Luận án Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén Quetiapin 200 Mg giải phóng kéo dài

k BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN MINH THỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP.HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN MINH THỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS. TS. LÊ HẬU TP.HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022 ii Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án Nguyễn Minh Thức iii Mục lục Lời cam đoan ....................................................................................................... ii Mục lục................................................................................................................iii Danh mục chữ viết tắt và thuật ngữ Anh - Việt ................................................. v Danh mục các bảng .......................................................................................... viii Danh mục sơ đồ, các biểu đồ ............................................................................ xiii Danh mục các hình ............................................................................................ xv Đặt vấn đề ............................................................................................................ 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3 1.1. Quetiapin ........................................................................................................ 3 1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung matrix đường uống .............................. 7 1.3. Các nghiên cứu về bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài ................ 20 1.4. Các phương pháp về định lượng quetiapin .................................................... 24 1.5. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học ......................................... 29 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................... 33 2.1. Nguyên vật liệu, trang thiết bị và đối tượng nghiên cứu ................................ 33 2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 37 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 69 3.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ................................................................................................................. 69 3.2. Nâng cấp qui mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định ......................................................................................... 96 iv 3.3. So sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu với sinh khả dụng của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no .................................. 114 Chương 4. BÀN LUẬN.................................................................................... 132 4.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ............................................................................................................... 132 4.2. Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định.................................................................................................... 140 4.3. So sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu trong hai tình trạng đói và no ................................................................................................... 143 KẾT LUẬN ...................................................................................................... 150 KIẾN NGHỊ ..................................................................................................... 152 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC PHỤ LỤC v Danh mục chữ viết tắt và thuật ngữ Anh - Việt Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ASEAN Association of South East Hiệp hội các nước Đông Nam Á Asian Nations AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong ANOVA Analysis of Variance Phân tích phương sai BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể BP British Pharmacopoeia Dược Điển Anh CV Coefficient of variation Hệ số phân tán Cmax Maximum concentration Nồng độ thuốc tối đa CI confidence interval Khoảng tin cậy DSC Differential scanning calorimetry Giản đồ quét nhiệt vi sai EMA European Medicines Agency Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu EDTA Ethylene Diamine Tetraacetic Axid HQC High quality control Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ cao HPLC High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao Chromatography IS Internal Standard Chuẩn nội ICH International Conference on Hội nghị đồng thuận quốc tế Harmonization LC-MS Liquid chromatography Sắc ký lỏng ghép khối phổ tandem mass spectrometry LLOQ Lower Limit of Quantification Giới hạn định lượng dưới LOD Limit of Quantification Giới hạn định lượng LQC Low quality control Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ thấp MQC Medium quality control Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình PDA Photodiode Array Dãy diod quang QC Quality control Mẫu kiểm tra vi R Reference product Thuốc đối chiếu RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn T Test product Thuốc nghiên cứu t1/2 Terminal elimination half-life Thời gian bán thải của thuốc US-FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thuốc - thực phẩm Mỹ USP The United States Pharmacopeia Dược Điển Mỹ UV Ultraviolet Tử ngoại WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế Giới AUC0-t AUC từ 0h đến thời điểm định lượng AUC0-36 AUC điểm định lượng 0 - 36 giờ AUC0-∞ AUC từ 0h ngoại suy đến vô cùng ACN Acetonitril Conc Nồng độ DC Mẫu pha loãng DĐVN V Dược điển Việt Nam V FM Fumarat GPKD Giải phóng kéo dài GPDC Giải phóng dược chất HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HT Huyết tương KLTB Khối lượng trung bình LCL Lower Control Limit Giới hạn kiểm soát dưới MeOH Methanol MH Monohydrat NTN Người tình nguyện NaCMC Natri carboxymethyl cellulose vii PVP Polyvinyl pyrrolidon PS Phun sấy STT Độ thích hợp hệ thống SQC Mẫu kiểm tra bổ sung TB Trung bình Tmax Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa tR Thời gian lưu ULOP Giới hạn định lượng trên UCL Upper Control Limit Giới hạn kiểm soát trên λZ Hằng số tốc độ thải trừ viii Danh mục các bảng Bảng 1.1. Độ tan của quetiapin fumarat theo pH ............................................... 3 Bảng 1.2. Chỉ định và liều dùng của quetiapin ................................................... 5 Bảng 1.3. Các dạng chế phẩm quetiapin fumarat có trên thị trường Việt Nam ...7 Bảng 1.4. Các loại hydroxypropyl methyl cellulose ......................................... 12 Bảng 1.5. Độ nhớt của một số hydroxypropyl methyl cellulose ....................... 15 Bảng 1.6. Các phương pháp định lượng quetiapin trong chế phẩm .................. 24 Bảng 1.7. Các phương pháp định lượng dược chất quetiapin trong dịch sinh học ........................................................................................................................ 27 Bảng 1.8. Các hướng dẫn thẩm định quy trình định lượng dược chất trong dịch sinh học ........................................................................................................... 30 Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu ..................................................................... 33 Bảng 2.2. Danh mục các chất chuẩn ................................................................ 34 Bảng 2.3. Danh mục các mẫu huyết tương trắng .............................................. 34 Bảng 2.4. Danh mục các hóa chất và dung môi ............................................... 34 Bảng 2.5. Danh mục thiết bị ............................................................................ 35 Bảng 2.6. Điều kiện thử độ hòa tan.................................................................. 40 Bảng 2.7. Các thông số kỹ thuật giai đoạn bao phim máy MINI COATER...... 45 Bảng 2.8. Các thông số kỹ thuật máy bao phim công suất 25 kg/mẻ ................ 49 Bảng 2.9. Điều kiện bảo quản và thời điểm lấy mẫu đánh giá độ ổn định ........ 50 Bảng 2.10. Điều kiện khối phổ ........................................................................ 50 Bảng 2.11. Cách chuẩn bị đường chuẩn trong huyết tương .............................. 53 ix Bảng 2.12. Cách chuẩn bị mẫu LLOQ trong huyết tương ................................ 53 Bảng 2.13. Cách chuẩn bị mẫu kiểm tra trong huyết tương .............................. 53 Bảng 2.14. Cách chuẩn bị mẫu pha loãng trong huyết tương ........................... 54 Bảng 2.15. Cách chuẩn bị mẫu độ thích hợp của hệ thống ............................... 54 Bảng 2.16. Trình tự dùng thuốc theo giai đoạn ................................................ 65 Bảng 3.1. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lượng quetiapin bằng phương pháp UV .......................................................................................................... 69 Bảng 3.2. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lượng quetiapin bằng phương pháp HPLC ..................................................................................................... 70 Bảng 3.3. Thông tin về thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg.......................... 71 Bảng 3.4. Độ giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg...71 Bảng 3.5. Động học giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu theo các mô hình ........................................................................................................................ 72 Bảng 3.6. Thành phần các công thức F1 - F5 ................................................... 77 Bảng 3.7. Các thông số kỹ thuật bào chế các công thức F1 - F5 ...................... 78 Bảng 3.8. Độ giải phóng dược chất các công thức F1 - F5 ............................... 78 Bảng 3.9. Thành phần các công thức F6 - F8 ................................................... 79 Bảng 3.10. Các thông số kỹ thuật bào chế công thức F6 - F8 ........................... 80 Bảng 3.11. Độ giải phóng dược chất các công thức F6 - F8 ............................. 80 Bảng 3.12. Thành phần các công thức F9 - F11 ............................................... 81 Bảng 3.13. Các thông số kỹ thuật bào chế các công thức F9 - F11 ................... 82 Bảng 3.14. Độ giải phóng dược chất các công thức F9 - F11 ........................... 82 Bảng 3.15. Thành phần công thức cơ bản ........................................................ 83 Bảng 3.16. Thiết kế mô hình các công thức ..................................................... 84 x Bảng 3.17. Mức khảo sát ................................................................................. 84 Bảng 3.18. Các thông số kỹ thuật bào chế viên các công thức F12 - F24 ......... 85 Bảng 3.19. Kết quả thực nghiệm về bào chế và độ giải phóng dược chất các công thức F12 - F24 ................................................................................................. 85 Bảng 3.20. Giá trị R2 hiệu chỉnh và R2 dự đoán của mô hình chọn lọc của công thức ................................................................................................................. 86 Bảng 3.21. Thành phần công thức tối ưu F25 .................................................. 90 Bảng 3.22. Kết quả thực nghiệm và dự đoán bởi phần mềm Design Expert v13.. ........................................................................................................................ 90 Bảng 3.23. Động học giải phóng dược chất của công thức F25 theo các mô hình ........................................................................................................................ 91 Bảng 3.24. Các mức độ cứng khác nhau .......................................................... 92 Bảng 3.25. Độ giải phóng dược chất ở các mức độ cứng khác nhau ................ 93 Bảng 3.26. Kết quả độ giải phóng dược chất viên nén bao phim F25 và thuốc đối chiếu Seroquel XR .......................................................................................... 94 Bảng 3.27. Kết quả độ giải phóng dược chất lô 3.000 viên .............................. 96 Bảng 3.28. Kết quả độ cứng và độ mài mòn của lô NC01 .............................. 101 Bảng 3.29. Kết quả độ đồng đều khối lượng lô NC01 .................................... 102 Bảng 3.30. Hàm lượng quetiapin lô NC01 ..................................................... 102 Bảng 3.31. Độ giải phóng dược chất của lô NC01 ......................................... 103 Bảng 3.32. Công thức bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài lô 20.000 viên ............................................................................................................... 103 Bảng 3.33. Các thông số kỹ thuật bào chế lô NC02 và NC03 ........................ 106 Bảng 3.34. Hàm lượng thuốc nghiên cứu từ 2 lô NC02 và NC03 .................. 107 xi Bảng 3.35. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu từ 2 lô NC02 và NC03 ...................................................................................................................... 107 Bảng 3.36. Độ giải phóng dược chất của viên nén bao phim lô NC01, NC02, NC03 ...................................................................................................................... 108 Bảng 3.37. Tiêu chuẩn độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu ................ 109 Bảng 3.38. Đánh giá theo tiêu chuẩn đã đề xuất thuốc nghiên cứu ................. 110 Bảng 3.39. Thông tin 3 lô thuốc dùng để nghiên cứu độ ổn định ................... 111 Bảng 3.40. Tính chất và hàm lượng thuốc nghiên cứu trong điều kiện cấp tốc.. ...................................................................................................................... 111 Bảng 3.41. Độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu trong điều kiện cấp tốc. ...................................................................................................................... 112 Bảng 3.42. Tính chất và hàm lượng thuốc nghiên cứu trong điều kiện dài hạn .................................................................................................................... ..112 Bảng 3.43. Độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu điều kiện dài hạn ...... 113 Bảng 3.44. Các thông số của khối phổ để phát hiện quetiapin và chuẩn nội ...114 Bảng 3.45. Độ đúng, chính xác của các mẫu thuộc các đường chuẩn ............. 116 Bảng 3.46. Xác định giới hạn định lượng dưới .............................................. 117 Bảng 3.47. Kết quả thẩm định độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày ...118 Bảng 3.48. Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của quetiapin và IS ........................ 118 Bảng 3.49. Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu ............................... 119 Bảng 3.50. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của quetiapin trong huyết tương...120 Bảng 3.51. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 1,2 ................................................................................................................. 121 Bảng 3.52. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 4,5 ................................................................................................................. 122 xii Bảng 3.53. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 6,8 ................................................................................................................. 123 Bảng 3.54. Các thông số dược động học trung bình quetiapin của 14 người tình nguyện dùng thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng đói ................... 125 Bảng 3.55. Phân tích phương sai giá trị Cmax, AUC của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng đói .................................................................................. 125 Bảng 3.56. Số liệu so sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng đói ................................................................................................. 126 Bảng 3.57. So sánh giá trị Tmax của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng đói ................................................................................................................. 127 Bảng 3.58. Các thông số dược động học trung bình quetiapin của 14 người tình nguyện dùng thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng no .................... 129 Bảng 3.59. Phân tích phương sai giá trị Cmax, AUC của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu trong tình trạng no .......................................................................... 129 Bảng 3.60. Số liệu so sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng no .................................................................................................. 130 Bảng 3.61. So sánh giá trị Tmax của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng no .................................................................................................................. 131 xiii Danh mục sơ đồ, các biểu đồ Sơ đồ 3.1. Sơ đồ bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ............. 104 Biểu đồ 3.1. Độ giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu Seroquel XR ................ 72 Biểu đồ 3.2. Động học giải phóng dược chất thuốc đối chiếu Seroquel XR ........... 72 Biểu đồ 3.3. Giản đồ quét nhiệt vi sai của lactose .................................................. 74 Biểu đồ 3.4. Giản đồ quét nhiệt vi sai của lactose và quetiapin .............................. 74 Biểu đồ 3.5. Giản đồ quét nhiệt vi sai của hydroxypropyl methyl cellulose ........... 75 Biểu đồ 3.6. Giản đồ quét nhiệt vi sai của hydroxypropyl methyl cellulose và quetiapin................................................................................................................ 75 Biểu đồ 3.7. Giản đồ quét nhiệt vi sai của quetiapin .............................................. 76 Biểu đồ 3.8. Giản đồ quét nhiệt vi sai của quetiapin + các tá dược ......................... 76 Biểu đồ 3.9. Độ giải phóng dược chất các công thức F1 - F5 ................................. 79 Biểu đồ 3.10. Độ giải phóng dược chất các công thức F6 - F8 ............................... 80 Biểu đồ 3.11. Độ giải phóng dược chất các công thức F9 - F11 ............................. 82 Biểu đồ 3.12. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 1 giờ ..................................................... 87 Biểu đồ 3.13. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 6 giờ ..................................................... 88 Biểu đồ 3.14. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 12 giờ ................................................... 88 Biểu đồ 3.15. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 20 giờ ................................................... 89 Biểu đồ 3.16. Độ giải phóng dược chất của công thức F25 và Seroquel XR ........... 91 Biểu đồ 3.17. Động học giải phóng dược chất công thức tối ưu F25 ...................... 91 xiv Biểu đồ 3.18. Độ giải phóng dược chất ở các mức độ cứng khác nhau ............