Tóm tắt Luận án Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học của alphitonin, maesopsin và một số dẫn xuất của chúng

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ...*** DIỆP THỊ LAN PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA ALPHITONIN, MAESOPSIN VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA CHÚNG Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC HÀ NỘI – 2015 Công trình được hoàn thành tại: Học viện Khoa học và Công nghệ – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. NGUYỄN QUỐC VƯỢNG 2. PGS.TS. TRỊNH THỊ THỦY Phản biện 1: PGS. TS. Phan Minh Giang Phản biện 2: PGS. TS. Trần Việt Hùng Phản biện 3: PGS. TS Trần Thu Hương Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ, họp tại Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam vào hồi 09 giờ 00’, ngày 25 tháng 01 năm 2016 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Học viện Khoa học và Công nghệ - Thư viện Quốc gia Việt Nam 1 A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Các thuốc tác động đến hệ miễn dịch là các thuốc rất có giá trị cả khi kích thích hệ miễn dịch hay ức chế hệ miễn dịch hoặc cả điều hòa miễn dịch. Với hoạt tính kích thích hệ miễn dịch, chúng tăng sức đề kháng của cơ thể và với hoạt tính ức chế miễn dịch chúng làm cơ thể thích nghi dần với môi trường sống. Các thuốc kích thích miễn dịch được sử dụng trong phòng và điều trị nhiễm virus như HIV, viêm gan B, viêm phổi, lao, cúm gà(Ví dụ các interferon alpha, beta và gamma.). Các thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng sau phẫu thuật để tránh sự đào thải cơ quan ghép như: gan, thận, da, xương, và được dùng để điều trị các bệnh do sự quá mẫn của hệ miễn dịch như bệnh nhược cơ, luput ban đỏ, thấp khớp thể nhẹ, tiểu đường(ví dụ cyclosporine, prednisone, azathioprin ). Những loại thuốc này có thể được tổng hợp, sinh tổng hợp hoặc có nguồn gốc từ thiên nhiên, trong đó, loại thuốc sau được ưa chuộng sử dụng do ít tác dụng phụ hơn. Ở nước ta, hiện nay các loại thuốc ức chế miễn dịch phải nhập khẩu hoàn toàn, giá thành thuốc rất cao đang là gánh nặng khó vượt qua đối với bệnh nhân, những người có nhu cầu sử dụng. Các kết quả nghiên cứu của nhóm nghiên cứu GS. Trần Văn Sung cho thấy hai hợp chất alphitonin-4-O-β-D-glucopyranoside (TAT6) và maesopsin 4-O-β-D-glucopyranoside (TAT2) được phân lập từ dịch chiết butanol của lá cây Chay Bắc bộ (Artocarpus tonkinensis A. Chev.) có hoạt tính ức chế miễn dịch tuy yếu hơn cyclosporin A nhưng không gây tác dụng phụ, trong khi đó cyclosporin A có thể gây độc cho các cơ quan nội tạng, gan, thận, tiêu hóa, thần kinh Các hợp chất auronol và cả auronol glycoside là nhóm chất hiếm gặp và có hàm lượng thấp trong tự nhiên, đây là lần đầu tiên trên thế giới hoạt tính sinh học của 2 hợp chất auronol glucoside này được công bố. Hoạt tính ức chế miễn dịch của hai auronol glucoside TAT6 và TAT2 được giả thiết do phần đường trong phân tử có khả năng thấm 2 vào màng tế bào phát huy tác dụng của các aglycone. Tương tự, các hoạt chất dược chứa nhóm nitrile (-CN), được đưa vào sử dụng lâm sàng ngày càng nhiều. Do là nhóm phân tử nhỏ và có khả năng tạo liên kết hydro với các amino acid, các protein và H2O nên các nhóm nitrile (-CN) cũng có khả năng thấm qua màng tế bào; trong một số trường hợp, nhóm này cũng có tác dụng thay thế phần đường trong các phân tử glucoside. Nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính đối với hệ miễn dịch, từ phát hiện mở đường của 2 auronol glucoside và tính chất của các hợp chất mang nhóm nitrile chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học của alphitonin, maesopsin và một số dẫn xuất của chúng”. 2. Đối tượng nghiên cứu và nhiệm vụ của luận án Đối tượng nghiên cứu: các hợp chất Alphitonin-4-O-β-D- glucopyranoside, Maesopsin-4-O-β-D-glucopyranoside, alphitonin và maesopsin. Các nhiệm vụ của luận án - Phân lập 2 hợp chất alphitonin-4-O-β-D-glucoside (TAT6) và maesopsin 4-O-β-D-glucoside (TAT2) từ lá cây Chay Bắc bộ (Artocapus tonkinensis A. Chev.). - Nghiên cứu tổng hợp các auronol là alphitonin và maesopsin và một số dẫn xuất nitrile của chúng. - Nghiên cứu phản ứng glucoside hóa tổng hợp alphitonin-4-O-β-D- glucoside. - Khảo sát hoạt tính kích thích tế bào lympho và hoạt tính độc tế bào của các sản phẩm tổng hợp được. 3. Ý nghĩa khoa học và những đóng góp mới của luận án 3.1. Ý nghĩa khoa học của luận án Đề tài đã nghiên cứu phân lập, tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học các auronol, auronol glucoside là lớp chất hiếm gặp và có hàm lượng thấp trong tự nhiên, theo định hướng ức chế miễn dịch từ lá cây 3 Chay Bắc Bộ, một cây thuốc dân gian đã được sử dụng thành công điều trị một số bệnh do sự quá mẫn của hệ miễn dịch như nhược cơ, luput ban đỏ 3.2. Những đóng góp mới của luận án Đây là công trình đầu tiên đã nghiên cứu thành công các nội dung: - Đã xây dựng được quy trình tổng hợp hợp chất alphitonin-4-O-β- D-glucopyranoside từ alphitonin là một hợp chất được bán tổng hợp từ taxifolin một flavonol được phân lập từ rễ Thổ phục linh (Smilax glabra Wall ex Roxb.). Kết quả nghiên cứu tổng hợp thành công alphitonin-4- O-β-D-glucopyranoside cho phép tiến hành các nghiên cứu tiếp theo về hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được. - Đã nghiên cứu phản ứng tổng hợp toàn phần methoxyauronol alphitonin và đã đưa ra phương pháp tổng hợp ngắn gọn các aurone, với hiệu suất cao, là chất trung gian chìa khóa trong tổng hợp toàn phần auronol. - Đã nghiên cứu tổng hợp được các dẫn xuất nitrile của alphitonin và maesopsin là các auronol hiếm gặp trong tự nhiên. Trong đó maesopsin (Ag-TAT2) đã được phân lập từ lá cây Chay Bắc Bộ (Artocapus tonkinensis A. Chev.). Ngoài ra đã tổng hợp được 1 dẫn xuất nitrile của auronol glucoside maesopsin-4-O-β-D-glucopyranoside. - Đã khảo sát hoạt tính kích thích tế bào lympho và hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất tổng hợp được trên các dòng tế bào thường NIH/3T3 và 4 dòng tế bào ung thư MCF7, LU-1, KB và HepG2. Kết quả khảo sát cho thấy dẫn xuất alphitonin-4-O-acetonitrile có hoạt tính kích thích tế bào lympho mạnh nhất với SC50 = 11,07 µg/ml; hầu hết các hợp chất thu được đều có hoạt tính ức chế yếu với tế bào thường và cả 4 dòng tế bào ung thư kiểm định. 4. Bố cục của luận án Luận án gồm 172 trang với 20 bảng số liệu, 128 hình, 145 tài liệu tham khảo được phân bố như sau: Mở đầu (2 trang), Chương 1. Tổng quan (38 trang), Chương 2. Đối tượng, mục tiêu và phương pháp nghiên 4 cứu (5 trang), Chương 3. Thực nghiệm (29 trang), Chương 4. Kêt quả và thảo luận (79 trang), Kết luận và kiến nghị (2 trang), Các công trình đã công bố liên quan đến luận án (1 trang), Tài liệu tham khảo (16 trang) và phụ lục phổ. B. NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN Trên cơ sở nghiên cứu tài liệu, phần tổng quan của luận án trình bày các nội dung sau: - Các hợp chất flavonoid. - Hoạt tính sinh học của aurone và auronol. - Tổng hợp aurone. - Tổng hợp auronol. - Các phương pháp tổng hợp glycoside. - Hợp chất chứa nitrile trong hóa dược và phương pháp tổng hợp dẫn xuất nitrile CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, MỤC TIÊU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Maesopsin-4-O-β-D- glucopyranoside (116) Alphitonin-4-O-β-D- glucopyranoside (125) Maesopsin (98) Alphitonin (82) 2.2. Mục tiêu Nghiên cứu tổng hợp các auronol alphitonin (Ag-TAT6), maesopsin (Ag-TAT2), các auronol glucoside alphitonin-4-O-β-D-glucopyranoside 5 (TAT6) và maesopsin-4-O-β-D-glucopyranoside (TAT2) và một số các dẫn xuất nitrile của chúng. Khảo sát hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được. 2.3. Phương pháp nghiên cứu Chương này trình bày các phương pháp sử dụng trong quá trình nghiên cứu bao gồm: phương pháp phân lập các hợp chất, phương pháp tổng hợp hữu cơ cơ bản, phương pháp tổng hợp hữu cơ đặc thù, phương pháp theo dõi quá trình phản ứng, phương pháp tinh chế, phương pháp phổ xác định cấu trúc, phương pháp nuôi cấy tế bào in vitro, xác định hoạt tính gây độc tế bào tế bào in vitro và phương pháp phân lập tế bào lympho, xác định khả năng kích thích tế bào lympho. CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM 3.1. Phân lập và tổng hợp các auronol và auronol glucoside 3.1.1. Phân lập maesopsin 4-O-β-D-glucopyranoside (116) và alphitonin-4-O-β-D-glucopyranoside (125) ; điều chế maesopsin (98) * Phân lập maesopsin 4-O-β-D-glucopyranoside (116) và alphitonin- 4-O-β-D-glucopyranoside (125) Hai hợp chất maesopsin 4-O-β-D-glucopyranoside (116) và alphitonin-4-O-β-D-glucopyranoside (125) đã được phân lập từ 10 kg lá cây Chay Bắc bộ bằng các phương pháp thường quy sử dụng SKC trên diaion, silica gel pha thường, pha đảo và sephadex thu được 7 g 116 và 0,03 g 125. Chất 116 ESI-MS (m/z): 449 [M-H]ˉ. 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) 9,14 (OH), 7,56, 7,52 (1 × OH), 6,93/6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2′,6′), 6,56/6,54 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-3′,5′), 6,00 (1H, d, J = 1,7 Hz, H-5), 5,93 (1H, d, J = 1,7 Hz, H- 7), 5,20, 5,13, 5,06, 5,01 (4 × OH), 4,97/4,90 (1H, d, J = 7,5 Hz, H-1′′), 4,59/4,50 (1 × OH), 3,64/3,63 (1H, br m, Ha-6′′), 3,48 (1H, m, Hb-6′′), 3,29 - 3,20 (m, H-3′′, H-5′′, H-2′′, H-4′′), 2,96 và 2,90 (2H, 2 × d, J = 13,5 Hz, CH2-10). 6 13C-NMR (125 MHz, DMSO): δ (ppm) 192,8/192,4 (C=O), 171,9 (C-8), 168,5 (C-6), 156,8/156,7 (C-4), 155,9 (C-4′), 131,3 (C-2′), 124,2/124,17(C-1′), 114,7/114,6 (C-3′), 105,6/105,5 (C-2), 102,0/101,8 (C-9), 99,5/99,3 (C-1′′), 95,8/95,3 (C-5), 91,7/91,5 (C-7), 77,2/77,1 (C- 5′′), 76,8/76,7 (C-3′′), 73,0/72,9 (C-2′′), 69,3/69,2 (C-4′′), 60,4/60,3 (C- 6′′), 40,5 (C-10). Chất 125 ESI-MS (negative): m/z = 465 [M-H]ˉ. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ (ppm) 6,66/6,67 (1H, 2 × d, J = 2,5 Hz, H-2′), 6,57/6,55 (1H, 2 × d, J = 8,5 Hz, H- 5′), 6,52/6,51 (1H, 2 × dd, J = 2,5, 8,5 Hz, H-6′), 6,00/5,98 (1H, 2 × d, J =1,2 Hz, H-5), 5,88/5,87 (1H, 2 × d, J = 1,2 Hz, H-7), 4,88 (1H, tín hiệu chồng chập, H-1′′), 3,88 (1H, br d, J = 12,5 Hz, Hb-6′′), 3,70 (1H, m, Ha-6′′), 3,53 (1H, dd, J = 8,0, 9,0 Hz, H-2′′), 3,48 (1H, m, H-3′′), 3,43 (2H, m, H-4′′ và H-5′′), 3,04 (2H, m, CH2-10). 13C-NMR (125 MHz, CD3OD): δ (ppm) 196,0/195,8 (C=O), 174,9/174,7 (C-8), 174,8/174,6 (C-6), 158,4/158,3 (C-4), 145,6/145,5 (C-3′), 145,1 (C-4′), 126,5/126,4 (C-1′), 123,1/123,0 (C-6′), 118,7/118,6 (C-2′), 115,9/115,8 (C-5′), 107,6/107,5 (C-2), 102,4/102,3 (C-1′′), 101,7/101,5 (C-9), 99,0/98,3 (C-5), 94,0/93,8 (C-7), 78,3/78,2 (C-5′′), 77,3 (C-3′′), 74,1/74,0 (C-2′′), 71,1 (C-4′′), 62,2 (C-6′′), 42,3/42,2 (C- 10). * Điều chế maesopsin Kết quả phân lập hai hợp chất auronol glucoside alphitonin-4-O-β- D-glucopyranoside (125) và maesopsin-4-O-β-D-glucopyranoside (116) từ lá cây Chay Bắc bộ (A. Tonkinensis) cho thấy hợp chất auronol glucoside maesopsin-4-O-β-D-Glc (116) có hàm lượng khá lớn trong lá cây Chay Bắc bộ (> 0,07%). Vì vậy hợp chất maesopsin-4-O-β-D-Glc (116) đã được sử dụng là nguồn cung cấp auronol maesopsin (98). 7 Hình 3.2. Sơ đồ tổng hợp maesopsin (98) Maesopsin (98) ESI-MS (m/z): 286,9 [M-H]ˉ. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz, H- 2′, H-6′), 6,59 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-3′, H-5′), 5,78 (1H, br s, H-7), 5,74 (1H, br s, H-5), 3,08 (2H, brs, CH2-10). 13C-NMR (125 MHz, CD3OD): δ (ppm) 196,8(C=O), 173,7 (C-8), 171,0 (C-6), 159,7 (C- 4), 157,2 (C- 4′), 132,5 (C-2′, C-6′), 125,9 (C-1′), 115,7 (C-3′, C-5′), 107,4 (C-2), 103,1 (C-9), 96,8 (C-5), 91,1 (C-7), 42,1 (C-10). 3.1.2. Bán tổng hợp alphitonin Alphitonin (82) đã được chúng tôi nghiên cứu tổng hợp theo phương pháp của Kielhmann bằng phản ứng đồng phân hóa taxifolin dưới tác dụng của nhiệt. Phương pháp này thể hiện nhiều ưu điểm là nguyên liệu từ nguồn thực vật trong nước, phản ứng chỉ có 1 bước và sử dụng dung môi nước rất thân thiện với môi trường. Hợp chất đầu taxifolin được điều chế từ astilbin có hàm lượng rất cao (~ 1%) trong rễ Thổ phục linh (S. glabra). Các bước phân lập astilbin, điều chế taxifolin và phản ứng đồng phân hóa taxifolin được trình bày trong sơ đồ sau: Hình 3.3. Sơ đồ tổng quát bán tổng hợp alphitonin (82) 8 Astilbin (94) FT-IR max (cm-1): 3427, 3263, 2912, 1640, 1603, 1519, 1476, 1363, 1301, 1177, 1070, 977. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ (ppm) 6,98 (1H, d, J = 2,0 Hz, H- 2′), 6,86 (1H, dd, J = 8,0 , 2,0 Hz, H-6′), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-5′), 5,94 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-6), 5,92 (1H, d , J = 2,0 Hz, H-8), 5,10 (1H, d, J = 10,5 Hz, H-2), 4,60 (1H, d, J = 10,5 Hz, H-3), 4,28 (1H, dq, J = 6,0, 9,6 Hz, H-5′′), 4,07 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-1′′), 3,68 (1H, dd, J = 3,0 , 9,6 Hz, H-3′′), 3,56 (1H, dd, J = 1,5 , 3,0 Hz, H-2′′), 3,3 (1H, m, H-4′′), 1,21 (3H, d, J = 6,0 Hz, H-6′′). 13C-NMR (125 MHz, CD3OD): δ (ppm) 196,0 (C=O); 168,5 (C-7); 165,5 (C-5); 164,1 (C-9); 147,4 (C-4′); 146,5 (C-3′), 129,2 (C-1′), 120,5 (C-6′); 116,3 (C-5′), 115,5 (C-2′); 102,5 (C-10); 102,1 (C-1′′); 97,4 (C-6); 96,2 (C-8); 83,9 (C-2); 78,5 (C-3); 73,8 (C-4′′); 72,2 (C- 3′′); 71,8 (C-2′′); 70,5 (C-5′′); 17,8 (C-6′′). Taxifolin (81) FT-IR: νKBr (cm-1): 3416, 3195, 2854, 1644, 1614, 1479, 1267, 1169. ESI-MS (m/z ): 303 [M-H]ˉ. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ (ppm) 6,98 (1H, d, J = 2,0 Hz, H- 2′); 6,87 (1H, dd, J = 2,0 , 8,0 Hz; H-6′); 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-5′); 5,94 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-6); 5,90 (1H, d, J = 2,0 Hz; H-8); 4,93 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-2); 4,52 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-3). 13C-NMR (125 MHz, CD3OD): δ (ppm) 198,4 (C=O); 168,7 (C-5), 165,3 (C-7), 164,5 (C-9); 147,2 (C-3′), 146,3 (C-4′), 129,9 (C-1′), 120,9 (C-6′); 116,1(C-5′), 115,9 (C-2′), 101,9 (C-10); 97,3 (C-6); 96,3 (C-8), 85,1 (C-2); 73,7 (C-3) Alphitonin (82) ESI-MS (negative): m/z = 303 [M-H]ˉ. 1H-NMR (500 MHz, Acetone-d6): δ (ppm) 9,65 (2H, br s, 2 × OH), 7,70 và 7,66 (2H, 2 × br s, 2 × OH), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-2′), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-5′), 6,54 (1H, d, J = 2,0 , 8,0 Hz, H-6′), 6,43 (1H, br s, OH-2), 5,86 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-5), 5,82 (1H, d, J = 1,5 Hz, H- 7), 3,05 (1H, d, J = 13,5 Hz, Hb-10), 3,02 (1H, d, J = 13,5 Hz, Ha-10). 9 13C-NMR (125 MHz, Acetone-d6): δ (ppm) 195,4 (C=O), 172,5 (C- 8), 169,6 (C-6), 158,8 (C-4), 145,3 (C-3′), 144,7 (C-4′), 126,3 (C-1′), 122,9 (C-6′), 118,5 (C-2′), 115,5 (C-5′), 107,0 (C-2), 102,7 (C-9), 96,7 (C-5), 91,4 (C-7), 41,8 (C-10). 3.1.3. Tổng hợp toàn phần các auronol alphitonin và maesopsin Tổng hợp toàn phần các auronol gồm 2 giai đoạn chính là tổng hợp các aurone và oxy hóa aurone thành các auronol theo sơ đồ: Hình 3.7. Sơ đồ tổng hợp toàn phần auronol a. ClCH2CN, HCl-Et2O, ZnCl2, HCl 0°C, 24 h; b. 1) HCl, hồi lưu; 2) MeONa/MeOH, hồi lưu (Hiệu suất a, b: 46%); c. H2O, hồi lưu (Hiệu suất a, c: 41%); d. MeI/K2CO3 (69,5-77%); e. 3,4-dihydrobenzaldehyde hoặc 4- hydroxybenzaldehyde, HCl/MeOH (52-65%); f. H2, Pd/C, EtOAc (80-90%); g. 3,4-dimethoxybenzaldehyde hoặc 4-methoxybenzaldehyde, HCl/MeOH hoặc NaOH/MeOH, (89%-93%); h. LDA, THF,TMSCl, -70°C to RT; i. 1) m-CPBA, CH2Cl2, NaHCO3, 0°C, 2) TBAF, CH2Cl2 t°phòng (21- 25% qua 2 bước). 10 Chất 3 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12,60 , 11,02 , 9,86 (3H, br s, 2 × s, 3 × OH), 6,33 , 6,08 (2H, 2 × d, J = 1,5 Hz, H-3, H-5), 5,44 (2H, s, CH2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 175,9, 173,6, 173,0, 160,6 (Ph C-2, C-4, C-6, C=NH2+), 99,41 (Ph C-1), 97,13 , 90,14 (Ph C-3, C- 5), 75,35 (CH2). Chất 5b 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10,54 (2H, br s, OH), 5,91(2H, s, H-5, H-7), 4,55 (2H, s, C-2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 194,0 (C=O), 175,6 , 167,6 , 157,5 (C-4, C-6, C-8), 102,7 , 96,2 , 90,1(C-5, C-7, C-9), 74,8 (C-2). Chất 18 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,35 và 6,16 (2H, 2 × d, J = 1,8 Hz, H-5 và H-7), 4,64 (2H, s, H-2), 3,85 (3H, s, OCH3), 3,82 (3H, s, OCH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 193,9 (C=O), 176,2 , 169,1 , 158,2 (C-8, C-6, C-4), 104,0 (C-9), 92,8 , 89,3 (C-5, C-7), 75,2 (C-2), 56,2 và 55,8 (2 × OCH3). Chất 56 FT-IR: νKBr (cm-1): 3469, 3357, 3120, 3039, 2896, 2852, 1654, 1562, 1527, 1449, 1340, 1293, 1245, 1155, 1063, 846, 805, 675, 548, 505, 460. ESI-MS (negative): m/z = 285 [M-H]ˉ. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10,81 , 9,53 , 9,19 (4H, 3 × brs, 4 × OH); 7,38 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-2′), 7,17 (1H, dd, J = 2,0 , 8,5 Hz, H-6′), 6,81 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-5′), 6,44 (1H, s, H-10), 6,17 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-7), 6,06 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-5). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 179,0 (C=O), 167,5 (C- 8), 166,9 (C-6), 158,1 (C-4), 147,4 (C-4′), 145,9 (C-2), 145,4 (C- 3′), 123,9 (C-6′), 123,6 (C-1′), 117,6 (C-2′), 115,9 (C-5′), 109,6 (C- 10), 102,9 (C-9), 97,6 (C-5), 90,3(C-7). 11 Chất 117 FT-IR: νKBr (cm-1): 3349, 2922, 1682, 1610, 1462, 1358, 1251, 1154, 1071, 819, 704, 618, 565. ESI-MS (negative): m/z = 269 [M-H]ˉ. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz, H- 2′, H-6′), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz, H-3′, H-5′), 6,54 (1H, s, H-10), 6,20 (1H, d, J = 1,2 Hz, H-5), 6,06 (1H, d, J = 1,2 Hz, H-7). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 179,2 (C=O), 167,6 , 167,2 , 158,8 , 158,3 (C-8, C-6, C-4, C-4′), 146,1 (C-2), 132,8 ( C-2′, C- 6′), 123,4 (C-1′), 116,0 (C-3′, C-5′), 109,2 (C-10), 102,9 , 97,7 , 90,5 (C-5, 7, 9). Chất 55 FT-IR: νKBr (cm-1): 3010, 2946, 2840, 1690, 1603, 1514, 1421, 1250, 1099, 813, 469. ESI-MS: m/z = 343 [M + H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7,54 (1H, d, J = 1,5 Hz, H- 2′), 7,51 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz, H-6′), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-5′), 6,68 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-5), 6,67 (1H, s, H-10), 6,31 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-7), 3,90, 3,88, 3,83 và 3,82 (12H, s, 4 × OCH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 178,8 (C=O), 168,7, 168,0 , 158,8 (C-8, C-6, C-4), 150,2 , 148,7, 146,1(C-2, C-3′, C-4′ ), 124,9 (C-1′), 124,8 (C-6′), 114,0 , 111,9, 110,2 (C-10, C-2′, C-5′), 104,2 (C-9), 94,3 , 89,8 (C-5, C-7), 56,5 , 56,1 và 55,6 (4 × OCH3). Chất 90 FT-IR: νKBr (cm-1): 2933, 2833, 1690, 1604, 1500, 1453, 1343, 1251, 1083, 1012, 822, 641, 550, 431. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz, H-2′, H-6′), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz, H-3′, H-5′), 6,72(1H, s, H-10), 6,34 và 6,08 (2H, 2 × d, J = 1,7 Hz, H-5 và H-7), 3,93, 3,88, 3,84 (9H, 3 × s, 3 × OCH3). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 180,5 (C=O), 168,7, 168,6 (C- 8, 6), 160,5 , 159,3 (C-4, 4′), 146,7 (C-2), 132,8 (C-2′, 6′), 125,3 (C-1′), 12 114,3 (C-3′, 5′), 110,9 (C-10), 105,4 (C-9), 93,9 , 89,1 (C -5, C-7), 56,1 , 56,0 và 55,2 (3 × OCH3). Chất 118 FT-IR: νKBr (cm-1): 3478, 3287, 1676, 1610, 1448, 1338, 1222, 1071, 835, 683, 557. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8,7 (2H, br s, OH), 6,63 (1H, d, J = 1,9 Hz, H-2′), 6,60 (1H, d, J = 8,0, H-5′), 6,48 (1H, dd, J = 1,9, 8,0 Hz, H-6′), 5,86 , 5,84 (2H, 2 × d, J = 1,6 Hz, H-5, H-7), 4,69 (1H, dd, J = 3,5, 8,2 Hz, H-2), 2,98 (1H, dd, J = 3,5 , 14,8 Hz, Ha-10), 2,65 (1H, dd, J = 8,2 , 14,8 Hz, Hb-10). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 194,7 (C=O), 173,4 , 167,7 , 157,6 (C-8, C-6, C-4), 144,8 , 143,8 (C-4′, C-3′), 127,3 (C-1′), 120,0 (C-6′), 116,8 , 115,3 (C-5′, C-2′), 102,4 (C-9), 96,9 , 89,9 , 85,7 (C-7, C-5, C-2), 36,2 (C-10). Chất 119 FT-IR: νKBr (cm-1): 3346, 3135, 2948, 2594, 1665, 1607, 1513, 1475, 1342, 1236, 1192, 1076, 1030, 825, 678, 528. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2′, 6′), 6,65 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-3′, 5′), 5,85 (2H, dd, J = 2,0 , 6,5 Hz, H-5, H-7), 4,73 (1H, dd, J = 3,5, 8,0 Hz, H-2), 3,05 (1H, dd, J = 3,5 , 14,5 Hz, Ha-10), 2,74 ( 1H, dd, J = 8,0 , 14,5 Hz, Hb-10). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 194,8 (C=O), 174,2 (C-8), 167,7 (C-6), 157,6 và 158,5 (C-4, 4′), 130,3 (C-2′, C-6′), 126,5 (C-1′), 115,1 và 115,0 (C-3′, C-5′), 102,5 (C-9), 96,1 và 89,9 (C-5, C-7), 85,6 (C-2), 36,0 (C-10). Chất 120 FT-IR: νKBr (cm-1): 2943, 2843, 1699, 1614, 1504, 1425, 1213, 1149, 1030, 809, 646, 54