Luận án Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chức năng thông khí phổi trên bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LƯU PHƯƠNG LAN ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ CHỨC NĂNG THÔNG KHÍ PHỔI TRÊN BỆNH NHÂN XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LƯU PHƯƠNG LAN ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ CHỨC NĂNG THÔNG KHÍ PHỔI TRÊN BỆNH NHÂN XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG Chuyên ngành: Dị ứng và Miễn dịch Mã số: 62720109 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn HÀ NỘI – 2016 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Lưu Phương Lan, nghiên cứu sinh khóa 31, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Dị ứng và Miễn dịch, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy Nguyễn Văn Đoàn. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 8 tháng 12 năm 2015. Nghiên cứu sinh Lưu Phương Lan MỤC LỤC Lời cam đoan Các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình, biểu đồ Đặt vấn đề ........................................................................................................ 1 Nội dung Chương 1: Tổng quan ..................................................................................... 4 1.1. Tổng quan về bệnh xơ cứng bì hệ thống ....................... . .......................... 4 1.1.1. Lịch sử bệnh ............................................................... ............................ 4 1.1.2. Dịch tễ học ................................................................. ............................ 5 1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ............................... ............................ 7 1.2.1. Nguyên nhân .............................................................. ............................ 7 1.2.1.1.Yếu tố gen ................................................................ ............................ 7 1.2.1.2. Ảnh hưởng của môi trường và nhiễm trùng ............ ............................ 8 1.2.2. Cơ chế bệnh sinh ..................................................................................... 9 1.2.2.2. Tổn thương mạch máu ........................................................................ 10 1.2.2.3. Xơ hóa ................................................................................................ 14 1.2.2.4. Rối loạn về miễn dịch ........................................................................ 15 1.3. Các biểu hiện lâm sàng ............................................................................ 24 1.3.1.Biểu hiện ở da, đầu chi ........................................................................... 25 1.3.1. Tổn thương nội tạng .............................................................................. 27 1.4. Các biểu hiện tổn thương phổi và rối loạn thông khí phổi ...28 1.4.1. Tăng áp động mạch phổi ....................................................................... 29 1.4.2. Tổn thương phổi kẽ ............................................................................... 34 1.4.3. Rối loạn thông khí phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì.................................. 37 1.5. Các nghiên cứu tổn thương phổi ở bệnh nhân XCBHT .......................... 39 Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu ................................... 43 2.1. Đối tượng ................................................................................................. 43 2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 45 2.3. Phương pháp tiến hành ............................................................................. 46 2.3.1. Đánh giá các biểu hiện toàn thân .......................................................... 46 2.3.2. Đánh giá tổn thương da, đầu chi .......................................................... 47 2.3.3. Tổn thương cơ, xương, khớp ................................................................. 48 2.3.4. Tổn thương tiêu hóa .............................................................................. 48 2.3.5. Tổn thương thận .................................................................................... 49 2.3.6. Tổn thương huyết học ........................................................................... 50 2.3.7. Đánh giá rối loạn chuyển hóa và nội tiết .............................................. 50 2.3.8. Rối loạn miễn dịch ................................................................................ 51 2.3.9. Tổn thương tim ...................................................................................... 53 2.3.10. Tổn thương phổi .................................................................................. 57 2.3.11. Thăm dò chức năng thông khí phổi .................................................... 58 2.3.12. Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh ................................................. 65 2.3.13. Đánh giá kết quả .................................................................................. 66 2.4. Xử lý số liệu ............................................................................................. 66 2.5. Đạo đức của nghiên cứu ........................................................................... 67 Chương 3: Kết quả nghiên cứu .................................................................... 70 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ............................................. 70 3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới ........................................................................... 70 3.1.2. Thời gian mắc bệnh ............................................................................... 71 3.1.3. Các bệnh đồng mắc và một số yếu tố nguy cơ...................................... 71 3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sang ........................................................ 72 3.2.1. Biểu hiện toàn thân ................................................................................ 72 3.2.2. Tổn thương da ....................................................................................... 73 3.2.3. Tổn thương đầu chi ............................................................................... 74 3.2.4. Tổn thương cơ, xương khớp .................................................................. 75 3.2.5. Tổn thương tiêu hóa .............................................................................. 76 3.2.6. Tổn thương thận ................................................................................... 77 3.2.7. Tổn thương huyết học ........................................................................... 77 3.2.8. Rối loạn miễn dịch ................................................................................ 77 3.2.9. Tổn thương tim ...................................................................................... 79 3.2.10 Tổn thương phổi ................................................................................... 80 3.3. Kết quả thăm dò chức năng thông khí phổi ............................................. 82 3.4. Đánh giá mức độ nặng của bệnh và mối tương quan giữa các chỉ số ...... 85 3.4.1. Đánh giá mức độ nặng của bệnh ........................................................... 85 3.4.2. Tương quan giữa chức năng thông khí phổi và mức độ nặng của bệnh, mức độ dày da ................................................................................................. 86 3.4.3. Tương quan giữa RLTKHC và các chỉ số ............................................ 91 3.4.4. Tương quan giữa kháng thể kháng Scl-70 và các chỉ số ...................... 91 3.4.5. Tương quan của áp lực động mạch phổi ............................................... 92 Chương 4: Bàn luận ...................................................................................... 97 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ............................................. 97 4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới, thời gian mắc bệnh .......................................... 97 4.1.2. Các bệnh đồng mắc và một số yếu tố nguy cơ...................................... 100 4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ........................................................ 103 4.2.1. Biểu hiện toàn thân ................................................................................ 103 4.2.2. Tổn thương da ....................................................................................... 107 4.2.3. Tổn thương đầu chi ............................................................................... 109 4.2.4. Tổn thương cơ, xương khớp .................................................................. 112 4.2.5. Tổn thương tiêu hóa .............................................................................. 113 4.2.6. Tổn thương thận .................................................................................... 116 4.2.7. Tổn thương huyết học ........................................................................... 118 4.2.8. Các rối loạn miễn dịch .......................................................................... 120 4.2.9. Tổn thương tim ...................................................................................... 123 4.2.10. Tổn thương phổi .................................................................................. 127 4.3. Đánh giá kết quả chức năng thông khí phổi............................................. 130 4.3.1. Đánh giá chức năng thông khí phổi ở bệnh nhân có TTPK .................. 134 4.3.2. Đánh giá chức năng thông khí phổi ở bệnh nhân có TAĐMP.............. 135 4.3.3. Rối loạn chức năng thông khí phổi và mức độ nặng của bệnh, mức độ dày da .............................................................................................................. 139 Kết luận .......................................................................................................... 140 Kiến nghị ........................................................................................................ 142 Các công trình khoa học liên quan đến luận án Tài liệu tham khảo Phụ lục 1: Mẫu bệnh án nghiên cứu Phụ lục 2: Một số hình ảnh của bệnh nhân Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ACA Anti-centromere antibodies Kháng thể kháng centromere AFA Antifibrillarin/anti-U3-RNP Kháng thể kháng fibrillarin ALĐMP Áp lực động mạch phổi ANA Anti-nuclear antibodies Kháng thể kháng nhân ANoA Anti-nucleolar antibodies Kháng thể kháng thành phần của nhân Anti-RNAP Anti-RNA-polymerase antibodies Kháng thể kháng chuỗi RNA ATA Anti topoisomerase I antibodies Kháng thể kháng topoisomerase I BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể CK Creatine Kinase Men cơ CREST Cacinosis, Raynaud phenomenon, Esophageal dysmotility, Sclerodactyly, Telangiectasia Calci hóa, hiện tượng Raynaud, rối loạn nhu động thực quản, xơ cứng đầu chi, giãn mạch dưới da CRP C-reactive protein Protein C phản ứng CT Computer tomography Chụp cắt lớp vi tính theo tỷ trọng DLCO Diffusing capacity for carbon monoxide Khả năng khuyếch tán của khí CO dsDNA The anti-double stranded DNA EF Ejection fraction Phân số tống máu ERV Expiratory Reseve Volume Thể tích khí dự trữ thở ra ET Endothelin Tế bào nội mô AECA Anti- endothelial cell antibodies Kháng thể kháng tế bào nội mô FEV1 Forced expiratory volume in the first second Thể tích thở ra tối đa ở giây đầu tiên FEF25-75 Forced Expiratory Flow between 25-75% Lưu lượng thở ra quãng giữa FEV1/FVC Chỉ số Gaensler FRC Funtional Residual Capacity Dung tích cặn chức năng FVC Forced vital capacity Dung tích sống thở mạnh HDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol Cholesterol tỷ trọng cao HLA Human leukocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người IC Inspiratory Capacity Dung tích hít vào LDL–C Low Density Lipoprotein Cholesterol Cholesterol tỷ trọng thấp MHC Major histocompatibility complex Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu MLCT Mức lọc cầu thận NT-proBNP N-terminal prohormone brain natriuretic peptide NT-proBNP NYHA New York heart association Hội tim mạch Hoa Kỳ OR Odds Ratio Nguy cơ tương đối PaO2 Partial pressure of oxygen Áp lực riêng phần oxy máu PaCO2 Partial pressure of carbon dioxide Áp lực riêng phần khí carbonic PEF Peak Expiratory Flow Lưu lượng đỉnh RLTKHC Rối loạn thông khí hạn chế RNA Ribonucleic acid axit ribonucleic RNP Ribonucleoprotein RV Residual volume Thể tích khí cặn SaO2 Arterial oxygen saturation Độ bão hòa oxy máu SVC Slow vital capacity Dung tích sống thở chậm TLC Total lung capacity Dung tích toàn phổi TAĐMP Tăng áp động mạch phổi TTPK Tổn thương phổi kẽ VA Ventilation Alveolar Thông khí phế nang VC Vital capacity Dung tích sống XCBHT Xơ cứng bì hệ thống DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán XCBHT ...................................................... 43 Bảng 2.2: Định nghĩa các triệu chứng ............................................................. 44 Bảng 2.3: Tổng hợp tổn thương tim ................................................................ 57 Bảng 2.4: Các lỗi kỹ thuật và nguyên nhân thường gặp khi đo FVC ............. 62 Bảng 2.5: Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh ............................................ 65 Bảng 3.1: Một số yếu tố nguy cơ của bệnh ..................................................... 72 Bảng 3.2: Đánh giá các yếu tố gây viêm ......................................................... 73 Bảng 3.3: Điểm dày da theo Rodnan sửa đổi .................................................. 74 Bảng 3.4: Giá trị của men cơ Creatine Kinase ................................................ 75 Bảng 3.5: Tổn thương đường tiêu hóa qua soi dạ dày .................................... 76 Bảng 3.6: Các biểu hiện tổn thương thận ........................................................ 77 Bảng 3.7: Đánh giá về đông máu cơ bản ........................................................ 78 Bảng 3.8: Giá trị của các tự kháng thể và bổ thể ............................................ 78 Bảng 3.9: Các bất thường trên điện tim, siêu âm tim ..................................... 79 Bảng 3.10: Tổng hợp các biểu hiện tổn thương tim ....................................... 79 Bảng 3.11: Các biểu hiện tổn thương phổi ..................................................... 80 Bảng 3.12: Tổn thương phổi trên chụp cắt lớp vi tính lồng ngực ................... 80 Bảng 3.13: Tổn thương phổi trên chụp Xquang tim phổi ............................... 81 Bảng 3.14: Đánh giá tăng áp động mạch phổi trên siêu âm tim ..................... 81 Bảng 3.15: Phân độ TAĐMP theo Tổ chức y tế thế giới ................................ 81 Bảng 3.16: Kết quả thăm dò thông khí phổi bằng phế dung kế ...................... 82 Bảng 3.17: Kết quả thăm dò thông khí phổi toàn thân ................................... 82 Bảng 3.18: Đo khả năng khuyếch tán của khí CO .......................................... 83 Bảng 3.19: Đánh giá mức độ rối loạn thông khí hạn chế theo FVC ............... 84 Bảng 3.20: Đánh giá về khí máu động mạch .................................................. 85 Bảng 3.21: Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh qua chỉ số Medsger .......... 85 Bảng 3.22: So sánh điểm Medsger, điểm Rodnan ở bệnh nhân có FVC, TLC giảm ................................................................................................................. 90 Bảng 3.23: Tương quan giữa RLTKHC và các chỉ số .................................... 91 Bảng 3.24: Tương quan giữa kháng thể Scl-70 và các chỉ số ......................... 91 Bảng 3.25: Tổng các chỉ số giữa bệnh nhân TAĐMP .................................... 93 Bảng 3.26: Tổng hợp các chỉ số giữa bệnh nhân TTPK ................................. 94 Bảng 3.27: Tổng hợp các tổn thương phổi ở bệnh nhân XCBHT .................. 95 Bảng 4.1: Tổng hợp các nghiên cứu về tuổi, giới, thời gian mắc bệnh .......... 98 Bảng 4.2: Tổng hợp các nghiên cứu về tổn thương phổi ở bệnh nhân XCBHT.130 Bảng 4.3: Tổng hợp các nghiên cứu về thăm dò chức năng thông khí phổi ở bệnh nhân XCBHT .......................................................................................... 133 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, HÌNH Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của XCBHT ........................................................ 10 Hình 1.2: Các biểu hiện của tổn thương mạch máu ........................................ 13 Hình 1.3: Soi mao mạch đầu chi ..................................................................... 14 Hình 1.4: Kháng thể kháng nhân .................................................................... 17 Hình 1.5: Kháng thể kháng Scl-70 .................................................................. 19 Hình 1.6: Kháng thể centromere ..................................................................... 21 Hình 1.7: Hiện tượng Raynaud, loét, hoại tử đầu chi ..................................... 25 Hình 1.8: Sẹo lõm đầu chi ............................................................................... 26 Hình 1.9: Cơ chế gây TAĐMP ở bệnh nhân XCBHT .................................... 30 Hình 1.10: Tổn thương của tế bào nội mô ...................................................... 31 Hình 1.11: Sơ đồ chẩn đoán TAĐMP dựa vào siêu âm tim ........................... 33 Hình 1.12: Chụp CLVT lồng ngực và thăm dò CN phổi để theo dõi TTPK .. 37 Hình 2.1: Điểm dày da theo Rodnan sửa đổi .................................................. 47 Hình 2.2: Cách xác định trục điện tim ............................................................ 53 Hình 2.3: Máy thăm dò dung tích phổi HDpft 4000 ....................................... 64 Biểu đồ 3.1: Đặc điểm về tuổi, giới ................................................................ 70 Biểu đồ 3.2: Thời gian mắc bệnh .................................................................... 71 Biểu đồ 3.3: Các bệnh đồng mắc của bệnh nhân ............................................ 71 Biểu đồ 3.4: Biểu hiện toàn thân ..................................................................... 72 Biểu đồ 3.5: Các biểu hiện tổn thương da ....................................................... 73 Biểu đồ 3.6: Các dạng tổn thương đầu chi ...................................................... 74 Biểu đồ 3.7: Tổn thương cơ xương khớp ........................................................ 75 Biểu đồ 3.8: Các biểu hiện tổn thương đường tiêu hóa .................................. 76 Biểu đồ 3.9: Phân loại tổn thương theo các dòng tế bào máu ngoại vi .......... 77 Biểu đồ 3.10: Đánh giá các mức độ của DLCO .............................................. 83 Biểu đồ 3.11: Các hội chứng rối loạn thông khí ............................................. 84 Biểu đồ 3.12: Tương quan giữa DLCO và điểm Medsger .............................. 86 Biểu đồ 3.13: Tương quan giữa DLCO và điểm Rodnan ............................... 87 Biểu đồ 3.14: Tương quan giữa TLC và điểm Medsger ................................. 87 Biểu đồ 3.15: Tương quan giữa TLC và điểm Rodnan................................... 88 Biểu đồ 3.16: Tương quan giữa FVC và điểm Medsger ................................. 89 Biểu đồ 3.17: Tương quan giữa FVC và điểm Rodnan .................................. 90 Biểu đồ 3.18: Tương quan giữa ALĐMP và tỷ số FVC/DLCO ..................... 92 Biểu đồ 3.19: Tương quan giữa NT-proBNP và điểm tổn thương tim ........... 92 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT) là bệnh mô li