ” vào tế bào T, NK và có vai trò của kháng nguyên màng tiềm tàng (LMP1) của EBV trong các tế bào T nhiễm trùng. Điều trị TBM-EBV: Theo Imashuku, cần phân nhóm nguy cơ để quyết định điều trị. Trường hợp nặng hoặc diễn tiến xấu, cần điều trị sớm với phác đồ có Etoposide. Nghiên cứu của Imashuku và cộng sự đã cho thấy nguy cơ tử vong tăng gấp 14 lần nếu không dùng Etoposide sớm trong vòng 4 tuần đầu. Gần đây một số tác giả ủng hộ việc sử dụng Rituximab (là một kháng thể đơn dòng kháng CD20 tế bào Lympho B) trước khi chỉ định ghép tế bào gốc cho các trường hợp TBM-EBV thất bại với phác đồ HLH-94/2004. 2.4 Tổng quan các công trình nghiên cứu TBM-EBV 2.4.1 Tình hình nghiên cứu quốc tế Dịch tễ: TBM-EBV chiếm tỉ lệ cao ở các nước châu Á. Ở Nhật, tác giả Ishii ghi nhận TBM-EBV chiếm tỉ lệ 40% trong tổng số TBM ở cả trẻ em và người lớn, theo Kogawa K. tỉ lệ mới mắc là 25 ca mỗi năm. Ở Hàn Quốc TBM-EBV có tỉ lệ 42%. Các nước Phương Tây và Hoa Kỳ có tỉ lệ TBM-EBV thấp. Về tuổi, 90% TBM-EBV xảy ra ở trẻ <18 tuổi, chủ yếu gặp ở trẻ < 3 tuổi. 6 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Ngoài các biểu hiện tương tự như TBM, ghi nhận nồng độ cytokine/máu và tải lượng EBV ở bệnh nhân TBM-EBV như sau: • Nồng độ cytokine/máu: Tăng các cytokine máu xuất hiện từ giai đoạn sớm nên có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm. Theo Imashuku, so với bệnh nhân TBM không liên quan EBV, bệnh nhân TBM-EBV có nồng độ cytokine cao hơn đáng kể. Trung Quốc nghiên cứu cho thấy mô hình tăng 3 cytokine như IFN-γ, IL-10, IL-6 có thể giúp phân biệt TBM, TBM-EBV với các bệnh lý khác như Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng, nhiễm trùng huyết hay Kawasaki. • Tải lượng EBV: Theo Teramura và nhiều tác giả khác, tải lượng EBV trong máu được xem là một yếu tố tiên lượng tử vong và theo dõi đáp ứng điều trị. Imashuku cho rằng EBV cao dai dẳng (> 104 copies/mL) là yếu tố ảnh hưởng quyết định điều trị. Tuy nhiên y văn chưa ghi nhận nhiều nghiên cứu về thay đổi tải lượng EBV trong quá trình điều trị. Các phác đồ điều trị và kết quả đáp ứng: Nhiều nghiên cứu cho thấy phác đồ có chứa Etoposide như HLH-94, 2004 có vai trò quyết định hiệu quả điều trị TBM-EBV, làm tăng khả năng cứu sống đáng kể. Imashuku theo dõi 17 bệnh nhân TBM-EBV điều trị phác đồ HLH-94 trong 5 năm có 53% bệnh nhân gần như lui bệnh hoàn toàn. Phối hợp Rituximab và HLH-2004 cho đến nay y văn ghi nhận chủ yếu là nghiên cứu của Chellapandian và cộng sự ở Mỹ trên 42 trường hợp TBM-EBV cho kết quả đáp ứng tốt 42%. Tiên lượng 7 Một số yếu tố cho thấy có vai trò tiên lượng đáp ứng điều trị hay tử vong ở bệnh nhân TBM-EBV như sau: Về tải lượng EBV, theo Teramura T., những trường hợp lui bệnh hoàn toàn tải lượng EBV đều giảm dưới mức phát hiện (1 x103) trong khi những ca điều trị duy trì tải lượng EBV cao kéo dài. Theo Chellapandian, bệnh nhân tải lượng EBV ≤1,500 copies/ml có khả năng cứu sống cao hơn. Về vai trò tiên lượng của cytokine, theo Imashuku bệnh nhân tử vong nhanh thường có cytokine tăng cao quá mức như IFN-γ > 100U/mL, sCD25 >10.000U/mL. Nghiên cứu tại Trung Quốc cho thấy bệnh nhân TBM-EBV có đồng thời 3 yếu tố Albumin ≤27,75g/L, LDH ≥3707,5 U/L và IL-10 ≥456 pg/mL tăng nguy cơ tử vong sớm (30 ngày) gấp 33 lần. Một vài ghi nhận khác như: Albumin 1,8 mg/mL, Ferritin/máu >20.300µg/mL, bạch cầu <3.000/µL tại thời điểm nhập viện là những yếu tố tiên lượng tử vong. 2.4.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam Tại Việt Nam, những ca TBM đầu tiên được báo cáo ở trẻ em từ năm 2000, tử vong TBM giai đoạn này là 62%. Các nghiên cứu cho thấy, tương tự như các tác giả châu Á khác, TBM-EBV là thể bệnh thường gặp hơn cả ở trẻ em với tỉ lệ chiếm hơn 50% ca TBM nói chung. Về kết quả điều trị, gần đây cho thấy có sự cải thiện dần, hiện nay tử vong sớm (8 tuần) khoảng 26% - 37% tại BVNĐ1. Theo một số tác giả, không có sự khác biệt về tử vong giữa nhóm bệnh nhân TBM có nhiễm hay không nhiễm EBV. Mặc dù TBM-EBV chiếm đa số các trường hợp TBM tại Việt Nam nhưng cho đến nay rất ít nghiên cứu riêng nhóm bệnh nhân này. 8 3. ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Thiết kế nghiên cứu Mô tả tiến cứu hàng loạt ca 3.2 Cỡ mẫu Lấy trọn ca từ tháng 2/2012 đến tháng 12/2016 3.3 Đối tượng nghiên cứu Tất cả bệnh nhân < 16 tuổi chẩn đoán lần đầu TBM- EBV từ 2/2012 - 12/2016 và điều trị tại khoa Sốt xuất huyết- Huyết học BVNĐ1 đến tháng 6/2017. Tiêu chuẩn chọn bệnh: Khi bệnh nhân có đủ ba tiêu chuẩn: 1/ Chẩn đoán TBM lần đầu: khi có ít nhất 5/6 triệu chứng theo phác đồ HLH-2004. 2/ Chẩn đoán nhiễm EBV: RT-PCR EBV-DNA (+) thực hiện tại Trung tâm Medic Hòa Hảo TPHCM. 3/ Tuân thủ điều trị, tái khám theo phác đồ Tiêu chuẩn loại trừ: TBM liên quan bệnh ác tính; TBM liên quan đến bệnh tự miễn; Không đồng ý tham gia nghiên cứu hoặc không tuân thủ điều trị và bỏ tái khám trong giai đoạn tấn công 8 tuần. 3.4 Quy trình thực hiện nghiên cứu Bước 1: Tất cả bệnh nhân nhập viện lần đầu đủ tiêu chuẩn chẩn đoán TBM được thực hiện xét nghiệm RT- PCR EBV, nếu kết quả (+) sẽ được chọn vào nghiên cứu, tham vấn thân nhân bệnh nhân và bệnh nhân lấy phiếu đồng thuận. Bước 2: Thu thập thông tin về tần số bệnh, dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán và ngay trước điều trị hóa miễn dịch (mục tiêu 1). 9 Bước 3: Tiến hành điều trị hóa miễn dịch theo phác đồ HLH-2004 (phụ lục 3) ± Rituximab giai đoạn 8 tuần và giai đoạn từ tuần 9 đến sau 40 tuần (mục tiêu 1). Bước 4: Sau tấn công 8 tuần, xác định kết quả điều trị: tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỉ lệ đáp ứng một phần và tỉ lệ tử vong sớm. Tiếp tục theo dõi và điều trị giai đoạn duy trì đến khi kết thúc nghiên cứu, xác định kết quả điều trị sau cùng gồm: tỉ lệ tái hoạt (reactive disease), tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn (completed resolution), tỉ lệ bệnh dai dẳng (persistence), tỉ lệ tử vong, đòng thời xác định thời gian theo dõi các nhóm (mục tiêu 2). Bước 5: So sánh tải lượng EBV ở ba nhóm đáp ứng điều trị tại thời điểm trước và sau điều trị tuần 1, 2, 4, 8. Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần (mục tiêu 3). Bước 6: Phân tích các yếu tố dịch tễ, thời gian, lâm sàng, cận lâm sàng giữa hai nhóm sống và tử vong sớm, xác định các yếu tố tiên lượng tử vong sớm (mục tiêu 4). 3.5 Biến số nghiên cứu - Biến kết cục điều trị: • Kết quả điều trị giai đoạn tấn công (8 tuần): tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỉ lệ đáp ứng một phần, tỉ lệ tử vong • Kết quả điều trị khi kết thúc nghiên cứu: tỉ lệ tái hoạt, tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn, tỉ lệ bệnh dai dẵng, tỉ lệ tử vong. - Nhóm biến số về đặc điểm dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng. 10 3.6 Thu thập và xử lý số liệu - Thu thập số liệu dựa vào: bảng thu thập mẫu soạn sẵn, hồ sơ bệnh án, hồ sơ theo dõi tái khám và liên lạc thân nhân bệnh nhân khi tái khám định kỳ. - Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0 - Phân tích số liệu: Biến số định tính: mô tả bằng tần số, tỉ lệ, kiểm định bằng phép kiểm chi bình phương (χ2) hay Fisher’s exact (F). Biến số định lượng: được mô tả bằng trung bình, độ lệch chuẩn, kiểm định bằng phép kiểm t (nếu phân phối chuẩn), hoặc trung vị, khoảng tứ phân vị và sử dụng phép kiểm Wilcoxon-Mann-Whitney U (nếu phân phối không chuẩn). So sánh giữa ba nhóm bằng phép kiểm ANOVA (nếu phân phối chuẩn) hoặc Kruskal Wallis (nếu phân phối không chuẩn). Phân tích yếu tố tiên lượng tử vong bằng hồi quy logistic. Sự khác biệt có ý nghĩa khi p < 0,05. 3.7 Vấn đề y đức Đề cương nghiên cứu được xem xét và duyệt qua hội đồng đạo đức BVNĐ1. Nghiên cứu đã được thực hiện đúng theo các qui định về đạo đức khi tiến hành nghiên cứu y sinh. 11 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 4.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị - Dịch tễ: Tỉ lệ TBM-EBV chiếm 49% (89/181), trong đó có 84 ca thỏa điều kiện được đưa vào nghiên cứu. - Đặc điểm dân số học: Tuổi trung vị là 26,9 tháng, đỉnh cao là 1- 3 tuổi (57,2%). Giới nữ chiếm ưu thế (1,33). Tình trạng dinh dưỡng bình thường chiếm 89,3%. 2 ca Suy giảm miễn dịch bẩm sinh: 1 ca Suy giảm miễn dịch thể phối hợp nặng (SCID) và 1 ca hội chứng Chédiak- Higashi. - Đặc điểm lâm sàng: Tất cả bệnh nhân nhập viện đều có sốt cao kéo dài và gan to, lách to (86,9%), vàng da 1/3 bệnh nhân. Các triệu chứng khác nặng ít gặp như xuất huyết tiêu hóa (17,9%), biểu hiện thần kinh (7,1%), phù (7,1%), phát ban (8,3%). - Đặc điểm cận lâm sàng: • Xét nghiệm huyết học và tủy đồ: Bảng 3.4 Tỉ lệ bất thường huyết học và tủy đồ (n=84) Cận lâm sàng Số ca (%) Giảm ≥2/3 dòng tế bào máu 63 (75) Giảm BC 68 (81) Giảm TC 61 (72,6) Giảm BC hạt 60 (71,4) Giảm Hb 45 (53,6) Giảm Fibrinogen 43 (51,2) aPTT kéo dài 23 (27,4) Hình ảnh TBM (+)/ tủy xương 82 (97,6) 12 Cận lâm sàng Số ca (%) Tủy giảm sản nhẹ 36 (42,9) Mật độ tủy trung bình 33 (39,3) Tủy nghèo tế bào 15 (17,9) Ghi nhận có 75% bệnh nhân giảm ≥ 2/3 dòng tế bào máu, đặc biệt là giảm BC, BC hạt và TC (lần lượt là 81%, 71,4% và 72,6%), thiếu máu ít gặp hơn (53,6%), hơn 1/2 bệnh nhân có giảm Fibrinogen. Tủy đồ: hình ảnh thực bào máu (+) 97,6% ở lần xét nghiệm tủy đồ đầu tiên. Trung vị các xét nghiệm như bảng 3.5. Bảng 3.5 Các chỉ số xét nghiệm huyết học (n=84) Cận lâm sàng Trung vị (IQR) BC (/µL) 2.415 (1.237,5 – 4.312,5) BC hạt (/µL) 625 (337,5-1.110) Hb (g/dL) 8,8 (7,7 – 10,1) TC (x 103/µL) 62 (32,75-103,5) Fibrinogen (g/L) (n=83) 1,5 (0,9 – 2,5) aPTT (giây) (n=83) 33,2 (30,8-39,9) • Xét nghiệm sinh hóa, miễn dịch: Tăng Ferritin (98,8%), Triglyceride (91,7%) và men gan tăng AST > ALT (97,6%) với giá trị trung vị như bảng 3.7, 3.8. 13 Bảng 3.7 Chỉ số các xét nghiệm sinh hóa (n=84) Cận lâm sàng Trung vị (IQR) Ferritine (µg/L) 10.740,7 (2.518,6 -13.573,1) Triglycerid (mmol/L) 6,2 (4,6- 9,2) ALT(U/L) 204 (88,5- 357,8) AST(U/L) 489,6 (150,3 – 822,2) Bilirubin trực tiếp (μmol/L) (n=83) 12,6 (2,3-40,1) Bilirubin gián tiếp (μmol/L) (n=83) 12,8 (6,6-32,3) Albumine/máu (g/dL) (n=67) 2,8 ( 2,5 – 3,1) LDH (U/L) (n=83) 1.917,1 (906,8-3.601) CRP (mg/L) (n=81) 19,4 (8,6-55,2) Na+ máu (μmol/L) (n=81) 130,1 (127,3-133) Creatinin (μmol/L) 37,2 (32,3 – 44,8) Ferritin tăng rất cao với trung vị là 10.740µg/L. Giá trị trung vị, tứ phân vị 25th các xét nghiệm như men gan, Bilirubin, LDH, Albumin cho thấy phần lớn bệnh nhân có tình trạng tổn thương gan. Bảng 3.8 Nồng độ INF- 𝛾, IL-6 và IL-10 trong máu (n=50) Cận lâm sàng Trung vị (IQR) Interferron- 𝜸 (pg/mL) 2.095 (286-4.123,3) IL-10 (pg/mL) 205 (56,1 – 760,8) IL-6 (pg/mL) 26,7 (9,4-71,6) Nồng độ các cytokine đo được như bảng 3.8, trong đó có 5/50 14 (10%) INF-𝛾 tăng ≥ ngưỡng 12.500, 7/50 ca (14%) IL-10 tăng ≥ ngưỡng 1.000 pg/ml. • Xét nghiệm vi sinh:  Tải lượng EBV-DNA trước điều trị: trung vị 2,2 x 106 copies/ml (93.943,8 – 25.256.250), 86,9% ca có EBV >104.  Nhiễm trùng phối hợp: chiếm 21,4%, trong đó 11 ca đồng nhiễm CMV (19,3%), 6 ca nhiễm trùng huyết (7,1%) với tác nhân là vi trùng thường gặp trong nhiễm trùng bệnh viện. - Đặc điểm điều trị • Hóa miễn dịch trị liệu theo HLH-2004: Bảng 3.13 Điều trị hóa miễn dịch giai đoạn 8 tuần (n=84) Điều trị ĐƯHT Số ca (%) ĐƯMP Số ca (%) TVS Số ca (%) Tổng cộng Số ca (%) P* IVIG 33 (80,5) 17 (85) 21 (91,3) 71 (84,5) 0,516 Dexamethasone 41 (100) 20 (100) 23 (100) 84 (100) 1 Etoposide 30 (73,2) 18 (90) 15 (65,2) 63 (75) 0,161 CSA 19 (46,3) 11 (55) 13 (56,5) 43 (51,2) 0,683 MTX 3 (7,3) 6 (30) 1 (4,3) 10 (11,9) 0,016 Phối hợp Rituximab 2 (25) 5 (62,5) 1 (12,5) 8 (9,5) - 15 Ghi chú: *: kiểm định chi bình phương. ĐƯHT: Đáp ứng hoàn toàn, ĐƯMP: Đáp ứng một phần, TVS: Tử vong sớm Có 76 bệnh nhân được điều trị phác đồ HLH-2004 và 8 bệnh nhân điều trị HLH-2004 + Rituximab ở giai đoạn 8 tuần. 100% bệnh nhân khởi đầu bằng điều trị Dexamethasone và 84,5% bệnh nhân được hỗ trợ miễn dịch với IVIG. Tỉ lệ bệnh nhân chỉ định Etoposide là 75% và CSA là 51,2%. Tỉ lệ sử dụng các thuốc không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa ba nhóm đáp ứng điều trị. • Điều trị phối hợp Rituximab: - Có 8 bệnh nhân được điều trị phối hợp Rituximab trong giai đoạn tấn công 8 tuần do không đáp ứng với phác đồ HLH-2004 và tải lượng EBV cao kéo dài (>104). Số liều Rituximab sử dụng từ 1-3 liều (5/8 ca), tối đa là 4 liều (3/8 ca). Ngoài ra, có 3 bệnh nhân chỉ định Rituximab giai đoạn sau do tái hoạt (2 ca) hay do tải lượng EBV tăng cao đe dọa tái hoạt (1 ca). - Sau điều trị Rituximab như bảng 3.15 cho thấy: trung vị nhiều xét nghiệm lui về bình thường như Hb, Tiểu cầu, Fibrinogen, Triglyceride, AST, ALT. Tải lượng EBV cải thiện đáng kể, 50% bệnh nhân có xét nghiệm RT-PCR (-). Trung vị Ferritin tuy chưa giảm dưới ngư