Tóm tắt Luận án Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa metoprolol 50 mg và amlodipin 5 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METOPROLOL 50 MG VÀ AMLODIPIN 5 MG Ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế Mã số: 9720202 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC N Chí Minh Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018 Công trình được hoàn thành tại: ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Người hướng dẫn khoa học: PSG.TS. Nguyễn Đức Tuấn GS.TS. Lê Quan Nghiệm Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng đánh gía luận án cấp trường họp tại: ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH vào hồi ..giờ.ngày.tháng..năm . Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp Thành phố Hồ Chí Minh - Thư viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Metoprolol succinat là chất đối kháng chọn lọc β1-adrenergic và amlodipin besilat là chất ức chế kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin thường được lựa chọn trong phối hợp điều trị tăng huyết áp kèm bệnh mạch vành. Tuy nhiên, nhược điểm của metoprolol succinat là bị chuyển hóa mạnh bởi enzym gan, thời gian bán thải ngắn 3-4 giờ, sinh khả dụng thấp khoảng 40% gây bất tiện do phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Ngược lại, amlodipin besilat là thuốc có thời gian bán thải dài 30-40 giờ. Để phối hợp hai dược chất có thời gian bán thải khác nhau trong cùng sản phẩm với hai cơ chế phóng thích hoạt chất khác nhau, trong đó, thành phần metoprolol succinat phóng thích kéo dài và amlodipin besilat phóng thích nhanh là biện pháp tối ưu giúp kiểm soát huyết áp ổn định trong suốt 24 giờ, giảm tác dụng phụ không mong muốn. Về bào chế amlodipin besilat là hoạt chất dễ bị hút ẩm, không ổn định và dễ bị biến đổi khi tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng, đồng thời metoprolol succinat là hoạt chất tan tốt trong nước nên việc lựa chọn polyme thích hợp để kiểm soát sự phóng thích kéo dài rất khó khăn. Những lý do trên gây nhiều bất lợi khi nghiên cứu bào chế dạng viên phối hợp chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài và amlodipin besilat phóng thích nhanh. Hiện nay, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu dạng viên có phối hợp 2 thành phần trên, vì vậy đề tài “Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa metoprolol 50 mg và amlodipin 5 mg“ (gọi tắt là viên phóng thích kéo dài MET-AMLO) được thực hiện nhằm bào chế viên chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài và amlodipin besilat phóng thích nhanh đạt tiêu chuẩn và tương đương sinh học với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5, góp phần phát triển các dạng thuốc mới được sản xuất trong nước, đáp ứng nhu cầu cao, đa dạng trong điều trị và thay thế thuốc ngoại nhập. Luận án được tiến hành với các mục tiêu cụ thể sau: 2 - Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh. - Nghiên cứu nâng cấp và xác định quy trình bào chế quy mô 10.000 viên/lô. - Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO. - Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng và tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5. 2. Tính cấp thiết của đề tài Bệnh cao huyết áp là bệnh lý thường gặp trong cộng đồng và gia tăng theo tuổi. Bệnh dễ gây tử vong và để lại di chứng nặng nề như liệt nửa người, hôn mê với đời sống thực vật, đồng thời có thể thúc đẩy bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mãn tính làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống. Theo Hiệp hội tăng huyết áp Châu Âu (ESH) và Hiệp hội tim mạch Châu Âu (ESC) 2013, hầu hết bệnh nhân cần ít nhất hai thuốc để đạt mục tiêu, điều trị có thể bắt đầu bằng đơn trị liệu hay phối hợp hai thuốc ở liều thấp. Lợi điểm của việc phối hợp thuốc giúp tăng hiệu quả hạ huyết áp, giảm tác dụng phụ, giảm biến cố tim mạch, trong đó, phối hợp metoprolol succinat và amlodipin besilat được lựa chọn hàng đầu trong điều trị bệnh tăng huyết áp kèm suy tim, bệnh mạch vành. 3. Những đóng góp mới của luận án - Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên hai lớp chứa hai hoạt chất metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh ở quy mô 10.000 viên/lô bằng phương pháp khảo sát thực nghiệm kết hợp tối ưu hóa. Viên ổn định, đạt tiêu chuẩn cơ sở và tương đương sinh học so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5. Lần đầu tiên một thuốc có kết hợp hai thành phần với hai cơ chế phóng thích khác nhau được công bố tại Việt Nam. Hỗn hợp polyme được sử dụng tạo khung matrix kiểm soát độ giải phóng hoạt chất 3 trong suốt 20 giờ đối với một hoạt chất tan tốt trong nước như metoprolol succinat. Đây là một thành công trong lĩnh vực bào chế. Từ quy trình 10.000 viên/lô đã sử dụng các thiết bị trong nghiên cứu, có thể nâng cấp để ứng dụng trong sản xuất công nghiệp. - Đã xây dựng và thẩm định quy trình định định lượng đồng thời metoprolol succinat và amlodipin besilat trong huyết tương bằng phương pháp LC-MS/MS. Quy trình đã ứng dụng để đánh giá sinh khả dụng của viên nghiên cứu trong tình trạng đói so với tình trạng no và xác định tương đương sinh học so với viên SelomaxTM 50/5. 4. Bố cục luận án Luận án gồm 141 trang: mở đầu 2 trang, tổng quan tài liệu 28 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 27 trang, kết quả nghiên cứu 65 trang, bàn luận 16 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Luận án có 104 bảng, 22 hình, 2 sơ đồ, 105 tài liệu tham khảo gồm 19 tài liệu tiếng Việt và 86 tài liệu tiếng Anh, 38 phụ lục thể hiện các kết quả thực nghiệm. Chƣơng 1. T NG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan metoprolol succinat và amlodipin besilat Metoprolol succinat tồn tại dưới dạng bột tinh thể trắng hoặc gần như trắng, tan vô hạn trong nước và methanol, ít tan trong ethanol, rất ít tan trong alcol isopropylic và ethyl acetat. Amlodipin besilat dạng bột màu trắng hoặc gần như trắng; Dễ tan trong methanol, hơi tan trong ethanol, khó tan trong nước và 2– propanol. Một vài chế phẩm có chứa metoprolol succinat và amlodipin besilat trên thị trường: SelomaxTM, Betafit-AM®, Amlong-MT®, Sitelol AM®.... 1.2. Hệ trị liệu phóng thích kéo dài Trong hệ thống phóng thích kéo dài theo cơ chế khuếch tán kiểu khung xốp, hoạt chất dạng hòa tan hay tiểu phân rắn được phân tán đồng nhất trong khối polyme không tan thân dầu hoặc thân nước. Sự phóng thích hoạt chất phụ thuộc vào độ tan của hoạt chất và sự khuếch tán hoạt chất ra ngoài qua các đường mao dẫn trong khung xốp. 4 Một số tá dược phóng thích kéo dài có cấu trúc khung xốp thường dùng: hydroxylpropyl methyl cellulose (HPMC), eudragit, xanthan gum. 1.3. Phương pháp tối ưu hóa trong xây dựng công thức và quy trình Sử dụng phần mềm Design Expert để thiết kế mô hình thực nghiệm và phần mềm BCPharSoft để tối ưu hóa công thức. 1.4. Sinh khả dụng và tương đương sinh học của dạng thuốc phóng thích kéo dài Các phương pháp xác định sinh khả dụng và tương đương sinh học của thuốc gồm: đo nồng độ thuốc trong huyết tương, đo lượng thuốc bài tiết trong nước tiểu, đo phản ứng dược lực cấp, quan sát lâm sàng, đo sự phóng thích thuốc in vitro. 1.5. Một số nghiên cứu về metoprolol succinat, amlodipin besilat Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 2.1.1. Nguyên vật liệu Metoprolol succinat (Polpharma-Ba Lan), Amlodipin besilat (Cadila Healthcare-Ấn Độ) 2.1.2. Chất chuẩn đối chiếu, thuốc đối chiếu Metoprolol succinat (100,4%; 99,8%) do Fine Chemicals BU và USP cung cấp. Amlodipin besilat (100,26%; 100,43%) - Viện Kiểm Nghiệm thuốc TPHCM cung cấp. Selomax TM 50/5 (CDG094011, CDG094011F, CDG095001) của Astra Zeneca sản xuất nhượng quyền tại IPCA Laboratories Ltd. 2.1.3. Trang thiết bị Máy trộn siêu tốc (Việt Nam), máy trộn lập phương (Việt Nam), máy sấy tầng sôi (Việt Nam), máy dập viên 2-DV-5 (Thái Lan), máy HPLC (Hitachi, Nhật), hệ thống máy LC-MS/MS (Shimadzu, Nhật). 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh 5 Bào chế lớp amlodipin besilat phóng thích nhanh bằng phương pháp dập trực tiếp trong điều kiện tránh ánh sáng với 2 loại tá dược siêu rã natri starch glycolat và natri croscarmellose tỷ lệ 2% và 4%. Bào chế lớp metoprolol succinat phóng thích kéo dài bằng phương pháp dập thẳng hoặc phương pháp xát hạt ướt với khảo sát từng loại polyme và phối hợp các loại polyme như eudragit RSPO 100, HPMC K4M, HPMC K100M, xanthan gum... Bảng 2.1. Thành phần công thức viên phóng thích kéo dài MET-AMLO Thành phần Tỉ lệ (%) Khối lƣợng (mg) Metoprolol succinat Metoprolol succinat 11,875 47,5 Tá dược độn khảo sát - Hỗn hợp polyme PTKD khảo sát - PVP K30 1,25 5 Aerosil 0,625 2,5 Magnesi stearat 0,625 2,5 Amlodipin besilat Amlodipin besilat 1,73 6,935 Tablettose 31,641 126,565 Natri crosscarmellose 0,75 3 Glucidex 2,625 10,5 Aerosil 0,375 1,5 Magnesi stearat 0,375 1,5 Tổng cộng 100 400 Các thông số đầu vào được khảo sát là: X1: hỗn hợp polyme với 3 mức 35%, 40% và 45% X2: hỗn hợp tá dược độn với 2 tỉ lệ 1:1 và 2:1 (S - Starch 1500, D – Di-tab, A - Avicel) X3: độ cứng với 2 mức 80-110 N và 100-120 N Kết quả độ giải phóng hoạt chất viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 làm cơ sở về độ giải phóng hoạt chất của phóng thích kéo dài MET-AMLO với các thông số đầu ra gồm: Y1: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích ở thời điểm 1 giờ 0%-25% Y2: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích ở thời điểm 4 giờ 30%-50% 6 Y3: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích ở thời điểm 8 giờ 50%-70% Y4: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích ở thời điểm 20 giờ ≥ 80% Bảng 2.2. Thiết kế mô hình thực nghiệm với phần mềm Design Expert X1 X2 X3 X1 X2 X3 M1 35% S:D (2:1) 100-120 N M10 40% S:A (1:1) 100-120 N M2 35% S:D (2:1) 80-100 N M11 40% S:A (1:1) 80-100 N M3 35% S:A (1:1) 100-120 N M12 40% S:D (1:1) 100-120 N M4 35% S:D (1:1) 100-120 N M13 45% S:A (2:1) 100-120 N M5 35% S:A (2:1) 80-100 N M14 45% S:D (2:1) 100-120 N M6 35% S:A (1:1) 80-100 N M15 45% S:A (2:1) 80-100 N M7 40% S:A (2:1) 100-120 N M16 45% S:A (1:1) 100-120 N M8 40% S:A (2:1) 80-100 N M17 45% S:D (1:1) 80-100 N M9 40% S:D (2:1) 80-100 N M18 45% S:D (1:1) 100-120 N Xác định công thức bào chế tối ưu: sử dụng phần mềm tối ưu hóa BCPharSoft OPT. Thực nghiệm kiểm chứng: bào chế theo công thức tối ưu, kết quả thực nghiệm được so sánh với kết quả dự đoán. Bao phim viên phóng thích kéo dài MET-AMLO với hỗn dịch Opadry II, khảo sát các thông số: tốc độ nồi bao, nhiệt độ khí vào, khí ra, nhiệt độ viên, tốc độ phun dịch bao, áp suất khí nén trên máy bao phim. 2.2.2. Nghiên cứu nâng cấp và xác định quy trình bào chế quy mô 10.000 viên/lô Bào chế quy mô 10.000 viên/lô trên các thiết bị: máy trộn cao tốc, máy trộn lập phương và máy sấy tầng sôi. Xác định thông số và thời gian trộn trên các thiết bị trên. Tiến hành dập viên và dùng biểu đồ Shewhart để kiểm soát khối lượng trung bình viên trong quá trình dập viên. 2.2.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO Tiêu chuẩn cơ sở viên phóng thích kéo dài MET-AMLO được xây dựng dựa theo DĐVN IV gồm: hình thức cảm quan, độ đồng đều khối lượng, độ đồng đều hàm lượng, độ hòa tan, định tính, định lượng 7 Nghiên cứu độ ổn định được thực hiện trên 3 lô ở điều kiện bảo quản dài hạn (nhiệt độ 30 ± 2 oC, độ ẩm tương đối 75 ± 5%) và thời gian lấy mẫu là 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24. Các chỉ tiêu khảo sát gồm cảm quan, độ hòa tan và hàm lượng hoạt chất trong viên. 2.2.4. Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng và đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 Đánh giá tương đương độ hòa tan: thử độ hòa tan của viên nghiên cứu và viên đối chiếu trong các môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8. Xác định phần trăm giải phóng hoạt chất, so sánh tương đương của thuốc thử và thuốc đối chiếu thông qua hệ số tương đồng f2 trong mỗi môi trường. Thẩm định quy trình định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin trong huyết tương bằng phương pháp LC-MS/MS theo US-FDA và EMA. Xác định sinh khả dụng và đánh giá tương đương sinh học: thiết kế nghiên cứu, tuyển chọn người tình nguyện, uống thuốc, lấy mẫu máu, chiết xuất và định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin trong huyết tương, phân tích các thông số dược động học Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0- ∞. So sánh các thông số dược động học AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax của thuốc thử với thuốc đối chiếu theo hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng và đánh giá tương đương sinh học của hiệp hội các nước ASEAN. Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh Bảng 3.1. Phần trăm metoprolol succinat được giải phóng theo 18 công thức Công thức % metoprolol succinat Công thức % metoprolol succinat 1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ 1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ M1 18,96 44,36 64,04 85,08 M10 22,1 50,2 70,7 93,09 M2 17,03 45,23 64,71 87,77 M11 17,51 42,59 61,6 93,18 M3 20,33 48,17 73,19 94,96 M12 19,22 48,88 71,22 92,31 8 Công thức % metoprolol succinat Công thức % metoprolol succinat 1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ 1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ M4 17,21 42,24 63,66 86,18 M13 14,69 37,08 54,2 69,87 M5 17,96 43,86 65,7 85,56 M14 13,65 35,61 54,27 83,93 M6 16,33 37,81 56,44 80,35 M15 16,38 44,27 63,04 75,02 M7 15,84 39,54 57,96 89,26 M16 18,13 45,03 63,72 73,95 M8 21,29 51,34 73,68 93,27 M17 21,22 47,05 63,37 91,97 M9 15,89 39,66 59,67 85,52 M18 20,76 43,69 65,86 89,78 Bảng 3.2. Công thức tối ưu dự đoán bởi phần mềm BCPharSoft OPT Dự đoán X1 X2 X3 Thông số dự đoán 45% S:D (2:1) 100-120 N Bảng 3.3. % metoprolol giải phóng của công thức tối ưu so công thức dự đoán Dự đoán Phần trăm metoprolol succinat (%) 1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ Công thức dự đoán 13,75 36,53 57,05 84,03 Công thức tối ưu thực nghiệm 13,90 37,90 55,36 85,26 Selomax TM 50/5 13,25 35,37 59,50 89,26 Kết quả cho thấy viên phóng thích kéo dài MET-AMLO và viên đối chiếu không khác nhau có ý nghĩa thống kê (f2 = 69,482). Thông số bao phim viên phóng thích kéo dài MET-AMLO: tốc độ nồi 10-15 vòng/phút, nhiệt độ khí vào 60-70 oC, nhiệt độ viên nhân 40-45 oC, tốc độ phun dịch bao 1-2 ml/phút, áp suất khí nén 1,5 Pa, bề rộng dải phun phủ hết bề rộng khối viên, khoảng cách từ súng phun đến bề mặt khối viên 17 cm, sấy sau khi bao 30 phút ở 50 oC Bảng 3.4. Độ hòa tan viên PTKD MET-AMLO sau bao phim (n = 6) Lô Độ hòa tan (%) Amlodipin besilat Metoprolol succinat 30 phút 1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ 1 96,74 13,77 38,58 56,30 87,39 2 97,79 13,33 37,59 56,97 88,30 3 103,43 14,36 37,60 57,73 85,76 TB 99,32 13,82 37,92 57,00 87,15 RSD% 2,97 3,59 1,35 1,13 1,24 Viên sau khi bao có độ giải phóng hoạt chất cho lớp metoprolol succinat và lớp amlodipin besilat tại các thời điểm đạt theo TCCS. 9 3.2. Nghiên cứu nâng cấp và xác định quy trình bào chế quy mô 10.000 viên/lô Lớp metoprolol succinat: trộn hỗn hợp bột khô trong thùng trộn siêu tốc với tốc độ vòng 1.400 vòng/phút trong 6 phút, thời gian sấy khô cốm trong máy sấy tầng sôi ở nhiệt độ 50 oC trong vòng 30 phút. Lớp amlodipin besilat: trộn hỗn hợp bột khô trong thùng trộn lập phương với tốc độ vòng 25 vòng/phút trong 5 phút. Bảng 3.5. Chỉ tiêu kiểm nghiệm bán thành phẩm Cốm metoprolol succinat Hỗn hợp amlodipin besilat Độ ẩm 3 - 5% - Tỷ trọng biểu kiến 0,47-0,53 g/ml 0,8-0,9 g/ml Tốc độ chảy 3,2-3,5 g/s 4,7-5,3 g/s Dập viên trên máy dập viên 2-DV-5, chày oval đường kính 9x12 mm, tốc độ khoảng 12 vòng/phút. Dập lớp metoprolol succinat có khối lượng trung bình 250 mg/viên ± 4% (240-260 mg), độ cứng sơ bộ 30 N. Sau khi chỉnh đạt yêu cầu tiến hành cho phễu số 2 vào cối, chỉnh khối lượng trung bình viên 400 mg ± 4% (384 - 416 mg), độ cứng 100-120 N, độ mài mòn < 1%. Khoảng cách giữa 2 lần lấy mẫu là 30 phút. Cả ba lô đều có biểu đồ Shewhart R và đạt yêu cầu, chứng tỏ quy trình sản xuất viên ở quy mô 10.000 viên/lô ổn định. 3.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO Bảng 3.6. Tiêu chuẩn cơ sở và kết quả kiểm nghiệm viên PTKD MET-AMLO STT Chỉ tiêu Yêu cầu Kết quả 1 Hình thức cảm quan Viên nén dài hình oval, hai mặt nhẵn, màu trắng. Đạt 2 Độ đồng đều khối lượng ± 5 % so với khối lượng trung bình viên Đạt (mtb = 410,9 mg) 3 Độ đồng đều hàm lượng ± 15% so với hàm lượng trung bình viên Đạt (mtb = 4,83 mg) X 10 STT Chỉ tiêu Yêu cầu Kết quả 4 Độ hòa tan Metoprolol succinat: 1 giờ: ≤ 25% 4 giờ: 30-50% 8 giờ: 50-70% 20 giờ: ≥ 80% Amlodipin besilat: 30 phút: ≥ 75% Đạt Metoprolol succinat (1 giờ 13,56%; 4 giờ 37,74%; 8 giờ 55,97%; 20 giờ 86,67%) Amlodipin besilat (30 phút 97,02%) 5 Định tính Metoprolol succinat Amlodipin besilat Đúng 6 Định lượng Metoprolol succinat và amlodipin besilat: 90,0- 110,0% hàm lượng nhãn Đạt (Metoprolol succinat: 94,01%, Amlodipin besilat : 96,13%) Độ ổn định Về mặt cảm quan, tất cả các viên vẫn giữ được bề mặt nhẵn bóng, màu sắc hầu như không thay đổi so với trước khi thử nghiệm Bảng 3.7. Kết quả thử độ hòa tan metoprolol succinat ở điều kiện dài hạn (n =12) Thời điểm đánh giá (giờ) Thời gian theo dõi (tháng) 0 1 3 6 9 12 1 Lô 1 13,58 ± 0,67 16,49 ± 1,89 19,11 ± 2,19 21,27 ± 2,99 21,01 ± 3,02 21,52 ± 2,45 Lô 2 14,74 ± 1,15 16,05 ± 1,67 19,86 ± 2,59 21,04 ± 2,16 22,42 ± 1,92 22,84 ± 1,14 Lô 3 13,39 ± 0,56 15,93 ± 2,01 18,43 ± 3,01 20,87 ± 3,02 21,74 ± 2,01 22,30 ± 1,01 4 Lô 1 37,78 ± 1,05 38,43 ± 2,35 41,51 ± 3,25 41,73 ± 2,79 42,01 ± 1,79 42,96 ± 1,89 Lô 2 38,29 ± 0,94 39,05 ± 2,03 42,79 ± 2,89 43,66 ± 1,94 43,97 ± 3,78 44,10 ± 2,17 Lô 3 37,62 ± 1,10 38,91 ± 1,96 41,88 ± 3,11 42,03 ± 2,59 42,43 ± 1,56 43,08 ± 2,79 8 Lô 1 56,48 ± 1,08 56,81 ± 2,16 56,01 ± 2,47 56,43 ± 2,18 57,15 ± 3,56 57,83 ± 4,12 Lô 2 55,17 ± 1,71 56,25 ± 1,94 57,46 ± 2,19 57,74 ± 3,78 58,24 ± 2,05 59,83 ± 4,01 Lô 3 55,43 ± 0,81 56,11 ± 2,15 56,22 ± 2,19 56,93 ± 3,25 57,23 ± 2,89 58,02 ± 3,45 20 Lô 1 86,91 86,21 85,45 86,14 87,14 88,45 11 Thời điểm đánh giá (giờ) Thời gian theo dõi (tháng) 0 1 3 6 9 12 ± 0,96 ± 1,19 ± 2,80 ± 2,10 ± 2,17 ± 2,89 Lô 2 82,65 ± 1,68 85,16 ± 2,16 86,83 ± 2,78 87,51 ± 2,46 88,13 ± 1,89 88,61 ± 2,49 Lô 3 86,22 ± 0,96 86,02 ± 1,07 85,62 ± 1,91 86,68 ± 2,28 86,28 ± 3,01 87,82 ± 3,02 Bảng 3.8. Kết quả thử độ hòa tan amlodipin besilat ở điều kiện dài hạn (n =12) Thời điểm đánh giá (phút) Thời gian theo dõi (tháng) ở điều kiện dài hạn 0 1 3 6 9 12 30 Lô 1 93,70 ± 2,01 94,68 ± 2,89 95,83 ± 2,05 97,04 ± 1,67 98,28 ± 2,79 100,18 ± 2,84 Lô 2 94,25 ± 1,79 95,33 ± 2,78 97,39 ± 2,01 98,55 ± 2,15 100,63 ± 1,59 100,65 ± 1,07 Lô 3 94,08 ± 1,93 94,71 ± 3,13 95,57 ± 2,88 98,11 ± 2,89 99,07 ± 3,27 103,65 ± 2,47 Bảng 3.9. Sự biến đổi hàm lượng metoprolol succinat và amlodipin besilat trong điều kiện dài hạn Tháng (%) Hàm lƣợng metoprolol succinat (%) Hàm lƣợng amlodipin besilat Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3 0 100,56 100,46 100,57 100,72 100,69 101,02 1 99,94 99,90 99,85 100,24 100,43 99,82 3 99,80 99,35 99,69 99,13 98,70 98,84 6 99,60 98,72 99,19 98,57 97,21 97,94 9 98,84 97,35 98,69 96,43 96,40 97,75 12 98,30 97,24 98,39 96,11 96,14 97,50 3.4. Đánh giá tương đương độ hòa ta