Luận án Nghiên cứu vai trò của acid uric trong tiên lượng hội chứng mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN HOÀNG HẢI NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA ACID URIC TRONG TIÊN LƯỢNG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN HOÀNG HẢI NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA ACID URIC TRONG TIÊN LƯỢNG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIM MẠCH MÃ SỐ: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS HOÀNG QUỐC HOÀ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, Năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án Nguyễn Hoàng Hải MỤC LỤC Trang Lời cam đoan Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình Danh mục các biểu đồ Danh mục các sơ đồ MỞ ĐẦU....1 Chương 1. TỔNG QUAN ....................................................................................... 4 1.1 Hội chứng mạch vành cấp ................................................................................ 4 1.2 Đại cương về acid uric .................................................................................... 12 1.3 Acid uric huyết thanh và HCMVC ................................................................. 24 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 38 2.1 Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................ 38 2.2 Đối tượng nghiên cứu: .................................................................................... 38 2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu38 2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu38 2.5 Xác định các biến số nghiên cứu.....39 2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ..48 2.7 Quy trình nghiên cứu ..................................................................................... 52 2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu ....................................................................... 53 2.9 Đạo đức trong nghiên cứu .............................................................................. 54 Chương 3. KẾT QUẢ ........................................................................................... 55 3.1 Đặc điểm dân số tham gia nghiên cứu ............................................................ 56 3.2 Đặc điểm acid uric huyết thanh trong HCMVC ............................................. 62 3.3 Vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng ..................................................................... 71 3.4 So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang điểm GRACE) với mô hình truyền thống (thang điểm GRACE) trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng ........................................ 80 Chương 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 85 4.1 Đặc điểm dân số tham gia nghiên cứu ............................................................ 85 4.2 Đặc điểm acid uric huyết thanh trong HCMVC ............................................. 92 4.3 Vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng ................................................................... 103 4.4 So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang điểm GRACE) với mô hình truyền thống (thang điểm GRACE) trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng ....................................... 119 KẾT LUẬN ........................................................................................................ 127 KIẾN NGHỊ ........................................................................................................ 129 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt Chữ viết tắt Nguyên chữ CTĐMVQD Can thiệp động mạch vành qua da HCMVC Hội chứng mạch vành cấp KTC 95% Khoảng tin cậy 95% NMCT Nhồi máu cơ tim TSH Tiêu sợi huyết Tiếng Anh Chữ viết tắt Nguyên chữ Nghĩa tiếng Việt ABI Ankle-brachial index Chỉ số cổ chân-cánh tay AMORIS Apolipoprotein related MOrtality RISk Nguy cơ tử vong liên quan Apolipoprotein ARC Atherosclerosis Risk in Communities Nguy cơ xơ vữa động mạch trong cộng đồng AT-2 Angiotensin-2 Angiotensin-2 ATP Adenosin triphosphate Adenosin triphosphate AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể BNP B-type Natriuretic Peptide Peptide bài niệu loại B CCS Canadian Cardiovascular Society Hội tim mạch Canada CRP C-reactive protein Protein phản ứng C cTn Cardiac troponin Troponin tim eGFR estimated Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận ước đoán ESSENCE The Efficacy and Safety of Tính hiệu quả và an toàn của Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events Enoxaparin tiêm dưới da trong các biến cố mạch vành không sóng Q ET-1 Endothelin-1 Endothelin-1 FMD Flow-mediated dilation Dãn mạch qua trung gian lưu lượng GRACE Global Registry of Acute Coronary Events Nghiên cứu sổ bộ toàn cầu về các biến cố mạch vành cấp GREACE GREek Atorvastatin and Coronary-Heart-Disease Evaluaion Đánh giá bệnh tim- mạch vành và Atorvastatin ở người Hy Lạp GUSTO Global Registry of Acute Coronary Events Nghiên cứu sổ bộ toàn cầu về các biến cố mạch vành cấp HDL High density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao HR Hazard Ratio Tỷ số nguy hại Hs- Troponin T High sensitivity Troponin T Troponin T siêu nhạy IDI Integrated discrimination improvement Chỉ số cải thiện khả năng phân định IL Interleukin Interleukin LDL Low density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp LIFE The Losartan Intervention For Endpoint reduction Can thiệp với Losartan làm giảm kết cục InTIME II Intravenous nPA for Treatment of Infarcting Myocardium Early II nPA truyền tĩnh mạch trong điều trị nhồi máu cơ tim giai đoạn sớm (nghiên cứu thứ II) NRMI 3 National Registry of Myocardial Infarction 3 Nghiên cứu sổ bộ quốc gia về nhồi máu cơ tim lần 3 MCP-1 Monocyte chemoattractant protein-1 Protein-1 hoá hướng động đơn bào MDRD Modification of Diet in Renal Disease Thay đổi chế độ ăn trong bệnh thận MEDI-ACS The Observational Study of MEDIcal Management in ACS Patient Admitted To a Hospital Nghiên cứu quan sát điều trị bệnh nhân nhập viện do hội chứng động mạch vành cấp MRFIT The Multiple Risk Factor Intervention Trial Thử nghiệm can thiệp đa yếu tố nguy cơ NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase NHANES National Health and Nutrition Examination Survey Khảo sát dinh dưỡng và sức khoẻ quốc gia Hoa Kỳ NIS Nationwide Inpatient Sample Mẫu bệnh nhân nội viện toàn quốc NO Nitric oxide Nitric oxide NRI Net reclassification improvement Chỉ số cải thiện tái phân nhóm NT-proBNP N-terminal pro-hormone BNP Tiền chất BNP ở đầu tận N OACIS Osaka Acute Coronary Insufficiency Study Nghiên cứu suy động mạch vành cấp tại Osaka OAT Organic anion transporter Chất vận chuyển ion âm hữu cơ OR Odds Ratio Tỷ số số chênh PAI Plasminogen activator inhibitor Ức chế hoạt hoá Plasminogen PDGF Platelet-derived growth factor Yếu tố tăng trưởng tiểu cầu PURSUIT Platelet glycoprotein IIb-IIIa in Unstable angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy Glycoprotein tiểu cầu IIb-IIIa trên đau thắt ngực không ổn định: liệu pháp ức chế thụ thể bằng Integrilin RAS Renin-Angiotensin system Hệ renin-angiotensin ROC Receiver operating characteristic Đặc trưng hoạt động của bộ thu nhận ROS Reactive oxygen species Gốc tự do oxy hoá RR Relative risk Nguy cơ tương đối SHEP Systolic Hypertension in the Elderly Program Chương trình tăng huyết áp tâm thu ở người lớn tuổi TIMI Thrombolysis In Myocardial Infarction Thuốc tiêu sợi huyết trong nhồi máu cơ tim cấp TNF-α Tumor necrosis factor α Yếu tố hoại tử u alpha TX-A2 Thromboxane A2 Thromboxan A2 VALIANT VALsartan In Acute Myocardial iNfarction Trial Valsartan trong thử nghiệm nhồi máu cơ tim cấp UAT Uric acid transporter Chất vận chuyển acid uric URAT Urate transporter Chất vận chuyển urate DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Điểm cắt nồng độ acid uric huyết thanh trong các nghiên cứu ................ 15 Bảng 1.2 Cơ chế tác động của acid uric .................................................................... 19 Bảng 1.3 Các nghiên cứu về vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng HCMVC.33 Bảng 2.1 Phân loại chỉ số khối cơ thể theo tiêu chuẩn châu Á-Thái Bình Dương....41 Bảng 2.2 Phân độ Killip44 Bảng 2.3 Điểm GRACE thời điểm xuất viện45 Bảng 2.4 Giá trị các biến số sử dụng trong nghiên cứu ...46 Bảng 3.1 Các dạng HCMVC trong nghiên cứu ........................................................ 56 Bảng 3.2 Đặc điểm nhân trắc học của dân số tham gia nghiên cứu ......................... 57 Bảng 3.3 Đặc điểm các yếu tố nguy cơ tim mạch và tiền căn bệnh tim mạch ......... 58 Bảng 3.4 Đặc điểm cận lâm sàng .............................................................................. 59 Bảng 3.5 Đặc điểm biến cố nội viện do tim và điều trị tại thời điểm xuất viện ....... 60 Bảng 3.6 Đặc điểm chụp mạch vành ........................................................................ 61 Bảng 3.7 Đặc điểm điều trị nội khoa thời điểm kết thúc nghiên cứu ....................... 61 Bảng 3.8 Tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh trong HCMVC ....................................... 62 Bảng 3.9: So sánh tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh giữa nhóm HCMVC ST chênh lên và HCMVC ST không chênh. .62 Bảng 3.10 Đặc điểm nhân trắc học và các biến số lúc nhập viện theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC ................................................................... 64 Bảng 3.11 Đặc điểm tiền căn bệnh tim mạch theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC ............................................................................................... 65 Bảng 3.12 Đặc điểm cận lâm sàng theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC ......................................................................................................... 67 Bảng 3.13 Đặc điểm biến cố nội viện do tim, điểm GRACE theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC ............................................................................ 68 Bảng 3.14 Đặc điểm điều trị nội khoa lúc xuất viện và điều trị tái thông mạch vành theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC .................................. 69 Bảng 3.15 Đặc điểm điều trị nội khoa thời điểm kết thúc nghiên cứu theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC ............................................................. 69 Bảng 3.16 Đặc điểm kết cục lâm sàng tử vong do mọi nguyên nhân theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC ............................................................. 70 Bảng 3.17 Phân tích hồi quy Cox đơn biến cho tử vong do mọi nguyên nhân qua theo dõi 36 tháng .................................................................................................... 72 Bảng 3.18 Phân tích hồi quy Cox đơn biến cho tử vong do mọi nguyên nhân qua theo dõi 36 tháng .................................................................................................... 73 Bảng 3.19 Các yếu tố nguy cơ độc lập tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân của HCMVC qua 36 tháng theo dõi.......74 Bảng 3.20 Đường cong tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân tại thời điểm 36 tháng...76 Bảng 3.21 Đường cong tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân HCMVC theo giới nữ tại thời điểm 36 tháng..77 Bảng 3.22 Đường cong tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân HCMVC theo giới nam tại thời điểm 36 tháng..77 Bảng 3.23 So sánh khả năng phân định tử vong của hai mô hình theo chỉ số thống kê C.80 Bảng 3.24 Kiểm định tính chính xác trong dự đoán tử vong do mọi nguyên nhân của mô hình truyền thống so với quan sát thực tế ................................................ 81 Bảng 3.25 Kiểm định tính chính xác trong dự đoán tử vong do mọi nguyên nhân của mô hình phối hợp so với quan sát thực tế ...................................................... 81 Bảng 3.26 So sánh khả năng cải thiện phân định tử vong do mọi nguyên nhân của mô hình phối hợp so với mô hình truyền thống ................................................... 82 Bảng 3.27 Khả năng cải thiện tái phân nhóm của mô hình phối hợp so với mô hình truyền thống ................................................................................................... 84 Bảng 4.1 Đặc điểm yếu tố nguy cơ tim mạch trong HCMVC .................................. 87 Bảng 4.2 So sánh đặc điểm yếu tố nguy cơ tim mạch giữa HCMVC tăng acid uric huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh ......................... 97 Bảng 4.3 So sánh đặc điểm nồng độ lipid máu của HCMVC tăng acid uric huyết thanh so với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh ......................................... 99 Bảng 4.4 So sánh đặc điểm Troponin tim, peptide bài niệu natri và phân suất tống máu thất trái giữa nhóm HCMVC tăng acid uric huyết thanh với nhóm HCMVC không tăng acid uric huyết thanh ................................................. 100 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu tạo hóa học của acid uric ................................................................ 12 Hình 1.2 Cơ chế acid uric huyết thanh ảnh hưởng bệnh lý tim mạch, tăng huyết áp và bệnh thận ................................................................................................ 18 Hình 1.3 Chuyển hóa acid uric trong mối tương tác giữa acid uric, NO và gốc oxy hoạt hoá ....................................................................................................... 21 Hình 1.4 Cơ chế đa tác động tổn thương mạch máu của acid uric ....................... 22 Hình 1.5 Vai trò chất trung gian của acid uric trong viêm, co mạch và miễn dịch tự nhiên ............................................................................................................ 24 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Nguy cơ xuất hiện NMCT cấp theo phân vị nồng độ acid uric huyết thanh ............................................................................................................ 25 Biểu đồ 1.2 Diện tích dưới đường cong của nồng độ acid uric huyết thanh trong dự đoán hiện tượng không dòng chảy tái thông sau can thiệp mạch vành ....... 28 Biểu đồ 1.3 Nguy cơ tử vong 1 năm ở các dạng HCMVC theo tứ phân vị nồng độ acid uric huyết thanh ................................................................................... 29 Biểu đồ 1.4 Mối liên quan phân độ Killip với nồng độ acid uric huyết thanh ở bệnh nhân NMCT ST chênh lên. ......................................................................... 30 Biểu đồ 1.5 Mối liên quan giữa tử vong tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân với nồng độ acid uric huyết thanh ............................................................... 36 Biểu đồ 3.1 Phân bố các dạng HCMVC trong nghiên cứu ................................... 56 Biểu đồ 3.2 Phân bố theo giới tính trong nghiên cứu ........................................... 57 Biểu đồ 3.3 So sánh nồng độ acid uric huyết thanh giữa HCMVC ST chênh lên và HCMVC ST không chênh ........................................................................... 63 Biểu đồ 3.4 So sánh phân độ Killip giữa HCMVC tăng acid uric huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh ................................................ 65 Biểu đồ 3.5 So sánh đặc điểm yếu tố nguy cơ tim mạch giữa HCMVC tăng acid uric huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh ............... 66 Biểu đồ 3.6 So sánh đường huyết, Creatinin huyết thanh và phân suất tống máu thất trái giữa HCMVC tăng acid uric huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh ................................................................................... 68 Biểu đồ 3.7 So sánh tử vong do mọi nguyên nhân giữa HCMVC tăng acid uric huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh.70 Biểu đồ 3.8 Đường cong sống còn Kaplan-Meier ở nhóm HCMVC tăng acid uric huyết thanh và nhóm HCMVC không tăng acid uric huyết thanh.71 Biểu đồ 3.9 Nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân theo nồng độ acid uric huyết thanh lúc nhập viện ở bệnh nhân HCMVC sau 36 tháng theo dõi.75 Biểu đồ 3.10 Diện tích dưới đường cong của acid uric huyết thanh tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân HCMVC ở thời điểm 36 tháng....76 Biểu đồ 3.11 Diện tích dưới đường cong của acid uric huyết thanh tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân HCMVC ở thời điểm 36 tháng theo dõi HCMVC theo giới...78 Biểu đồ 3.12 Động học giá trị tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân của acid uric huyết thanh theo thời gian trong HCMVC79 Biểu đồ 3.13 So sánh khả năng cải thiện phân định tử vong do mọi nguyên nhân của mô hình phối hợp so với mô hình truyền thống..83 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Quy trình tiến hành nghiên cứu .......................................................... 52 Sơ đồ 3.1 Lưu đồ nghiên cứu .............................................................................. 55 1 MỞ ĐẦU Bệnh tim mạch hiện là nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới [49]. Trong đó, hội chứng mạch vành cấp (HCMVC), đặc trưng bởi sự mất ổn định của mảng xơ vữa, là một trong những thể bệnh được quan tâm nhất vì đặc tính cấp thời và tỷ lệ tử vong cao. Theo thống kê ở Hoa Kỳ năm 2017, tỷ lệ tử vong là 36% ở nam và 47% ở nữ trong vòng 5 năm sau HCMVC. Đồng thời tỷ lệ tái nhồi máu cơ tim cũng được ghi nhận ở 16% nam và 21% nữ [48]. Trong ba thập kỷ qua, với nhiều tiến bộ trong dự phòng và điều trị, tử vong do bệnh mạch vành có xu hướng giảm [102], nhưng vẫn còn cao [231]. Do vậy, việc đánh giá tiên lượng HCMVC vẫn tiếp tục được nghiên cứu và cập nhật nhằm tối ưu hoá chiến lược điều trị cho bệnh nhân. Trong thực hành lâm sàng hiện nay, các thang điểm tiên lượng đang được ứng dụng là mô hình kết hợp giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị như thang điểm TIMI, GRACE, PURSUIT [38], [54], [79]. Một số dấu ấn sinh học sẵn có đang được áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng như Troponin tim, CRP, BNP/NT-proBNP có vai trò tiên lượng ngắn hạn và trung - dài hạn trong HCMVC [105], [144], [161]. Các dấu ấn sinh học trong bệnh lý tim mạch phản ánh nhiều khía cạnh về cơ chế sinh bệnh học như tổn thương tế bào cơ tim, hiện tượng viêm, hoạt hóa tiểu cầu và hoạt hóa thần kinh thể dịch. Việc sử dụng các dấu ấn sinh học trong tiên lượng bệnh là xu hướng tiếp cận mới nhằm tối ưu hoá dự báo biến cố bất lợi [241]. Acid uric huyết thanh từ lâu đã được biết đến như một dấu ấn sinh học có liên quan với các bệnh lý tim mạch. Các nghiên cứu về acid uric tiến hành trên những dân số khác nhau (người khỏe mạnh, tăng huyết áp, bệnh mạch vành, bệnh động mạch ngoại biên, suy tim, đột quỵ, bệnh thận, hội chứng chuyển hoá, đái tháo đường...) đã cho thấy mối liên quan của acid uric huyết thanh với các bệnh lý tim mạch cũng như với các biến cố bất lợi khác [43], [44], [86], [117], [126]. Tuy nhiên, mối liên quan giữa acid uric huyết thanh với các yếu tố nguy cơ và bệnh lý tim mạch chưa được giải thích rõ ràng bằng cơ chế sinh lý bệnh, vì thế vai trò acid uric ít được chú ý trong một 2 thời gian dài. Trong khoảng hơn một thập kỷ gần đây, acid uric huyết thanh được quan tâm với vai trò tiên lượng HCMVC, là do cơ chế tác động của acid uric có những điểm tương đồng về mặt sinh bệnh học của HCMVC như hiện tượng viêm, stress oxy hoá