Đề tài Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng

ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, các dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là một trong những dạng thuốc mới đã và đang thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà bào chế. Rất nhiều các chế phẩm đã ra đời như viên nén kết dính, viên đổ khuôn, miếng dán, cream, màng mỏng, gel,... Trong các dạng bào chế trên, màng mỏng với ưu điểm nổi bật là đặc tính linh động và mềm mại hơn (so với dạng viên nén kết dính và miếng dán), tránh được sự rửa trôi hay bong ra do nước bọt (hay gặp ở dạng cream, gel) khi sử dụng nên có khả năng lưu giữ thuốc lâu hơn ở niêm mạc miệng; tạo điều kiện để dược chất dược hấp thu hiệu quả hơn, kéo dài và làm tăng hiệu quả điều trị bệnh của thuốc. Theo thống kê, trên thế giới mỗi năm có khoảng 500.000 đến 1 triệu người bị các bệnh viêm nhiễm do virus Herpes (HSV-1, HSV-2). Trong đó HSV-1 thường gây viêm nhiễm ở miệng. Thêm vào đó, tại ổ viêm nhiễm do HSV-1 thường là môi trường thuận lợi cho vi khuẩn bội nhiễm gây ra viêm nhiễm trầm trọng hơn. Bởi vậy, việc phối hợp thêm một chất sát khuẩn vào công thức thuốc chống virus herpes để điều trị bệnh viêm nhiễm trong miệng là cần thiết. Acyclovir là một trong những lựa chọn hàng đầu để điều trị các bệnh do nhiễm virus Herpes ở da và niêm mạc, mắt, phổi, thần kinh, sinh dục... Clorhexidin cũng là chất sát khuẩn phổ kháng khuẩn rộng trên các vi khuẩn Gr(+) và Gr(-) ở miệng, da, vết thương. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng” với các mục tiêu sau: - Xây dựng được phương pháp định lượng đồng thời acyclovir và clorhexidin trong màng mỏng. - Bào chế được màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng bằng phương pháp bốc hơi dung môi. - Khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỷ lệ dược chất đến khả năng giải phóng dược chất và khả năng kết dính của màng mỏng. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về acyclovir và clorhexidin 1.1.1. Acyclovir * Công thức hóa học - Công thức phân tử : C8H11N5O3 - Khối lượng phân tử: 225,2 - Tên khoa học: 2- amino- 9-[(2- hydroxyethoxy)methyl]-1,9-dihydro-6H-purin- 6- on [9], [20], [33], [44]. * Tính chất lý hóa Acyclovir là dạng bột kết tinh trắng ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan tự do trong dung môi dimethyl sulfoxyd, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng [9], [33]. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 2300C, sau đó bị phân hủy [9]. Các hằng số phân tích: Acyclovir có 2 hằng số phân ly: pKa1= 2.41± 0.27; pKa2= 9.06± 0.88 * Dược động học - Hấp thu: Sinh khả dụng theo đường uống thấp, chỉ khoảng 20%. Thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu thuốc [4], [5], [16], [32]. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khi uống là 1,5- 2h [4], [5], [16]. - Phân bố: Acyclovir phân bố rộng trong dịch cơ thể và các cơ quan như: não, thận, phổi, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thủy dịch, tinh dịch, dịch não tủy. Nồng độ trong dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ trong huyết tương. Liên kết với protein huyết tương thấp 9- 33%. Thuốc qua được nhau thai và phân bố trong sữa với nồng độ gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ [4], [5], [16], [32]. - Chuyển hóa và thải trừ: Phần lớn thuốc đào thải qua thận dưới dạng biến đổi. 8- carboxy methoxy methyl quanine là chất chuyển hóa đáng kể nhất của acyclovir chiếm khoảng 14% tổng lượng thuốc này trong nước tiểu [4], [32]. Thời gian bán thải: Người lớn khoảng 3h. Trẻ em khoảng 2-3h. Trẻ sơ sinh là 4h. Ở bệnh nhân suy thận mãn t1/2= 19,5h [4], [5], [32]. * Tác dụng dược lý Acyclovir là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm virus Herpes. Tác dụng của acyclovir mạnh nhất trên virus Herpes simplex typ 1 (HSV-1) và kém hơn trên virus Herpes simplex typ 2 (HSV-2) và virus Varicella zoster (VZV) [4], [5], [32]. Để có tác dụng acyclovir phải được phosphoryl hóa, lần 1 do thymidinkynase đặc hiệu của virus HSV tạo thành dẫn chất monophosphat, lần thứ 2 và lần thứ 3 do các enzym của tế bào vật chủ để tạo thành dẫn chất diphosphat và triphospat. Ái lực của HSV thimidinkynase mạnh gấp 200 lần so với enzym của tế bào vật chủ nên acyclovir được hoạt hóa hầu như chọn lọc trong các tế bào nhiễm HSV. Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus và sự nhân lên của virus mà không ảnh hưởng đến chuyển hóa của tế bào bình thường [4], [5], [32]. * Chỉ định Dự phòng và điều trị các bệnh do nhiễm virus HSV-1 và HSV-2 ở da và niêm mạc. Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm virus Herpes sinh dục. Điều trị nhiễm virus Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh. Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, bệnh thủy đậu [4, 5]. * Liều dùng Thông thường người lớn: 200mg/lần x 5 lần/ ngày (người suy giảm miễn dịch 400mg/lần). Đợt điều trị 5- 7 ngày. Trẻ em dưới 2 tuổi: dùng 1/2 liều người lớn [4], [5]. * Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường Viên nén, viên nang: Zovirax 200mg, 400mg, 800mg. Thuốc mỡ dùng ngoài: Zovirax 5%. Lọ bột pha tiêm: Acirax 250mg, 500mg, 1g/5ml. Cream bôi ngoài da: Acirax cream 5 %, Acyclovir Denk 5% [4], [14]. 1.1.2. Clorhexidin * Công thức hóa học - Công thức phân tử: C22H30Cl2N10 - Khối lượng phân tử: 625,56 - Tên khoa học: 1,1’- hexamethyllenebis[5-p-chlorophenyl] bisguanid [33]. * Tính chất lý hóa Trong đề tài này chúng tôi sử dụng dạng clorhexidin dược dụng là clorhexidin gluconat. Clorhexidin gluconat là chất lỏng không màu hay vàng nhạt, tỉ trọng 1.07, dung dịch 5% trong nước có pH = 5,5- 7,0, tan được trong nước và ethanol và aceton. * Dược động học Clorhexidin ít hấp thu vào cơ thể qua đường tiêu hóa khi rà miệng, qua da cũng như khi rửa âm đạo. Vết cặn giữ trên bề mặt nơi bôi còn tác dụng trong 1- 2 ngày. Hoạt tính của thuốc không bị ảnh hưởng bởi dịch cơ thể, nhưng bị mất tác dụng khi gặp các chất diện hoạt anionic. *Tác dụng dược lý Clorhexidin có phổ tác dụng rộng, trên cả vi khuẩn Gr(+) và vi khuẩn Gr(-), nấm men, nấm da và virus ưa lipid (kể cả HIV). Thuốc không có hoạt tính trên các bào tử vi khuẩn (trừ ở nhiệt độ cao). Clorhexidin dùng để khử khuẩn trên da, vết thương, vết bỏng, đường âm đạo, làm sạch dụng cụ. Clorhexidin có thể phòng ngừa việc tạo thành cao răng và bảo vệ chống lại viêm lợi, thậm chí ở nồng độ thấp [4], [9]. * Chỉ định - Viêm miệng, viêm lợi, viêm amidan, viêm họng, sát khuẩn tại chỗ sau phẫu thuật khoa răng. - Viêm nhiễm trong trường hợp phẫu thuật, chấn thương và loét (do dãn tĩnh mạch, đái tháo đường và do dinh dưỡng), rách da, côn trùng đốt, vết thương do chọc dò. - Tiệt trùng dụng cụ trước khi phẫu thuật [4], [9]. * Liều dùng - Nhiễm khuẩn ở miệng: Người lớn ngậm 1 viên/lần x 4 lần/ngày. Trẻ em ngậm 1 viên/lần x 2 lần/ngày. - Bệnh nấm da, trứng cá: dùng dung dịch rửa 0,05-0,1%/ngày [4], [9]. * Một số chế phẩm clorhexidin trên thị trường - Dung dịch rửa: Dung dịch clorhexidin 2%, 4%, 5%. - Dung dịch súc miệng: Dung dịch clorhexidin 0,025%, 0,1%, 1%. - Dạng gel bôi da: Gel clorhexidin 60g. 1.2. Đại cương về thuốc kết dính niêm mạc 1.2.1. Khái niệm Khoảng 10- 15 năm gần đây, dạng thuốc kết dính niêm mạc được nghiên cứu và phát triển với mục đích cải thiện SKD của dạng thuốc dùng tại chỗ hoặc qua niêm mạc. Đây là dạng thuốc kiểm soát giải phóng dược chất khi tiếp xúc với niêm mạc nhằm phát huy tác dụng tại chỗ hoặc dược chất thấm qua niêm mạc vào tuần hoàn để có tác dụng toàn thân. 1.2.2.Phân loại Hệ kết dính niêm mạc có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau: - Theo vị trí dính của thuốc có thể chia thành loại kết dính niêm mạc miệng, niêm mạc mũi, niêm mạc đường tiêu hóa, niêm mạc âm đạo và hệ kết dính giác mạc. - Theo dạng bào chế có viên nén kết dính, miếng dán, vi cầu, pellet, gel, film, hỗn dịch,... Dạng viên · Viên nén: Viên nén kết dính niêm mạc miệng được phát triển với mục đích cải thiện sinh khả dụng của dạng thuốc dùng qua khoang miệng. Dạng thuốc này có thể đặt ở các vị trí như vòm miệng, niêm mạc má giữa môi trên và lợi. Vị trí đặt viên có thể ảnh hưởng đến thời gian lưu và khả năng dung nạp của thuốc (ở vòm miệng và niêm mạc dưới lưỡi thời gian lưu có thể thay đổi từ 4-12h) [31]. Viên thường mềm và dính vào vị trí hấp thu (hay còn gọi chất nền) nhờ sự có mặt của nước bọt, duy trì ở vị trí đó đến khi tan và giải phóng dược chất hoàn toàn. Sau một thời gian ngắn thì nó không còn gây chú ý cho bệnh nhân nữa [23], [45]. Viên nén kết dính thường nhỏ, nhẵn phẳng hoặc hình oval có đường kính khoảng 5-8mm. Tuy nhiên dạng bào chế này có tính linh động cơ học thấp dẫn đến bệnh nhân khó chịu khi dùng điều trị dài ngày và cần dùng nhiều lần [34]. Viên nén kết dính thường được bào chế bằng phương pháp nén, bề mặt của viên nén được bao bởi các polyme dính như ethylcelluosse, hydrogel. Viên nén kết dính cũng có thể sử dụng vi cầu, hoặc pellet để dập viên nhằm đạt được các đặc tính mong muốn như kiểm soát giải phóng và tăng SKD [34]. Một số chế phẩm viên nén kết dính trên thị trường như Nicorette (nicotine), Suscard (glyceryl trinitrate), Striant (testosteron) [31]. · Viên đổ khuôn: Viên đổ khuôn qui ước thường giải phóng dược chất lúc đầu cao trong khoang miệng sau đó giảm nhanh vì vậy cần dùng nhiều lần trong ngày. Viên đổ khuôn dính sinh học giải phóng chậm dẫn đến khả năng kéo dài giải phóng để làm giảm bất tiện cho bệnh nhân. Dạng bào chế này thường chứa dược chất tác dụng tại chỗ trong miệng như chất kháng khuẩn, kháng sinh, gây tê tại chỗ, chống nấm, glucocorticoid [1], [25], [45]. Miếng dán Miếng dán là những lớp mỏng gồm lớp nền không thấm và kho chứa thuốc là nơi giải phóng một cách có kiểm soát. Miếng dán niêm mạc miệng có những thiết kế khác nhau tùy theo mục đích điều trị, đặc tính lý hóa, dược động học của dược chất. Liên quan đến mục đích điều trị, miếng dán có thể thiết kế theo hai mục đích: miếng dán thiết kế để phân phối thuốc đến tuần hoàn và miếng dán dùng tại chỗ. Một hệ phân phối thuốc dán phù hợp cần linh động, mềm dẻo, có độ bền cơ học thích hợp và trương nở ở một mức độ nhất định khi đặt trong môi trường thân nước. Chúng cũng đảm bảo liều dùng chính xác khi so sánh với dạng gel và thuốc mỡ. Miếng dán không thích hợp với thuốc điều trị nhiễm khuẩn chân răng. Dạng bào chế này sử dụng polyme không phân hủy sinh học nên cần tháo bỏ ở cuối liệu trình điều trị [31]. Phương pháp bào chế miếng dán kết dính: phương pháp bốc hơi dung môi và phương pháp cán ép [34]. Màng mỏng Là hệ phân phối thuốc được tạo ra nhờ sự gắn kết dược chất với các tá dược kiểm soát giải phóng. Màng mỏng thường được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi, tá dược polyme được hòa tan trong dung môi hoặc hỗn hợp dung môi thích hợp, sau đó hòa tan hoặc phân tán dược chất vào dung dịch polyme trên. Làm bay hơi dung môi bằng phương pháp thích hợp để tạo ra màng mỏng. Màng mỏng có thể gắn được trên lớp màng nền [21]. Lớp màng nền giúp làm chậm sự khuyếch tán của nước bọt vào lớp thuốc do vậy tăng thời gian dính và giảm hao hụt thuốc. Phương pháp bốc hơi dung môi có nhược điểm là thời gian bào chế dài, giá thành cao, chịu sự ảnh hưởng của môi trường trong quá trình bay hơi dung môi. Hạn chế này có thể khắc phục bằng phương pháp đùn nóng chảy (hot-melt extrusion technology)[31], [34]. Phương pháp này được dùng để tạo cốt màng mỏng kết dính dùng cho khoang miệng chứa clotrimazol để điều trị nhiễm nấm candida [31]. Vi cầu kết dính Vi cầu kết dính cũng tương tự viên nén kết dính. Vi cầu kết dính có khả năng cải thiện khả năng hấp thu và nâng cao SKD của thuốc nhờ sự kết hợp chặt chẽ với lớp chất nhầy và giữ thuốc lâu hơn tại niêm mạc đường tiêu hóa và khả năng kết dính đặc hiệu của thuốc tại vị trí hấp thu. Các polyme như các receptor, có thể phá vỡ nhân tố ngăn cản tốc độ thay đổi chất nhầy và thời gian tiềm tàng ngắn. Sự đặc hiệu này cho phép chúng gắn với tế bào theo định hướng mong muốn hơn là chỉ gắn với lớp chất nhầy. Ngoài ra dạng bào chế này ít gây kích ứng tại vị trí kết dính hơn và ít gây cảm giác khó chịu hơn các dạng bào chế khác tại khoang miệng. Vi cầu kết dính được bào chế bằng phương pháp vi nhũ tương hoặc phương pháp phun sấy [25], [34], [46]. e) Gel Hệ bán rắn được bào chế dựa trên các gel thân nước. Chúng được sử dụng trong các thuốc theo đường niêm mạc miệng hoặc bao quanh răng nhằm phát huy tác dụng tại chỗ. Gel được hydrat hóa trong môi trường thân nước mà không cần hòa tan, hoạt động như một hệ phân phối thuốc từ từ bằng cơ chế khuyếch tán và sói mòn. Hệ bán rắn cũng thích hợp cho việc dùng xi lanh để phân phối chế phẩm một cách dễ dàng vào các túi quanh răng và thông qua khoang miệng. Hạn chế chính của dạng thuốc có thời gian lưu ngắn, có thể cải thiện bằng cách thêm các polyme dính sinh học vào công thức [31]. Dạng gel được sử dụng rộng trong các dạng thuốc dùng tại mắt, khoang miệng, và âm đạo. Polyme dính là các acid polyacrylic liên kết chéo như poloxame, NaCMC, Carbopol, gôm xanthan,... Các polyme dính này được sử dụng để dính vào bề mặt niêm mạc miệng kéo dài thời gian tác dụng và kiểm soát giải phóng dược chất tại vị trí hấp thu thuốc. Hạn chế của dạng bào chế này là khó kiểm soát liều so với viên nén, miếng dán, màng mỏng vì thế không sử dụng được với các dược chất có giới hạn điều trị hẹp [34], [25]. Dung dịch Dạng dung dịch cũng có thể sử dụng tại chỗ ở khoang miệng. Các polyme được sử dụng để làm tăng độ nhớt của chế phẩm tạo thành dung dịch nhớt có thể phủ lên bề mặt niêm mạc vừa đủ để bảo vệ vừa phân phối thuốc vào niêm mạc, làm tăng thời gian lưu của thuốc trong khoang miệng. Dung dịch nước bọt nhân tạo giúp bôi trơn bề mặt niêm mạc miệng có thể dùng điều trị bệnh khô miệng [45]. Dạng kết dính đặc hiệu Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu về việc sử dụng các thuộc tính kết dính của polyme như một tác nhân kết dính sinh học, tuy nhiên các dạng này cũng bộc lộ một vài nhược điểm: viên nén, viên nang dính niêm mạc có thể gây tổn thương cho tế bào tại nơi dính, tương tác giữa thành phần công thức với chất nhầy trong ống tiêu hóa tạo lớp bao bên ngoài dạng thuốc do đó thuốc không được hấp thu tại vị trí đưa thuốc mà đi theo ống tiêu hóa ra ngoài. Trong khi đó, chất kết dính đặc hiệu có vai trò như một loại phân tử sinh học đặc biệt có khả năng nhận ra và gắn chặt với bề mặt tế bào hay trong chất nhầy. Một số phân tử kết dính đặc hiệu như lectin, fimbrin và invasin của vi khuẩn. Việc phối hợp những chất kết dính đặc hiệu này có thể làm tăng SKD của dạng thuốc kết dính dạng rắn, bán rắn, lỏng [25]. 1.2.3. Sơ lược về các thuốc kết dính niêm mạc miệng Đặc điểm Sử dụng dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là một đường dùng thuốc khá an toàn và tránh được sự chuyển hóa qua gan lần đầu, hơn nữa bề mặt niêm mạc miệng có tính thấm cao, được cung cấp lượng máu dồi dào nên thuốc hấp thu tốt hơn. Hơn nữa, ở dạng thuốc này có sự tiếp xúc trực tiếp giữa dạng bào chế và mô hấp thu nên nồng độ thuốc tập trung cao tại vị trí dính tạo thành dòng thuốc lớn xuyên qua mô hấp thu làm tăng khả năng hấp thu của thuốc. Sự hấp thu thuốc trong khoang miệng có thể đi theo 3 con đường chính: qua niêm mạc dưới lưỡi, qua niêm mạc miệng (vùng niêm mạc trong má) và tác dụng tại chỗ. Việc lựa chọn con đường nào phải dựa trên cơ sở cấu tạo giải phẫu và tính thấm khác nhau của từng vị trí trong khoang miệng. Vùng niêm mạc dưới lưỡi có khả năng thấm tốt thuận lợi cho việc hấp thu và làm tăng sinh khả dụng của nhiều thuốc. Vùng niêm mạc miệng có tính thấm kém hơn vùng dưới lưỡi nên thuốc hấp thu kém hơn và sinh khả dụng của thuốc cũng thấp hơn vùng dưới lưỡi. Thuốc tác dụng tại chỗ chủ yếu là nhờ các mô trong khoang miệng được áp dụng trong một số dạng thuốc điều trị bệnh răng miệng, nhiễm khuẩn, nhiễm nấm,...[18], [31]. Thuốc có thể bị rửa trôi hoặc phân hủy bởi nước bọt và các tác động cơ học trong khoang miệng. Thuốc cần có khả năng thấm tốt, không gây dị ứng và cảm giác khó chịu trong miệng. Một hệ kết dính niêm mạc miệng tốt cần có những đặc điểm sau [31], [34]: - Dính tại vị trí điều trị vài giờ. - Giải phóng dược chất có kiểm soát. - Chứa được lượng thuốc đáp ứng được yêu cầu điều trị và chỉ nên giải phóng theo một hướng về phía niêm mạc tiếp xúc. - Có mức độ và tốc độ hấp thu thuốc hợp lý. - Đủ nhỏ và mềm dẻo, bề mặt mềm mại không gây bất tiện cho bệnh nhân cũng như không kích ứng. - Có các đặc tính kết dính sinh học tốt, bề mặt trơn nhẵn và dễ áp dụng. - Không cản trở các chức năng bình thường của khoang miệng. Phân loại Dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng có thể phân loại như sau: - Dựa vào khả năng kiểm soát giải phóng từ dạng thuốc có thể xếp thành 2 nhóm: hệ kết dính (adhesive systems) và kẹo nhai (chewing- gums) [31], [40]. - Dựa vào dạng bào chế có thể chia thành các loại: viên nén dạng cốt, màng mỏng, băng dán nhiều lớp, vi cầu, thuốc mỡ, gel, pellet. - Dựa vào hướng giải phóng thuốc: Dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng gồm 3 loại. Loại đơn lớp thuốc được giải phóng đa hướng trong khoang miệng và loại này sẽ làm mất đáng kể 1 lượng thuốc do nuốt trôi. Loại hai lớp có thêm một lớp nền không thấm chồng lên bề mặt nền dính chứa thuốc tạo ra dạng hai lớp giúp ngăn cản thuốc mất đi từ bề mặt đối diện vào khoang miệng. Với loại thứ 3, tất cả các cạnh của dạng bào chế được bao kín trừ cạnh tiếp xúc trực tiếp với niêm mạc miệng. DC chỉ giải phóng một cách đơn hướng từ bề mặt dính tới niêm mạc miệng nên sự mất mát thuốc là tối thiểu [34]. - Theo kiểu tác dụng của dạng thuốc: gồm 2 loại hấp thu vào tuần hoàn và tác dụng tại chỗ. Ngoài ra, hệ kết dính niêm mạc miệng cũng có thể phân chia dạng bào chế theo kiểu “bình chứa” và “cốt”. Dạng bình chứa một lượng lớn thuốc sẽ lưu trữ trong kho được bao quanh bởi lớp màng polyme kiểm soát tỷ lệ giải phóng. Ở dạng “cốt” thuốc được phân tán đồng nhất vào cốt polyme và thuốc được kiểm soát giải phóng nhờ sự khuyếch tán qua mạng lưới polyme [34]. 1.2.4. Sơ lược về màng mỏng kết dính niêm mạc miệng Ưu điểm Một số năm gần đây, trong các dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng thì màng mỏng được chú ý nghiên cứu và phát triển nhất do có nhiều ưu điểm nổi bật như: + Khả năng linh động, mềm dẻo, dễ sử dụng, nhất là điều trị bệnh viêm chân răng. + Thời gian lưu thích hợp. + Đảm bảo liều dùng chính xác hơn dạng gel và thuốc mỡ [45]. + Màng polyme có khả năng bám dính giúp giảm hiện tượng rửa trôi và bong ra do nước bọt, bảo vệ bề mặt bị tổn thương nên giúp giảm đau. Ngoài việc dùng màng mỏng để đưa thuốc vào tuần hoàn, màng mỏng còn thích hợp cho việc dùng tại chỗ các bệnh răng miệng chứa kháng sinh và các chất kháng khuẩn. Hệ phân phối thuốc được tạo ra nhờ sự gắn kết dược chất với các tá dược kiểm soát giải phóng. Việc sử dụng màng mỏng dính niêm mạc miệng dùng cho vaccin cũng đã được nghiên cứu [31]. Nhược điểm: Nếu polyme trương nở quá nhiều sẽ gây bất tiện cho bệnh nhân, hoặc có thể xảy ra tương tác giữa polyme và dược chất. Một số tá dược thường dùng - Các polyme dính: + Chitosan: Chitosan là một polyme cation tự nhiên chứa glucosamin và N- acetylglucosamin. Chitosan có khả năng kết dính tốt, hạn chế tác dụng của enzym và làm tăng tính thấm của dược chất qua niêm mạc, có khả năng tạo film tốt, đặc biệt có tiềm năng đối với các dạng thuốc giải phóng kéo dài. Thêm vào đó, do bản chất là một polysaccarid, là sản phẩm deacetyl hóa một phần của chitin (chất có nguồn gốc thiên nhiên) nên chitosan có độc tính thấp, tương tác sinh học tốt và có khả năng phân hủy sinh học. Nhóm amino của chitosan khi kết hợp với 1 acid như acid acetic hoặc citric có khả năng cải thiện đặc tính hóa học, ngoài ra khối lượng phân tử, mức độ deacetyl hóa, pH cũng làm tăng hiệu quả trong bào chế. Trong ngành dược, chitosan được sử dụng rộng rãi trong trong các dạng bào chế như viên nén, gel, vi cầu, dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng, hoặc dùng với mục đích tăng tính thấm của các dạng thuốc dùng cho khoang miệng, mũi, nhãn khoa [24], [41], [45], [39]. Đặc biệt, các nghiên cứu gần đây đã công bố việc kết hợp nhóm amino của chitosan với nhóm thiol tạo thành thiolat chitosan có khả năng kết dính cao hơn so với chitosan. Điều này có thể giải thích do lực liên kết hóa trị với lớp chất nhầy mạnh hơn lực liên kết k