Tóm tắt Luận án Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------------------------------- CHUNG KHANG KIỆT NGHIÊN CỨU & PHÁT TRIỂN THUỐC BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH TỰ THÀNH LẬP Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 62720402 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Tp.Hồ Chí Minh, năm 2018 Công trình được hoàn thành tại: Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: - GS.TS. Đặng Văn Giáp - PGS.TS. Đỗ Quang Dương Phản biện 1: Phản biện 2 Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh vào hồi giờ ngày tháng năm Có thể tìm hiểu Luận án tại thư viện: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP. HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP. HCM DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN 1. Chung Khang Kiệt, Nguyễn Thành Phát, Trần Văn Thành, Đỗ Quang Dương (2015), ”Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén chứa glyclazid 80mg cải thiện độ hòa tan”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.119-124 2. Chung Khang Kiệt, Lê Đức Nguyên, Huỳnh Văn Hóa, Đỗ Quang Dương (2015), ”Xây dựng công thức viên nén rã nhanh trong miệng meloxicam 7,5 mg“, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.143-149. 3. Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương, Đặng Văn Giáp (2015), ”Quá trình mô phỏng và tối ưu hóa của phần mềm thông minh thử nghiệm Phasolpro RD”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.224-228. 4. Chung Khang Kiệt, Lê Công Thức, Nguyễn Ngọc Vinh, Đỗ Quang Dương (2015), ”Tối ưu hoá quy trình tổng hợp metformin hydroclorid”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.448-453. 1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Khi thành lập công thức, giữa thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất với tính chất sản phẩm có mối liên quan biện chứng phức tạp. Các kỹ thuật thông minh như mạng thần kinh nhân tạo, thuật toán di truyền, giúp giải quyết bài toán này. Ở Việt nam và thế giới chưa có phần mềm chuyên dụng tích hợp các kỹ thuật thông minh vào phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán công thức. Với mong muốn tích hợp các kỹ thuật thông minh của 2 chức năng chính (Phân tích liên quan nhân quả và Tối ưu hóa/ dự đoán) với giao diện bằng tiếng Việt, đề tài “Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập” được thực hiện với các mục tiêu: a. Xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD. b. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD theo GMP. c. Kiểm chứng Phasolpro RD với cơ sở dữ liệu đã công bố. d. Áp dụng Phasolpro RD vào nghiên cứu phát triển thuốc. 2. Tính cấp thiết của đề tài Việc áp dụng các kỹ thuật thông minh vào nghiên cứu phát triển thuốc là xu thế mới và cần thiết trên thế giới và Việt nam. Đặc biệt áp dụng đồng thời các kỹ thuật thông minh là phương pháp mới và có nhiều ưu điểm. Sử dụng kỹ thuật thông minh để phân tích liên quan nhân quả, nhằm biết các thành phần/ điều kiện sản xuất nào ảnh hưởng lên tính chất sản phẩm, sau đó tiến hành tối ưu hóa để được các tính chất theo mong muốn, ngoài ra việc dự đoán tính chất sản phẩm sẽ ra sao, khi thay đổi các thành phần/ điều kiện sản xuất giúp nhà bào chế tiết kiệm được 2 thời gian và chi phí thực nghiệm. Hiện nay, ở Việt nam chưa có phần mềm thông minh để tối ưu hóa, phân tích liên quan nhân quả trong nghiên cứu phát triển thuốc. Bên cạnh đó, phần mềm thông minh nước ngoài chỉ có từng chức năng riêng lẻ như phân tích liên quan nhân quả (FormRules) hay tối ưu hóa công thức/ quy trình (CADChem, INForm). 3. Những đóng góp mới của luận án - Đây là nghiên cứu đầu tiên của Việt nam xây dựng hệ thống phần mềm thông minh áp dụng trong nghiên cứu và phát triển thuốc. Kết quả và phương pháp nghiên cứu đã đóng góp cho nghiên cứu phát triển thuốc. Áp dụng phương pháp mới trong nghiên cứu và phát thuốc tích hợp phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán thành phần công thức/ điều kiện sản xuất với tính chất sản phẩm dựa trên các kỹ thuật thông minh. - Xây dựng thành công phần mềm bằng tiếng Việt, áp dụng các kỹ thuật thông minh (mạng thần kinh, thuật toán di truyền, logic mờ) hỗ trợ nghiên cứu và phát triển thuốc. - Phần mềm tích hợp 2 chức năng là phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán thành 1 hệ thống, sử dụng chung kết quả luyện mạng. Sử dụng kỹ thuật đồ thị song song để phân tích nhân quả và dự đoán. 4. Bố cục luận án Luận án có 150 trang: Đặt vấn đề 03 trang, Tổng quan 30 trang, Phương pháp 9 trang, Kết quả 89 trang, Bàn luận 16 trang, Kết luận và kiến nghị 03 trang. Luận án có 97 bảng, 43 hình, 09 sơ đồ, 77 tài liệu tham khảo (23 tiếng Việt và 57 tiếng Anh). Luận án có 09 phụ lục (65 trang). 3 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Nghiên cứu và phát triển thuốc: Khái niệm nghiên cứu & phát triển (vai trò nghiên cứu & phát triển, xây dựng công thức/ quy trình), mô hình thực nghiệm (ý nghĩa của mô hình thực nghiệm, phân loại mô hình thực nghiệm), phân tích liên quan nhân - quả, tối ưu hóa thông minh (ý nghĩa và phân loại tối ưu hóa, tối ưu hóa/ dự đoán thông minh, nguyên lý hoạt động của tối ưu hóa thông minh). 1.2. Các kỹ thuật thông minh: Khái niệm kỹ thuật thông minh, các kỹ thuật thông minh (mạng thần kinh nhân tạo, logic mờ, thuật toán di truyền, kết hợp 3 kỹ thuật cho tối ưu hoá), phần mềm thông minh, nghiên cứu - phát triển với phần mềm thông minh 1.3. Thẩm định phần mềm trong GxP: Hệ thống được kiểm soát bởi máy tính, khái niệm thẩm định (thẩm định theo GMP, tư liệu thẩm định phần mềm trong GxP, cơ sở khoa học, các hướng dẫn về thẩm định theo GxP, phân loại phần mềm, mô hình thẩm định), thử nghiệm phần mềm (tiêu chuẩn kỹ thuật, thử nghiệm phần mềm), đánh giá phần mềm theo GxP (yêu cầu kỹ thuật, đánh giá phần mềm). Chương 2. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu - Phần mềm nghiên cứu: Hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD 1.5 (gọi tắt là Phasolpro RD). - Phần mềm tham khảo: FormRules v3.31 Demo (gọi tắt là FormRules) và FormRules v3. INForm v3.5 Demo (gọi tắt là INForm) và INForm v3.4 (2005), v3.7 (2008), v4.0 (2010). 4 - Ngôn ngữ lập trình: Lập trình Visual C#.Net, Visual C++.Net. - Cơ sở dữ liệu: 2 CSDL chuẩn để khảo sát 2 phần mềm tham khảo và vận hành kiểm tra Phasolpro RD. 6 CSDL kiểm chứng Phasolpro RD. 2.2. Xây dựng và đánh giá Phaosolpro 2.2.1. Xây dựng Hệ thống phần mềm thông minh: đề xuất yêu cầu kỹ thuật của Phasolpro RD; Phân tích thiết kế hệ thống (Khảo sát 2 phần mềm tham khảo, xây dựng quy trình vận hành của Phasolpro RD, phác thảo giao diện của Phasolpro RD, cơ sở toán học), Nhận dạng và kiểm tra vận hành Phasolpro RD. 2.2.2. Đánh giá Phasolpro RD: Đánh giá cài đặt và Đánh giá vận hành gồm luyện mạng (Sử dụng thuật toán mặc định và chọn nhóm thử, sử dụng thuật toán chung (QP) của 2 phần mềm và chọn nhóm thử, sử dụng 1 nhóm thử ngẫu nhiên và chọn thuật toán phù hợp), phân tích nhân quả, tối ưu hóa, dự đoán. 2.3. Kiểm chứng và áp dụng Phasolpro RD 2.3.1. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSDL đã công bố: Mỗi CSDL, vận hành chức năng: Mô hình hóa; Phân tích liên quan nhân quả; Tối ưu hóa và dự đoán. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD với INForm và kết quả thực nghiệm kiểm chứng. 2.3.2. Áp dụng Phasolpro RD vào nghiên cứu phát triển thuốc Nghiên cứu 2 đề tài về Bào chế & Công nghiệp Dược và 1 đề tài về Hóa dược. Với mỗi nghiên cứu, sử dụng Phasolpro RD để mô hình hóa, phân tích nhân quả, tối ưu hóa và dự đoán, thực nghiệm kiểm chứng. 5 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD 3.1.1. Đề xuất yêu cầu kỹ thuật: Bản URS của Phasolpro RD được xây dựng với đầy đủ các thành phần. 3.1.2. Kết quả phân tích thiết kế hệ thống a. Kết quả khảo sát hai phần mềm tham khảo: Quy trình tóm tắt và sơ đồ vận hành của INForm và FormRules. b. Quy trình vận hành của hệ thống Phasolpro RD: Xây dựng quy trình vận hành của Phasolpro RD tích hợp 2 chức năng phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán sử dụng chung kết quả luyện mạng. c. Thiết kế giao diện: gồm 12 giao diện. 3.1.3. Nhận dạng và kiểm tra vận hành Phasolpro RD a. Nhận dạng Phasolpro RD: Kết quả nhận dạng gồm thông tin tổng quát, nhập dữ liệu, luyện mạng, phân tích liên quan nhân quả, tối ưu hóa thông minh và hỗ trợ. b. Kiểm tra Phasolpro RD: Luyện mạng đạt 23/25 mục, phân tích nhân quả đạt 9/11 mục và tối ưu hóa đạt 13/14 mục. 3.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 3.2.1. Đánh giá cài đặt: Phần mềm được cài đặt tương thích với Windows Xp, 7 và 10, không xung đột với phần mềm khác. 3.2.2. Đánh giá vận hành a. Chức năng luyện mạng: Trên 2 CSDL và cả 3 phương pháp kết quả phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp đối với R2 thử của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)- Bảng 3.33. b. Chức năng phân tích liên quan nhân quả 6 - Xu hướng và mức độ: mức độ cao (R2 luyện > 90%), xu hướng có liên quan giữa biến độc lập và phụ thuộc ở 2 CSDL. - Biểu đồ: Phasolpro RD cho biểu đồ dạng 3 chiều, có màu, hiện rõ các điểm cong, điểm uốn rõ ràng. Biểu đồ có thể xoay, quan sát rõ ràng. Với FormRules dạng ba chiều, có màu sắc. Bảng 3.33. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL A Tính chất sản phẩm Phasolpro RD (1-28-30) INForm (6-22-26) R2 luyện R2 thử R2 luyện R2 thử y1 90,00% 90,12% 97,03% 70,24% y2 91,35% 89,50% 95,52% 95,22% y3 93,08% 96,68% 98,86% 99,18% y4 90,21% 98,80% 98,30% 94,80% c. Chức năng tối ưu hóa: Phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp 2 giá trị tối ưu của Phasolpro RD và INForm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) ở 2 CSDL A và B. d. Chức năng dự đoán: kết quả dự đoán của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) ở 2 CSDL A và B. 3.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSDL đã công bố 3.3.1. Bào chế và Công nghiệp Dược a. Cơ sở dữ liệu 1 - Mô hình hóa: Yêu cầu tối ưu hóa các thành phần gồm lượng PEG 4000 (x1), lượng mannogem 2080 (x2), lượng avicel 102 (x3) nhằm đạt về Độ rã (y1), Độ hòa tan ở 20 phút (y2). Luyện mạng với nhóm thử (2-10), thuật toán BPL. Các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 75%. - Phân tích liên quan nhân quả: + Xu hướng & mức độ: Độ rã và Độ hòa tan ở 20 phút đều ảnh hưởng bởi tất cả các thành phần. + Quy luật: Có 14 quy luật giữa biến độc lập và phụ thuộc. 7 - Tối ưu hóa: kết quả tối ưu của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). + Thông số tối ưu: Độ rã (phút) càng thấp càng tốt; Độ hòa tan ở 20 phút (%) càng cao càng tốt. + Kết quả tối ưu: Lượng PEG 4000 = 8,73 (mg); Lượng mannogem 2080=29,81 (mg); Lượng avicel 102=36,74 (mg). - Dự đoán: kết quả dự đoán của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) - Bảng 3.57. Bảng 3.57. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v4.0 INForm Phasolpro RD y1 3,30 2,90 y2 84,92 85,38 Kết quả dự đoán từ Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng không khác nhau ý nghĩa thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.58. Bảng 3.58. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD với thực nghiệm kiểm chứng Thực nghiệm kiểm chứng Phasolpro RD y1 3,00 2,90 y2 84,69 85,38 b. Cơ sở dữ liệu 2 - Mô hình hóa: tối ưu hóa loại tá dược siêu rã (natri starch glycolat, croscarmellose) (x1), lượng tá dược siêu rã (x2), lượng tá dược dập thẳng E (x3) để đạt thời gian làm ướt (y1), thời gian rã (y2). Luyện mạng với nhóm thử (9-10), thuật toán BPL. Các giá trị R2 luyện và R2 thử đều > 95%. - Phân tích liên quan nhân quả: + Xu hướng và Mức độ liên quan: Thời gian làm ướt và Thời gian rã chịu ảnh hưởng bởi tất cả các yếu tố. + Quy luật liên quan: có 10 quy luật. 8 - Tối ưu hóa: kết quả tối ưu của 2 phần mềm khác nhau có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). + Thông số tối ưu: y1 càng nhỏ càng tốt. y2 càng nhỏ càng tốt. + Kết quả tối ưu: Loại tá dược siêu rã = croscarmellose; Lượng tá dược siêu rã = 7,58 mg; Lượng tá dược dập thẳng E = 162,41 mg. - Dự đoán: kết quả dự đoán của Phasolpro RD là Thời gian làm ướt = 32,42 (giây); Thời gian rã = 11,14 (giây) Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Tương tự với kết quả của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng. c. Cơ sở dữ liệu 3 - Mô hình hóa: Tối ưu hóa thành phần gồm lượng polymer I (x1), lượng polymer II (x2) để đạt độ hòa tan (ĐHT) (%) sau 1 giờ (y1), sau 2 giờ (y2), sau 3 giờ (y3), sau 6 giờ (y4), sau 12 giờ (y5). Luyện mạng với nhóm thử (7-12), thuật toán BPL. Các giá trị R2 luyện và R2 thử lớn hơn 80%. - Phân tích liên quan nhân-quả + Xu hướng và Mức độ liên quan: ĐHT sau 1 giờ chịu ảnh hưởng bởi tất cả các yếu tố là lượng của tá dược polymer I, lượng polymer II. ĐHT sau 2 giờ, sau 3 giờ, sau 6 giờ và sau 12 giờ cũng tương tự. + Quy luật liên quan: có 19 luật. - Tối ưu hóa thông minh + Thông số tối ưu: x1 > 22 mg; x2 > 4 mg; y1 ≤ 15%; 20% ≤ y2 ≤ 30% ->; 30%≤ y2 ≤ 45%; 50%≤ y2 ≤ 60%; y1 ≥ 77. 9 + Kết quả tối ưu: Lượng polymer I = 22,01 mg; Lượng polymer II = 4,05 mg. Kết quả tối ưu của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). - Dự đoán: + Kết quả dự đoán của Phasolpro RD: ĐHT sau 1 giờ = 15,00%; ĐHT sau 2 giờ = 20,73%; ĐHT sau 3 giờ = 31,41%; ĐHT sau 6 giờ = 51,72% ĐHT sau 12 giờ = 80,05% Kết quả dự đoán Phasolpro RD và INForm khác nhau có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). 3.3.2. Một số lĩnh vực khác a. Cơ sở dữ liệu 4 - Mô hình hóa: tối ưu hóa thành phần gồm độ cồn (x1), tỉ lệ dung môi/ dược liệu (x2), số lần chiết (x3) để đạt về hiệu suất chiết (%) (y1), hàm lượng acid asiatic (%) (y2). Luyện mạng với nhóm thử (9-12), thuật toán BPL. Các giá trị R2 luyện và R2 thử ≥ 75%. - Phân tích liên quan nhân-quả + Xu hướng- mức độ liên quan: hiệu suất chiết (%) (y1) và hàm lượng acid asiatic (%) (y2) đều ảnh hưởng bởi tất cả yếu tố. + Quy luật liên quan: có 9 luật. - Tối ưu hóa + Thông số tối ưu: x1, x2, x3 là số nguyên dương; y1 càng cao càng tốt; y2 càng cao càng tốt. 10 + Kết quả tối ưu: Độ cồn = trung bình; Tỉ lệ dung môi/ dược liệu = 8/1; Số lần chiết = 2 Kết quả tối ưu của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). - Dự đoán + Kết quả dự đoán của Phasolpro RD: y1 = 7,52%; y2= 0,22% Kết quả dự đoán của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghịa thống kê (p > 0,05). Tương tự với kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng - Bảng 3.70. Bảng 3.70. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng Thực nghiệm kiểm chứng Phasolpro RD y1 7,13 7,52 y2 0,30 0,22 b. Cơ sở dữ liệu 5 - Mô hình hóa: tối ưu hóa thành phần gồm Nồng độ cồn (x1), tỉ lệ dung môi/ dược liệu (x2), số lần chiết (x3) để đạt về hiệu suất chiết (%) (y1), hàm lượng phyllanthin (%) (y2). Luyện mạng với nhóm thử (3-13), thuật toán BPL. Các giá trị R2 luyện và R2 thử ≥ 80%. - Phân tích liên quan nhân-quả + Xu hướng và Mức độ liên quan: y1 và y2 đều chịu ảnh hưởng bởi tất cả các yếu tố x1, x2, x3. + Quy luật liên quan: có 8 luật. - Tối ưu hóa thông minh + Thông số tối ưu: x1, x2, x3 là số nguyên dương. y1 càng cao càng tốt; y2 càng cao càng tốt. + Kết quả tối ưu: x1 = cao; x2 =15/1; x3 = 3. 11 Kết quả tối ưu của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). - Dự đoán + Kết quả dự đoán: y1 = 6,52%; y2 = 2,97%. Kết quả của 2 phần mềm không khác nhau về thống kê (p > 0,05). Tương tự với kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng. c. Cơ sở dữ liệu 6 - Mô hình hóa: Tối ưu hóa điều kiện HPLC như pH của pha động, tốc độ dòng, chương trình rửa giải để đạt về thời gian lưu, diện tích pic, chiều cao pic, hệ số đối xứng, độ phân giải. Luyện mạng nhóm thử (8-14), thuật toán BPL. Các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 70%. - Phân tích liên quan nhân-quả + Xu hướng và Mức độ liên quan: các tính chất sản phẩm đều bị ảnh hưởng bởi tất cả các yếu tố về điều kiện phân tích. + Quy luật liên quan: có 99 luật. - Tối ưu hóa thông minh + Thông số tối ưu: x2 là số nguyên dương; y1, y2, y3, y4, y5, y6: Thời gian lưu (không yêu cầu); y7, y8, y9, y10, y11, y12: Diện tích pic (càng lớn càng tốt); y13, y14, y15: Chiều cao pic (càng lớn càng tốt); y16: Hệ số bất đối (không yêu cầu); y17, y18, y19: Độ phân giải (càng lớn càng tốt). + Kết quả tối ưu: thành phần pha động Acetonitril – nước acid pH = 4,4; Chương trình rửa giải gradient= G1; Tốc độ dòng = 0,93 ml/ phút. 12 Kết quả tối ưu của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). - Dự đoán: Kết quả dự đoán của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Tương tự với kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng. 3.4. Áp dụng Phasolpro RD vào NC & PT thuốc 3.4.1. Lĩnh vực Bào chế và Công nghiệp Dược a. Áp dụng 1 Tên đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa meloxicam 7,5 mg” (Phụ lục 17). Chọn lọc biến số: Biến độc lập - x1: kali polacrillin (%) (5-10-15) - x2: crospovidon (%) (3-5-7) - x3: Loại tá dược (Mg stearat; PEG 6000) Biến phụ thuộc - y1: thời gian thấm ướt (giây) - y2: thời gian rã (giây) -y3: thời gian rã cải tiến (giây) Biến phụ thuộc với thời gian thấm ướt ≤ 90 giây; thời gian rã ≤ 60 giây; thời gian rã cải tiến ≤ 90 giây. - Luyện mạng: với nhóm thử 6-20, thuật toán LRA. Kết quả cho các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 90%. Bảng 3.88. Các giá trị R2 thử và R2 luyện đối với CSDL viên nén rã nhanh Tính chất sản phẩm R2 luyện R2 thử y1 93,06% 95,02% y2 99,95% 99,23% y3 99,95% 99,45% - Phân tích liên quan nhân quả + Xu hướng và mức độ liên quan: Thời gian thấm ướt, thời gian rã, thời gian rã cải tiến đều có liên quan đến cả 4 thành phần biến độc lập. + Quy luật liên quan: Nếu x1 Trung bình và x2 Trung bình và x3 là PEG 6000 và x4 Trung bình thì y3 sẽ Trung bình (p= 0,94). 13 + Biểu đồ Hình 3.1. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén chứa meloxicam - Tối ưu hóa thông minh + Thông số tối ưu: 5% ≤ x1≤15%; 3%≤x2≤ 7%; x3 = magnesi stearat/PEG 6000; 0,5% ≤ x4 ≤ 1% hoặc 3,5% ≤ x4 ≤ 5%; y1 ≤ 90 giây; y2 ≤ 60 giây; y3 ≤ 90 giây. + Kết quả tối ưu hóa: x1 = 8,90%; x2 = 3,68%; x3 = PEG 6000; x4 = 3,71%. - Dự đoán: kết quả dự đoán là y1 = 67,56 giây, y2 = 57,44 giây, y3 = 70,27 giây. - Thực nghiệm kiểm chứng Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và kết quả thực nghiệm kiểm chứng khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Bảng 3.89. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD Thời gian thấm ướt (giây) Thời gian rã (giây) Thời gian rã cải tiến (giây) Dự đoán 67,56 57,44 70,27 Kiểm chứng 70,61 53,50 74,28 b. Áp dụng 2 Tên đề tài: “Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén chứa gliclazid 80 mg cải thiện độ hòa tan” (Phụ lục 18). Chọn lọc biến số Biến độc lập - x1: Primellose (mg) (3,2 – 5,6 - 8) - x2: Sepitrap 80 (mg) (8 – 16 - 24) - x3: PVP (mg) (3,2 - 8) Biến phụ thuộc - y1: Độ hòa tan ở 10 phút (%) - y2: Độ hòa tan ở 15 phút (%) - y3: Độ rã (phút) 14 - Luyện mạng + Dữ liệu thực nghiệm: Kết quả được làm đầu vào cho Phasolpro RD. + Kết quả luyện mạng: Với nhóm thử 6, 10 và thuật toán BPL. Kết quả luyện mạng cho các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 90%. - Phân tích liên quan nhân quả + Xu hướng và Mức độ liên quan: Độ hòa tan ở 10’, ở 15’ và Độ rã đều có liên quan đến cả 3 thành phần primellose, sepitrap 80, PVP. + Quy luật liên quan: Nếu x1 Thấp và x3 Cao và x3 Cao thì y1 sẽ Thấp (p = 0,99). Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Cao thì y2 sẽ Thấp (p = 0,99). - Tối ưu hóa thông minh + Thông số tối ưu: y1 tối đa; y2 tối đa; y3 tối thiểu. + Kết quả tối ưu: Primellose = 7,62 (mg); Sepitrap 80 = 8,12 (mg); PVP = 3,57 (mg). - Dự đoán: kết quả dự đoán ĐHT ở 10 phút =