Luận án Điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH --oOo-- TRẦN NGỌC TÀI ĐIỀU TRỊ LOẠN TRƢƠNG LỰC CỔ BẰNG ABOBOTULINUM TOXIN Chuyên ngành: Thần kinh Mã số: 62722047 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. NGUYỄN THI HÙNG TP. Hồ Chí Minh – Năm 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án Trần Ngọc Tài ii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan ............................................................................................................... i Mục lục ....................................................................................................................... ii Danh mục các chữ viết tắt ......................................................................................... iv Danh mục bảng ......................................................................................................... vi Danh mục hình ........................................................................................................ viii Danh mục biểu đồ ..................................................................................................... ix MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 4 1.1. Tổng quan về loạn trương lực .......................................................................... 4 1.2. Tổng quan về loạn trương lực cổ ...................................................................... 5 1.3. Botulinum neurotoxin trong điều trị loạn trương lực cổ ................................ 20 1.4. Các nghiên cứu liên quan đến điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin ........................................................................................ 38 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 43 2.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................... 43 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 46 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu .............................................................................. 62 Chƣơng 3. KẾT QUẢ .............................................................................................. 63 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................................ 63 3.2. Hiệu quả của điều trị abobotulinum toxin ...................................................... 76 3.3. Tính an toàn của điều trị abobotulinum toxin ................................................ 83 3.4. Các yếu tố liên quan đến điều trị abobotulinum toxin ................................... 86 iii Chƣơng 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 96 4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................................ 96 4.2. Hiệu quả của điều trị abobotulinum toxin .................................................... 103 4.3. Tính an toàn của điều trị abobotulinum toxin .............................................. 112 4.4. Các yếu tố liên quan đến điều trị abobotulinum toxin ................................. 116 4.5. Hạn chế của nghiên cứu ............................................................................... 124 KẾT LUẬN ............................................................................................................ 125 KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 127 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục A. Phiếu thu thập dữ liệu Phụ lục B. Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu Phụ lục C. Thang điểm TWSTRS Phụ lục D. Thang điểm CDIP-58 Giấy phép lưu hành sản phẩm Danh sách bệnh nhân nghiên cứu iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt 1. ANO3 Anocta- min 3 Gen ANO3 2. BMI Body Mass index Chỉ số khối cơ thể 3. BoNT Botulinum neurotoxin Độc tố thần kinh botulinum 4. CDIP-58 the Cervical Dystonia Impact Profile Thang điểm đánh giá ảnh hưởng của loạn trương lực cổ 5. CIZ1 Cip1-interacting zinc finger protein 1 Protein CIZ1 6. CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính 7. DYT DYT Ký hiệu di truyền đơn gen trong loạn trương lực 8. FDA Food and Drug Administration Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ 9. GNAL Guanine nucleotide-binding protein [G protein], alpha activating activity polypeptide, olfactory type Protein gắn nucleotide Guanine, polypeptide hoạt hóa alpha, loại khứu giác 10. HC Heavy chain Chuỗi nặng v Chữ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt 11. NTNH Non-toxic Non- Hemagglutinin chất kết tụ không hemeglutinin, không độc 12. IP-MDS International Parkinson – Movement disorder Society Hội rối loạn vận động và bệnh Parkinson quốc tế 13. KTNS Kích thích não sâu 14. LC Light chain Chuỗi nhẹ 15. LTL Loạn trương lực 16. PET Positron Emission Tomopraphy Chụp cắt lớp phóng xạ positron 17. SNAREs Soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment protein receptor Thụ thể protein gắn yếu tố nhạy cảm N-ethylmaleimide hòa tan 18. STN Sub-thalamus nucleus Nhân dưới đồi 19. TENS Transcutaneous electrical nerve stimulation Kích thích điện thần kinh qua da 20. TWSTRS Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale Thang điểm đánh giá vẹo cổ co thắt Tây Toronto vi DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1: Các chế phẩm BoNT trên thị trường ........................................................ 34 Bảng 1.2: Liều khuyến cáo cho từng cơ trong loạn trương lực cổ............................ 35 Bảng 2.1: Các biến trong nghiên cứu ........................................................................ 46 Bảng 2.2: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL cổ xoay ..................................................................................................... 54 Bảng 2.3: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL cổ nghiêng ................................................................................................ 54 Bảng 2.4: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL cổ gập ....................................................................................................... 55 Bảng 2.5: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ thường được tiêm trong LTL cổ ngửa ..................................................................................................... 55 Bảng 2.6: Liều khuyến cáo abobotulinum toxin trong loạn trương lực cổ ............... 56 Bảng 3.1: Đặc điểm dân số học và lâm sàng bệnh nhân LTL cổ trước điều trị ........ 64 Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng các tư thế cổ bất thường ............................................ 65 Bảng 3.3: Cơ tiêm và liều thuốc tiêm liên qua với các tư thế cổ bất thường trong loạn trương lực cổ .......................................................................... 68 Bảng 3.4: Số mũi tiêm cơ ức đòn chũm .................................................................... 70 Bảng 3.5: So sánh hai vị trí tiêm cơ ức đòn chũm .................................................... 70 Bảng 3.6: Số mũi tiêm cơ gối đầu ............................................................................. 72 Bảng 3.7: So sánh liều tiêm cho mỗi cơ gối đầu khi tiêm 1 và 2 bên ....................... 72 Bảng 3.8: Số mũi tiêm cho mỗi cơ thang .................................................................. 73 Bảng 3.9: So sánh liều tiêm cho mỗi cơ thang khi tiêm 1 và 2 bên .......................... 74 Bảng 3.10: Số mũi tiêm cho mỗi cơ nâng vai ........................................................... 75 Bảng 3.11: Tỉ lệ cải thiện sau 4 tuần điều trị theo thang TWSTRS .......................... 77 Bảng 3.12: So sánh điểm TWSTRS ban đầu và sau 4 tuần điều trị .......................... 77 vii Bảng 3.13: So sánh điểm TWSTRS ban đầu và sau 8 tuần điều trị .......................... 79 Bảng 3.14: So sánh điểm TWSTRS sau 4 và 8 tuần sau điều trị .............................. 79 Bảng 3.15: Cải thiện chủ quan của đối tượng nghiên cứu ........................................ 81 Bảng 3.16: Phân bố thời gian tác dụng phụ .............................................................. 85 Bảng 3.17: Các biến định tính ảnh hưởng đến quyết định liều tổng ......................... 86 Bảng 3.18: Các biến định lượng ảnh hưởng đến quyết định liều tổng ..................... 87 Bảng 3.19: Liên quan giữa tổng liều và chu vi vòng cổ ........................................... 87 Bảng 3.20: Liên quan giữa tổng liều và chỉ số BMI ................................................. 88 Bảng 3.21: Liên quan giữa tổng liều và cân nặng < 50 kg và ≥ 50 kg ..................... 88 Bảng 3.22: Liên quan giữa tổng liều và cân nặng < 62kg và ≥ 62kg ....................... 88 Bảng 3.23: Liên quan giữa tổng liều và phân độ nặng của thang điểm TWSTRS ... 89 Bảng 3.24: Liên quan giữa các biến định tính và đáp ứng điều trị sau 8 tuần .......... 89 Bảng 3.25: Liên quan giữa các biến định lượng và đáp ứng điều trị sau 8 tuần ....... 90 Bảng 3.26: Liên quan giữa thang TWSTRS và đáp ứng điều trị sau 8 tuần ............. 90 Bảng 3.27: Liên quan giữa liều tiêm và đáp ứng điều trị sau 8 tuần ........................ 91 Bảng 3.28: Liên quan giữa giới và tác dụng phụ ...................................................... 92 Bảng 3.29: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ .......................... 92 Bảng 3.30: Liên quan giữa tổng liều và tác dụng phụ chung .................................... 93 Bảng 3.31: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ nuốt khó ........... 93 Bảng 3.32: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ nuốt khó ........... 94 Bảng 3.33: Liên quan giữa tổng liều điều trị và tác dụng phụ nuốt khó ................... 94 Bảng 3.34: Liên quan giữa tiêm cơ ức đòn chũm và tác dụng phụ nuốt khó ........... 94 Bảng 3.35: Liên quan giữa tổng liều và tác dụng phụ mỏi yếu cổ ............................ 95 Bảng 4.1: Đặc điểm dân số học và lâm sàng trước điều trị trong các nghiên cứu .... 98 Bảng 4.2: Tỉ lệ đáp ứng với điều trị abobotulinum toxin trong các nghiên cứu ..... 110 Bảng 4.3: Tỉ lệ tác dụng phụ giữa các nghiên cứu .................................................. 115 viii DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1: Sơ đồ chẩn đoán loạn trương lực. ............................................................. 14 Hình 1.2: Cấu trúc của botulinum neurotoxin A. ...................................................... 22 Hình 1.3: Phức hợp botulinum neurotoxin................................................................ 23 Hình 1.4: Cơ chế hoạt động của botulinum neurotoxin. ........................................... 24 Hình 1.5: Cơ chế tác động của botulinum neurotoxin trên SNARE. ........................ 25 Hình 1.6: Giải phẫu bề mặt bên vùng cổ. .................................................................. 27 Hình 1.7: Giải phẫu bề mặt các cơ vùng cổ mặt trước. ............................................. 28 Hình 1.8: Hình cắt ngang vùng cổ mức C2. .............................................................. 29 Hình 1.9: Hình ảnh cắt ngang vùng cổ mức C5. ....................................................... 29 Hình 1.10: Các cơ vùng cổ mặt sau. ......................................................................... 30 Hình 1.11: Giải phẫu mặt bên các cơ vùng cổ. ......................................................... 31 Hình 1.12: Hình ảnh cắt ngang vùng cổ mức C7. ..................................................... 32 Hình 2.1: Các thể loạn trương lực cổ điển hình ........................................................ 49 Hình 2.2: Máy Myoguide™ model 8008 và dụng cụ để tiêm .................................. 53 Hình 2.3: Tiêm cơ ức đòn chũm ................................................................................ 57 Hình 2.4: Tiêm cơ gối đầu ......................................................................................... 57 Hình 2.5: Tiêm cơ thang ............................................................................................ 57 Hình 2.6: Tiêm cơ nâng vai ....................................................................................... 58 Hình 2.7: Tiêm cơ bán gai đầu .................................................................................. 58 Hình 2.8: Tiêm cơ bậc thang giữa ............................................................................. 59 ix DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1: Số đợt tiêm abobotulinum toxin ........................................................... 66 Biểu đồ 3.2: Số lượt tiêm của bệnh nhân theo liều điều trị ....................................... 67 Biểu đồ 3.3: Các cơ được chọn tiêm ......................................................................... 67 Biểu đồ 3.4: Phân bố liều tiêm cơ ức đòn chũm ....................................................... 69 Biểu đồ 3.5: Phân bố liều tiêm cơ gối đầu ................................................................ 71 Biểu đồ 3.6: Phân bố liều thuốc tiêm cơ thang ......................................................... 73 Biểu đồ 3.7: Phân bố liều tiêm cơ nâng vai .............................................................. 74 Biểu đồ 3.8: Phân bố tỉ lệ cải thiện sau 4 tuần điều trị theo thang TWSTRS toàn bộ ..................................................................................................... 76 Biểu đồ 3.9: Phân bố tỉ lệ cải thiện sau điều trị 8 tuần theo thang TWSTRS toàn bộ ..................................................................................................... 78 Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ đáp ứng với điều trị abobotulinum toxin của đợt nghiên cứu theo thang điểm TWSTRS toàn bộ. ......................................................... 80 Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ mức độ hiệu quả vào cuối đợt đánh giá ..................................... 82 Biểu đồ 3.12: Tỉ lệ hiệu quả của tiêm lặp lại so với tiêm lần đầu ............................. 82 Biểu đồ 3.13: Phân bố tác dụng phụ trong mẫu nghiên cứu ..................................... 83 Biểu đồ 3.14: Phân bố tỉ lệ các loại tác dụng phụ ..................................................... 85 1 MỞ ĐẦU Loạn trương lực là một thể rối loạn vận động được đặc trưng bởi sự co cơ dai dẳng hoặc từng đợt tạo ra những cử động và/hoặc tư thế bất thường, lặp đi lặp lại. Cử động loạn trương lực tạo ra kiểu dáng đặc trưng, xoắn vặn hoặc run. Loạn trương lực thường khởi phát hoặc nặng lên bởi những vận động hữu ý và kết hợp với hoạt hoá cơ quá mức [6], [67]. Loạn trương lực cổ là thể loạn trương lực khu trú khởi phát ở người lớn thường gặp nhất với đặc điểm là tình trạng co cơ không chủ ý gây co rút hoặc xoắn vặn cổ, tạo tư thế đầu bất thường [126]. Cho đến nay, chẩn đoán loạn trương lực nói chung và loạn trương lực cổ nói riêng vẫn chủ yếu dựa vào lâm sàng và chưa có một tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất nào. Các phương tiện cận lâm sàng chỉ nhằm mục đích loại trừ các chẩn đoán khác có biểu hiện lâm sàng tương tự cũng như hỗ trợ cho việc xác định các nguyên nhân gây ra loạn trương lực. Trước đây, điều trị loạn trương lực cổ chủ yếu dựa vào thuốc uống, tuy nhiên các thuốc uống chỉ có hiệu quả trong những trường hợp nhẹ và mới khởi phát, khi bệnh tiến triển và nặng thì điều trị này thường kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ [70], [81]. Trong những trường hợp thất bại với điều trị thuốc uống, phẫu thuật cắt bỏ ngoại biên chọn lọc là phương pháp thường được ưa chọn, tuy nhiên đây là một phẫu thuật lớn và có thể để lại biến chứng vĩnh viễn [26]. Từ năm 2000, Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã khuyến cáo sử dụng botulinum neurotoxin A trong điều trị loạn trương lực cổ. Nghiên cứu cho thấy botulinum neurotoxin có hiệu quả hơn cả các thuốc kháng cholinergic vốn được xem là thuốc uống có hiệu quả nhất trong điều trị loạn trương lực [23], [31]. Và hiện nay, botulinum neurotoxin được xem là lựa chọn đầu tiên trong điều trị LTL cổ trong các hướng dẫn của Mỹ cũng như của châu Âu [17], [120], [121]. Có tất cả 7 loại botulinum neurotoxin (A, B, C, D, E, F và G) nhưng chỉ có 2 loại A và B dùng trong điều trị. Các loại botulinum neurotoxin có những đặc tính dược lý và hiệu lực tác dụng khác nhau, liều lượng không tương đương nhau kể cả 2 trong cùng một nhóm. Trong nhóm botulinum neurotoxin A, Abobotulinum toxin là một thuốc đã được nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới với nhiều loại hình nghiên cứu như nghiên cứu quan sát, can thiệp mở và cả nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên. Kết quả của các nghiên cứu đều cho thấy abobotulinum toxin có hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân loạn trương lực cổ [31], [112], [137], [151]. Năm 2009, Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ cũng đã khuyến cáo sử dụng abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ. Đồng thời, cục này cũng đưa ra hộp cảnh báo về tính an toàn của việc sử dụng thuốc. Những năm gần đây, hai nghiên cứu lớn pha IV được thực hiện ở Hoa Kỳ và châu Âu cũng đã xác nhận hiệu quả và tính an toàn của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ trong thực hành lâm sàng hàng ngày [94], [134]. Tại châu Á và Đông Nam Á, một số nước đã có báo cáo về kinh nghiệm điều trị abobotulinum toxin trên bệnh nhân loạn trương lực cổ và cho thấy việc sử dụng thuốc này là hiệu quả và an toàn [27], [89]. Tuy nhiên, vẫn có một tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng cũng như một tỉ lệ bệnh nhân dễ bị tác dụng phụ với điều trị abobotulinum toxin. Lý do vì sao có sự không đáp ứng cũng như tác dụng phụ này vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Tại Việt Nam, vài bệnh viện đã bắt đầu ứng dụng abobotulinum toxin để điều trị những bệnh nhân loạn trương lực khu trú như loạn trương lực cổ [3], [9], loạn trương lực bàn tay [2], co thắt mi mắt [1], cũng như rối loạn vận động khác [4], [10], [12]. Trong đó, hai nghiên cứu bước đầu đánh giá vai trò của abobotulinum toxin trong điều trị bệnh nhân loạn trương lực cổ cho thấy hiệu quả và tính an toàn của phương pháp điều trị này [3], [9]. Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng hay dễ bị tác dụng phụ khi điều trị abobotulinum toxin mà lý do cho đến nay vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Hơn nữa, mong muốn phổ biến rộng rãi kỹ thuật tiêm abobotulinum toxin cho bác sĩ chuyên khoa thần kinh Việt Nam như là một phương thức điều trị có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng thần kinh ha ng ngày. Từ những lý do nêu trên, tôi quyết định tiến hành nghiên cứu “Điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin” với các mục tiêu sau: 3 1. Đánh giá hiệu quả của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ. 2. Đánh giá tính an toàn của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ bằng việc xác định tỉ lệ và độ nặng của các tác dụng phụ liên quan với điều trị. 3. Tìm các yếu tố liên quan đến quyết định chọn liều điều trị, hiệu quả và tác dụng phụ của điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin. 4 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN VỀ LOẠN TRƢƠNG LỰC Loạn trương lực (LTL) có tỉ lệ hiện mắc ước tính khoảng 50/100.000 dân với LTL nguyên phát khởi phát sớm và 30 – 7320/100.000 dân với LTL nguyên phát khởi phát muộn. Tỉ lệ mới mắc ước tính khoảng 2/106 dân/ năm với LTL khởi phát sớm và 24/106 dân/