Tóm tắt Luận án Nghiên cứu giá trị của các xét nghiệm gonadotropin nền và sau kích thích bằng aGnRH trong chẩn đoán DTS trung ương

1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề: Hiện nay, tỉ lệ bệnh dậy thì sớm (DTS) đang gia tăng. Tiếp cận một trẻ DTS cần phân biệt được đây là dậy thì sớm trung ương, ngoại biên hay một phần vì hướng xử trí hoàn toàn khác nhau. Để chẩn đoán một trường hợp DTS trung ương cần chứng minh có sự tham gia của trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục, nghĩa là có sự gia tăng của LH trong máu. Tuy nhiên, ngưỡng LH nền và sau kích thích là bao nhiêu để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương cũng như việc có cần phải lấy máu nhiều lần để làm nghiệm pháp kích thích không vẫn còn chưa thống nhất qua các nghiên cứu trên thế giới. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu giá trị của nghiệm pháp kích thích Gonadotropin trong chẩn đoán DTS trung ương với các mục tiêu như sau: 1. Mô tả các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi DTS tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 2010 - 2016. 2. Xác định tỉ lệ các nguyên nhân gây DTS. 3. Xác định giá trị chẩn đoán của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán DTS trung ương. 4. Xác định giá trị chẩn đoán của LH, FSH, tỉ số LH/FSH sau kích thích bằng Dipherelin trong chẩn đoán DTS trung ương. 5. Xác định thời điểm tối ưu để lấy máu làm nghiệm pháp kích thích. 2. Tính cấp thiết của đề tài luận án: Tỉ lệ bệnh DTS đang gia tăng tại Việt Nam, theo thống kê tại bệnh viện Nhi Đồng 2 trong 3 năm từ 2010-2013, có 351 trẻ nhập viện vì DTS, trong đó 80% là DTS trung ương và tỉ lệ chẩn đoán bệnh gia tăng theo từng năm. Trẻ DTS có thể chịu những hậu quả như giới hạn chiều cao khi trưởng thành, rối loạn 2 tâm lý, rối loạn hành vi ứng xử, dễ bị lạm dụng tình dục và có thai sớmVì vậy, DTS cần được chẩn đoán và xử trí kịp thời. Trên thế giới, có một số công trình nghiên cứu về ngưỡng LH nền để chẩn đoán DTS trung ương nhưng vẫn chưa thống nhất, có thể do sự khác biệt về dân số nghiên cứu, phương pháp xét nghiệm, thời điểm lấy máuY văn ghi nhận, nghiệm pháp kích thích bằng GnRH là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán DTS trung ương. Tuy nhiên, hiện nay, nhiều nơi trên thế giới không còn có GnRH để sử dụng. Vì vậy, người ta sử dụng đồng vận của GnRH (aGnRH) để thay thế. Đã có một số công trình nghiên cứu trên thế giới về giá trị của nghiệm pháp kích thích bằng aGnRH trong chẩn đoán DTS trung ương. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu lại rất khác nhau. Tại Việt Nam, bắt đầu thực hiện nghiệm pháp kích thích bằng Dipherelin (Triptorelin, là một aGnRH) từ năm 2009. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu về nghiệm pháp kích thích này. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm trả lời câu hỏi nghiên cứu giá trị của các xét nghiệm gonadotropin nền và sau kích thích bằng aGnRH trong chẩn đoán DTS trung ương là như thế nào? 3. Những đóng góp mới của luận án: Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam về DTS có cỡ mẫu lớn, với thiết kế nghiên cứu cắt ngang phù hợp với mục tiêu nghiên cứu. Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ các nhóm nguyên nhân gây dậy thì sớm trung ương, ngoại biên và một phần lần lượt là 86,3%, 4% và 9,6%. Đa phần DTS trung ương là vô căn (87,7%). Nguyên nhân thực thể thường gặp là vi u tuyến yên (33,3%), nang khe Rathke (22,1%), u nghịch tạo (13,8%). Chỉ có 1,7% bệnh nhân có chỉ định can thiệp ngoại khoa, hóa trị hoặc xạ trị. Tất cả các bệnh nhân này đều có triệu chứng 3 thần kinh. Yếu tố tiên đoán độc lập cho DTS trung ương có tổn thương thực thể ở não là dưới 6 tuổi, nam giới. Như vậy nghiên cứu này ủng hộ cho quan điểm không cần chụp MRI não thường quy ở trẻ nữ trên 6 tuổi. Đây là vấn đề còn bàn cãi trên thế giới. Đây là công trình nghiên cứu mới tại Việt Nam xác định điểm cắt LH nền và sau kích thích trong chẩn đoán DTS trung ương, góp phần vào xây dựng lưu đồ chẩn đoán DTS. Điểm cắt LH nền là 0,1 mUI/ml có độ nhạy, độ đặc hiện lần lượt là 90%, 70% và giá trị tiên đoán âm là 100% nên có thể giúp tầm soát và loại trừ DTS trung ương. LH nền ≥ 2,71 mUI/ml có độ đặc hiệu là 100% và có giá trị tiên đoán dương là 100% nên có thể giúp chẩn đoán xác định DTS trung ương. Như vậy, có thể chẩn đoán ngay DTS trung ương mà không cần phải dựa vào nghiệm pháp kích thích. Điều này có thể giúp ứng dụng tại phòng khám hoặc các trung tâm không làm được nghiệm pháp kích thích. Nghiên cứu đã tìm ra ngưỡng chẩn đoán DTS trung ương là LH đỉnh ≥ 6,5 mUI/ml và LH 30 phút ≥ 5,74 mUI/ml. Giá trị chẩn đoán của LH đỉnh và LH 30 phút là như nhau, do đó chỉ cần lấy máu 1 thời điểm 30 phút sau kích thích để tiết kiệm chi phí và thời gian. 4. Bố cục luận án: Luận án có 147 trang: mở đầu 3 trang, tổng quan tài liệu 40 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 14 trang, kết quả nghiên cứu 31 trang, bàn luận 56 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Luận án có 47 bảng, 4 sơ đồ, 16 biểu đồ, 3 hình và 176 tài liệu tham khảo trong đó 16 tài liệu tiếng Việt, 160 tài liệu tiếng Anh, 57 tài liệu mới trong 5 năm, chiếm 32,4% toàn bộ tài liệu tham khảo. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4 1.1. Định nghĩa: DTS là sự xuất hiện các đặc tính sinh dục thứ phát như vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, phát triển tinh hoàn, dương vậttrước 8 tuổi ở nữ và trước 9 tuổi ở nam. 1.2. Dịch tễ học: Tỷ suất hiện mắc của DTS thay đổi tùy theo từng nghiên cứu. Theo một nghiên cứu của Đan Mạch, tỷ suất hiện mắc của DTS là 0,2%. Tỷ suất này tại Trung Quốc là 0,43%. Tại Mỹ, tỷ suất mới mắc DTS là 0,01% đến 0,05% một năm. Tại Việt Nam, chưa có số liệu về tỷ suất mới mắc và hiện mắc trong dân số. 1.3. Phân loại DTS: 1.3.1. DTS trung ương: DTS trung ương gây ra bởi sự trưởng thành sớm của trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục đặc trưng bởi sự phát triển tuần tự vú, lông sinh dục, kinh nguyệt ở bé gái, sự tăng kích thước của tinh hoàn, dương vật và lông mu ở bé trai. Hơn 80% DTS trung ương là không có nguyên nhân, hầu hết các trường hợp vô căn xảy ra ở bé gái (95%), trong khi các bé trai DTS trung ương thường có bất thường về hệ thần kinh trung ương. 1.3.2. DTS ngoại biên: Gây ra bởi sự tiết quá mức hormone sinh dục (estrogen hoặc androgen), các hormone này có thể được tiết ra từ cơ quan sinh dục, tuyến thượng thận, nguồn hormone sinh dục ngoại sinh, hoặc từ các khối u tế bào mầm. 1.3.3. DTS một phần: DTS một phần là sự phát triển độc lập của tuyến vú ở bé gái (tăng sinh tuyến vú đơn độc) hoặc sự phát triển các đặc điểm giới tính nam đơn độc (như lông vùng mu và/ hoặc vùng nách, mụn trứng cá và mùi cơ thể) ở cả bé trai và bé gái, là hậu quả của sự gia tăng sản xuất androgen thượng thận (trưởng thành sớm tuyến thượng thận). 1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS trung ương: - Phát triển các đặc tính sinh dục thứ phát < 8 tuổi ở nữ và < 9 tuổi ở nam. 5 - Tuổi xương tiến triển. - Estradiol tăng (ở nữ) và testosterone tăng (ở nam). - Tử cung tăng kích thước. - LH nền tăng. - LH sau kích thích bằng GnRH > 5 - 8 mUI/ml. Tuy nhiên nồng độ nội tiết tố sinh dục estradiol và testosterone thường tăng không hằng định, giai đoạn sớm của dậy thì các nội tiết tố sinh dục có thể không tăng. Do đó, tiêu chuẩn này có độ nhạy thấp và không bắt buộc cho chẩn đoán DTS trung ương. Tương tự, tử cung tăng kích thước cũng gặp ở giai đoạn muộn của dậy thì, giai đoạn sớm có thể không có sự tăng kích thước tử cung. Tiêu chuẩn này có độ nhạy không cao trong chẩn đoán DTS trung ương. Ngưỡng LH nền bao nhiêu là tăng còn thay đổi rất nhiều tùy theo các nghiên cứu khác nhau, dao động từ 0,2 – 1,1 mUI/ml. Nghiệm pháp kích thích bằng GnRH được xem là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán DTS trung ương. Tuy nhiên, ngưỡng LH sau kích thích để chẩn đoán DTS trung ương vẫn còn thay đổi, dao động từ 5 - 8 mUI/ml. Hơn nữa, hiện tại nhiều nơi trên thế giới không còn có GnRH để làm nghiệm pháp. Vì vậy, người ta sử dụng aGnRH để thay thế, và giá trị ngưỡng của của LH để chẩn đoán DTS cũng thay đổi rất khác nhau trong chẩn đoán DTS trung ương. Phần lớn các nghiên cứu khảo sát giá trị của nghiệm pháp kích thích bằng aGnRH đều lấy tiêu chuẩn để chẩn đoán DTS trung ương là có triệu chứng lâm sàng + tuổi xương tiến triển. Tác giả Robert L. Rosenfield đưa thêm 1 tiêu chuẩn nữa để chẩn đoán DTS trung ương là loại trừ các nguyên nhân gây DTS ngoại biên. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 6 2.1. Thiết kế nghiên cứu: cắt ngang phân tích 2.2. Cỡ mẫu: các xét nghiệm LH, FSH, tỉ số LH/FSH nền và sau kích thích cần độ nhạy tối thiểu là 80%, và độ đặc hiệu tối thiểu là 95%. Cỡ mẫu được tính theo công thức ܨܲ + ܶܰ = ሺZαሻଶX Psp X ሺ1 − Pspሻ wଶ = ሺ1,96ሻଶ X 0,95 X 0,05 ሺ0,02ሻଶ = 456 Với tỉ lệ hiện hành của bệnh là 0,2%. Số lượng cỡ mẫu để cho một xét nghiệm có độ đặc hiệu 95% là: 456/(1-0,002) = 457 trường hợp. Như vậy, chúng tôi chọn cỡ mẫu cho nghiên cứu là 457 trường hợp. 2.3. Đối tượng nghiên cứu: Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán DTS nhập bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/2010 đến tháng 12/2016. 2.3.1. Tiêu chí đưa vào: Tất cả trẻ đã chẩn đoán DTS (phát triển một trong các đặc tính sinh dục thứ phát vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, mụn, tinh hoàn, dương vật) trước 8 tuổi ở trẻ nữ và trước 9 tuổi ở trẻ nam tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/2010-12/2016. 2.3.2. Tiêu chí loại ra Bệnh nhân được chẩn đoán tăng sinh thượng thận bẩm sinh và suy giáp. Bệnh án hồi cứu: hồ sơ bệnh án không thu thập đầy đủ các thông tin theo bệnh án nghiên cứu (ngoại trừ xét nghiệm MRI não vì thiếu xét nghiệm này không ảnh hưởng đến mục tiêu chính của nghiên cứu). Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu. 2.4. Cách thức tiến hành nghiên cứu 2.4.1. Đối với bệnh nhân tiền cứu 7 Bước 1: Tất cả các bệnh nhân nhập viện để chẩn đoán DTS đều được bác sĩ hỏi bệnh sử và khám lâm sàng Bước 2: Bác sĩ sẽ giải thích về việc tham gia nghiên cứu, nếu bệnh nhân đồng ý sẽ ký vào phiếu đồng thuận. Bước 3: Tất cả các bệnh nhân sẽ được làm các xét nghiệm sau: Chụp X Quang bàn tay trái thẳng để xác định tuổi xương (Atlas tuổi xương của Greulich và Pyle). Siêu âm bụng để đo kích thước tử cung và buồng trứng, xác định xem có nang hoặc u buồng trứng hay không? Khảo sát tuyến thượng thận hay u bất thường vùng bụng. Siêu âm bìu (nam) đo thể tích tinh hoàn, tìm u tinh hoàn. Xét nghiệm FSH, LH, estradiol (nữ), hCG, TSH, estradiol (nữ) hoặc testosterone (nam) hoặc cả estradiol và testosterone (DTS dị giới). Xét nghiệm 17 - OH Progesterone cho tất cả các bệnh nhân nam và nữ có biểu hiện nam hóa như mụn, mọc lông mu, lông nách, phì đại âm vật, rậm lôngđể loại trừ DTS ngoại biên do tăng sinh thượng thận bẩm sinh. Nghiệm pháp kích thích Gonadotropin bằng aGnRH: Cách thức tiến hành nghiệm pháp Thuốc sử dụng: Dipherelin (Triptorelin) (hãng IPSEN: Pháp) 100 µg (tiêm dưới da) cho tất cả mọi lứa tuổi. Bệnh nhân được lấy máu vào các thời điểm trước khi tiêm thuốc (LH, FSH, testosterone ở nữ và estradiol ở nam) và sau khi tiêm thuốc 30, 60 và 120 phút (LH, FSH). Các mẫu máu được gửi đến phòng xét nghiệm của khoa sinh hóa bệnh viện Nhi Đồng 2 cùng lúc sau khi hoàn tất nghiệm pháp. Phương pháp xét nghiệm là miễn dịch hóa phát quang (IMCA), máy xét nghiệm là máy miễn dịch i2000 (Abbott). 8 Bước 4: nếu kết quả xét nghiệm tầm soát ban đầu bệnh nhân gợi ý các nguyên nhân sẽ làm thêm các xét nghiệm chẩn đoán: - Nếu hCG máu tăng, sẽ làm thêm các xét nghiệm hình ảnh học (siêu âm, chụp cắt lớp điện toán, chụp cộng hưởng từ) để tìm u tế bào mầm. - Nếu TSH tăng, xét nghiệm thêm FT4 để chẩn đoán suy giáp. - Nếu 17 –OH Progosterone tăng, sẽ xét nghiệm thêm Cortisol máu, ion đồ, renin, aldosterone, renine máu để chẩn đoán tăng sinh thượng thận bẩm sinh. - Nếu lâm sàng bệnh nhân có dát cà phê sữa  cần tìm thêm nang buồng trứng, chụp XQ xương dài để tìm dấu hiệu loạn sản sợi xương và các xét nghiệm khác như FT4, TSH, Cortisol máu để tìm dấu hiệu cường năng các tuyến nội tiết khác. - Nếu siêu âm bụng phát hiện có u hoặc nang buồng trứng, hoặc u thượng thận sẽ làm thêm các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh khác như chụp cắt lớp điện toán hoặc chụp cộng hưởng từ và các dấu ấn sinh học để hỗ trợ chẩn đoán xác định tính chất u, nang. Bước 5: sau khi có đầy đủ kết quả xét nghiệm, phối hợp với lâm sàng sẽ chẩn đoán xác định và phân loại bệnh nhân thành 3 nhóm DTS 1 phần, trung ương hay ngoại biên. Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS 1 phần - Chỉ phát triển 1 đặc tính sinh dục phụ: vú phát triển hoặc lông mu, lông nách hoặc kinh nguyệt trước 8 tuổi ở nữ và trước 9 tuổi ở nam. - Không tăng tốc độ phát triển chiều cao. - Tuổi xương - tuổi thật < 1 tuổi. - Estradiol < 25 pg/ml (nữ), testosteron < 1 nmol/L (nam) Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS ngoại biên 9 - Phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 8 tuổi ở nữ, hoặc trước 9 tuổi ở nam. - Xác định được các nguyên nhân cụ thể như: tiếp xúc với hormone sinh dục ngoại sinh, tăng sinh thượng thận bẩm sinh, u tuyến thượng thận, u buồng trứng, nang buồng trứng, u tinh hoàn, hội chứng hội chứng Mc Cune Albright, u tế bào mầm. Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS trung ương (phương pháp loại trừ) - Phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 8 tuổi ở nữ hoặc trước 9 tuổi ở nam. - Tuổi xương – tuổi thật ≥ 1 tuổi (loại trừ DTS một phần) - Đã loại trừ tất cả các nguyên nhân gây DTS ngoại biên (tiếp xúc hormone sinh dục ngoại sinh, tăng sinh thượng thận bẩm sinh, nang buồng trứng, u buồng trứng (nữ), hội chứng Mc Cune Albright, u tuyến thượng thận, u tế bào mầm, u tinh hoàn ở nam). Mặc dù y văn sử dụng LH nền và LH sau kích thích là 1 trong những tiêu chuẩn của DTS trung ương. Nhưng do mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là nhằm xác định giá trị của các xét nghiệm này trong chẩn đoán DTS trung ương, do đó chúng tôi không đưa LH nền và sau kích thích vào để chẩn đoán DTS trung ương mà chẩn đoán bằng “phương pháp loại trừ”. Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được làm xét nghiệm để tầm soát các nguyên nhân gây DTS ngoại biên. Bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng, tuổi xương lớn hơn so với tuổi thật từ một tuổi trở lên (loại trừ DTS một phần) và đã loại trừ các nguyên nhân gây DTS ngoại biên, sẽ được chẩn đoán là DTS trung ương. Chúng tôi đã loại những trường hợp có cả DTS trung ương và ngoại biên là tăng sinh thượng thận bẩm sinh ra khỏi nghiên cứu để xác định chắc chắn các trường hợp là DTS trung ương sau khi đã loại 10 trừ các nguyên nhân gây DTS ngoại biên và một phần. Dựa vào các tiêu chuẩn chẩn đoán nêu trên chúng tôi sẽ phân loại được 2 nhóm DTS trung và không phải DTS trung ương. Và sẽ so sánh với các xét nghiệm gonadotropin nền và sau kích thích để tính giá trị của các xét nghiệm này trong chẩn đoán DTS trung ương. Bước 6: Nếu là DTS trung ương, chụp MRI tuyến yên để xác định các nguyên nhân thực thể. 2.4.2. Đối với bệnh nhân hồi cứu Các dữ liệu được ghi nhận dựa theo bệnh án nghiên cứu. Bệnh án này được dựa vào hồ sơ nhập viện, hồ sơ tái khám. Nếu bệnh nhân không làm đầy đủ các xét nghiệm hoặc không ghi nhận các thông tin về lâm sàng giống như bệnh án nghiên cứu sẽ bị loại ra khỏi lô nghiên cứu. Các bệnh nhân hồi cứu khi được điều trị và tái khám ngoại trú cũng sẽ được giải thích về thông tin nghiên cứu và ký vào phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu. 2.5. Thu thập các biến số: các biến số về dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán theo bệnh án mẫu. 2.6. Phân tích thống kê: Số liệu thống kê được xử lý bằng phần mềm Stata 14.0. Biến số định tính được trình bày dưới dạng tần số và tỉ lệ %. Biến số định lượng được trình bày dưới dạng giá trị trung bình và độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ vị). Tương quan giữa các biến số được khảo sát bằng phép kiểm chi bình phương, phép kiểm Fisher chính xác, phép kiểm t-student, phép kiểm phi tham số Kruskal Wallis, phép kiểm Anova một chiều, p < 0,05 có ý nghĩa thống kê. Phân tích đồ thị đường cong ROC cho giá trị của các xét nghiệm LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền và sau kích thích bằng GnRH để chẩn đoán DTS trung ương. 11 2.7. Vấn đề y đức: Đề cương nghiên cứu được xem xét và duyệt qua hội đồng Y đức của trường và bệnh viện. Nghiên cứu đã được thực hiện đúng theo các qui định về đạo đức khi tiến hành nghiên cứu y sinh. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi ghi nhận được 584 trường hợp thỏa tiêu chí đưa vào lô nghiên cứu. Trong đó có 504 trường hợp DTS trung ương (86,3%), 24 trường hợp DTS ngoại biên (4%) và 56 trường hợp DTS một phần (9,6%). Tuổi trung bình: 7,3 ± 1,7 tuổi (nữ: 7,3 ± 0,7 tuổi, nam: 6,0 ± 1,2 tuổi) Tỉ số nữ : nam = 72 : 1 Đặc điểm lâm sàng: Ở nữ: vú to là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất ở cả 3 nhóm dậy thì (tỉ lệ vú to ở nhóm DTS trung ương, ngoại biên và 1 phần lần lượt là 100%, 100% và 73,2%), thời gian trung bình từ lúc có triệu chứng vú to đến lúc khám bệnh là 9,3 ± 8,7 tháng. Ở nam: các bệnh nhân thường đến khám khi có nhiều triệu chứng lâm sàng như dương vật lớn, tinh hoàn lớn, có lông mu, lông nách, phát triển cơ bắp, nổi mụn... Thời gian trung bình từ lúc bắt đầu có triệu chứng tinh hoàn lớn đến lúc khám bệnh là 5,8 ± 3,3 tháng. BMI trung bình của nhóm DTS trung ương, ngoại biên và một phần lần lượt là: 18 ± 2,5; 15,1 ± 2,1; 17,3 ± 3.0. Tỉ lệ thừa cân, béo phì ở nhóm DTS trung ương, ngoại biên, một phần lần lượt là 52,4%, 16,7% và 37,5%. Tỉ lệ các giai đoạn dậy thì ở nhóm DTS trung ương: Tanner II (54%), Tanner III (39%), Tanner IV (7%) Đặc điểm cận lâm sàng: 12 Bảng 3.1: Đặc điểm cận lâm sàng ở các nhóm dậy thì sớm Triệu chứng Phân loại DTS Trung ương (n = 504) Ngoại biên (n = 24) (TB ± ĐLC) Một phần (n = 56) (TB ± ĐLC) P Tuổi xương (TX) 9,9 ± 1,9 5,0 ± 2,6 6,2 ± 2,5 < 0,001a TX - tuổi thật 2,3 ± 1,2 0,2 ± 1,7 0,3 ± 0,6 < 0,001a LH nền 1,6 ± 2,1 0,1 ± 0,2 0,2 ± 0,4 < 0,001a FSH nền 3,7 ± 2,0 0,2 ± 0,5 2,2 ± 1,4 < 0,001a LH/FSH nền 0,4 ± 0,6 0,7 ± 1,6 0,1 ± 0,3 < 0,001a dAP tử cung lớn/ tuổi / siêu âm (nữ) ( N(%)) 382 (76,9) 22 (95,7) 15 (26,8) < 0,001 Estradiol nền (≥ 10 pg/ml) (N(%)) 373 (75) 22 (95,7) 20 (35,7) < 0,001 Estradiol nền ≥ 25 pg/ml (N(%)) 245 (65,7) 21 (95,4) 0 (0) < 0,001 Estradiol nền 39,4 ± 27,7 101,1 ± 59,2 15,8 ± 5,2 < 0,001a Testosterone nền (nam) (nmol/L) 8,2 ± 3,1 4,3 - 0,28 a 3.2 Nguyên nhân của DTS Nguyên nhân DTS trung ương Tỉ lệ bệnh nhân được chụp MRI não là 49,2% (291 trường hợp), tỉ lệ DTS trung ương vô căn: 87,7% và có nguyên nhân thực thể: 12,3%. Ba nhóm nguyên nhân thực thể thường gặp nhất là vi u tuyến yên (33,3%), nang khe Rathke (22,1%) và u nghịch tạo vùng hạ đồi (13,8%). 13 Chỉ có 5/36 trường hợp (13,8%) là có chỉ định can thiệp, chiếm tỉ lệ 1,7% trong tất cả các trường hợp DTS. Triệu chứng thần kinh gặp trong tất cả 5 trường hợp này. Bảng 3.2: Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên quan đến DTS trung ương có nguyên nhân thực thể ở não Đặc điểm mẫu OR KTC 95% p Giới Nữ 1 Nam 5,57 1,03 - 30,18 0,046 Nhóm tuổi < 2 1 ≥ 2 – 6 0,66 0,12 - 3,61 0,63 ≥ 6 0,13 0,01 - 0,64 0,012 LH nền 1,14 0,99 - 1,3 0,052 Nhận xét: 3 yếu tố tiên đoán độc lập là giới nam, <6 tuổi và LH tăng Nguyên nhân DTS ngoại biên: Ở nữ: 22/23 (95,7%) là nang buồng trứng, 1/23 (4,3%) là hội chứng Mc Cune Albright. Ở nam: chỉ có 1 trường hợp DTS ngoại biên do u mầm tiết hCG ở não. 3.3. Giá trị của các xét nghiệm FSH, LH, LH/FSH nền trong chẩn đoán DTS trung ương Bảng 3.3: Xét nghiệm nền ở 2 nhóm có và không phải DTS trung ương Các xét nghiệm DTS trung ương Có (n = 504) Không (n = 80) LH nền 1,6 ± 2,1 0,2 ± 0,4 FSH nền 3,7 ± 2,0 1,6 ± 1,5 LH/FSH nền 0,4 ± 0,6 0,3 ± 1,0 14 Bảng 3.4: Giá trị chẩn đoán của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền Xét nghiệm Log likelihood Độ nhạy Độ đặc hiệu AUC p LH nền -170,9 100 0 0,8875 0,04 FSH nền -179,9 98,4 28,8 0,8298 LH/FSH nền -231,6 100 0 0