Luận án Nghiên cứu độc tính, tác dụng điều trị viêm loét đại trực tràng chảy máu của cao lỏng ph trên thực nghiệm và lâm sàng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI NGUYỄN XUÂN HUẤN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH, TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU CỦA CAO LỎNG PH TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2025 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI NGUYỄN XUÂN HUẤN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH, TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU CỦA CAO LỎNG PH TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 9720115 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Cán bộ hướng dẫn khoa học: 1. TS. Nguyễn Đình Nhân 2. PGS.TS. Nguyễn Quang Duật Hà Nội - 2025 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa học và hoàn tất luận án này, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới: Đảng ủy, Ban Giám đốc Viện Y học cổ truyền Quân đội, Trung tâm Huấn luyện Đào tạo và Chỉ đạo tuyến đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng thành kính và biết ơn sâu sắc tới cố Giáo sư Tiến sỹ Nguyễn Minh Hà - người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và cho tôi nhiều ý kiến quý báu khi bắt đầu thực hiện nghiên cứu này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Tiến sỹ Nguyễn Đình Nhân và Phó giáo sư Tiến sỹ Nguyễn Quang Duật - những người Thầy với nhiều kiến thức, kinh nghiệm đã tận tình giảng dạy và hướng dẫn trực tiếp cho tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài cũng như hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể cán bộ Khoa Tiêu hóa và Bệnh máu, Khoa Nghiên cứu thực nghiệm - Viện Y học cổ truyền Quân đội và Khoa Điều trị bệnh lý ống tiêu hóa-Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã tạo điều kiện giúp đỡ cho tôi trong thời gian thực hiện nghiên cứu. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn những bệnh nhân đã tự nguyện tham gia và cung cấp các thông tin cho nghiên cứu này. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn gia đình và các đồng nghiệp đã hết lòng ủng hộ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và là động lực giúp tôi vượt qua những khó khăn để hoàn thành luận án này. Tôi xin trân trọng cảm ơn ! Hà Nội, ngày ..tháng .năm 2025 Nghiên cứu sinh Nguyễn Xuân Huấn LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Xuân Huấn, nghiên cứu sinh khóa 6, Viện Y học cổ truyền Quân đội, chuyên ngành Y học cổ truyền, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Đình Nhân và PGS.TS. Nguyễn Quang Duật. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày..... tháng..... năm 2025 Nghiên cứu sinh Nguyễn Xuân Huấn MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương 1: TỔNG QUAN ................................................................................ 3 1.1. Bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu theo Y học hiện đại ............... 3 1.1.1. Bệnh danh ................................................................................................. 3 1.1.2. Dịch tễ học ................................................................................................ 3 1.1.3. Nguyên nhân ............................................................................................. 5 1.1.3.1. Yếu tố di truyền ............................................................................... 5 1.1.3.2. Yếu tố môi trường ........................................................................... 6 1.1.3.3. Yếu tố vi sinh vật ............................................................................. 6 1.1.3.4. Yếu tố miễn dịch ............................................................................. 7 1.1.4. Cơ chế bệnh .............................................................................................. 9 1.1.5. Chẩn đoán ............................................................................................... 12 1.1.5.1. Triệu chứng lâm sàng .................................................................... 12 1.1.5.2. Cận lâm sàng ................................................................................. 13 1.1.5.3. Biến chứng ..................................................................................... 15 1.1.5.4. Chẩn đoán phân biệt ...................................................................... 15 1.1.6. Điều trị .................................................................................................... 17 1.1.6.1. Mục tiêu điều trị ............................................................................ 17 1.1.6.2. Nguyên tắc điều trị ........................................................................ 17 1.1.6.3. Chiến lược điều trị ......................................................................... 18 1.1.6.4. Các phương pháp điều trị nội khoa ............................................... 18 1.2. Bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu theo Y học cổ truyền ........... 20 1.2.1. Bệnh danh ............................................................................................... 20 1.2.2.Nguyên nhân ............................................................................................ 20 1.2.2.1. Cảm thụ ngoại tà ............................................................................ 20 1.2.2.2. Ăn uống không điều độ ................................................................. 20 1.2.2.3. Tình chí thất điều ........................................................................... 21 1.2.3.4. Tỳ khí hư nhược ............................................................................ 21 1.2.3. Cơ chế bệnh ............................................................................................ 22 1.2.4. Điều trị .................................................................................................... 27 1.2.4.1. Nguyên tắc điều trị ........................................................................ 27 1.2.4.2. Phân thể lâm sàng .......................................................................... 28 1.3. Thuốc nghiên cứu ...................................................................................... 31 1.3.1. Công thức bào chế .................................................................................. 31 1.3.2. Các vị thuốc thành phần ........................................................................ 31 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............... 33 2.1. NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM .............................................. 33 2.1.1. Chất liệu nghiên cứu ............................................................................... 33 2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................... 35 2.1.3. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................. 35 2.1.4. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................ 35 2.1.4.1. Nghiên cứu độc tính cấp ................................................................ 35 2.1.4.2. Nghiên cứu độc tính bán trường diễn ............................................ 36 2.1.4.3. Nghiên cứu tác dụng trên mô hình thực nghiệm ........................... 38 2.2. NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG ...................................................... 42 2.2.1. Chất liệu nghiên cứu ............................................................................... 42 2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................... 42 2.2.3. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................. 43 2.2.3.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ..................................................... 43 2.2.3.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ....................................................... 43 2.2.4. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................ 44 2.2.4.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 44 2.2.4.2. Quy trình nghiên cứu ..................................................................... 44 2.2.2.3. Chỉ tiêu theo dõi ............................................................................ 46 2.2.2.4. Phương pháp đánh giá kết quả nghiên cứu .................................... 51 2.3. Xử lý số liệu .............................................................................................. 52 2.4. Đạo đức nghiên cứu ................................................................................... 52 2.5. Sơ đồ quy trình nghiên cứu ....................................................................... 53 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 57 3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM ........................... 57 3.1.1. Độc tính cấp của cao lỏng PH ................................................................ 57 3.1.2. Độc tính bán trường diễn ........................................................................ 58 3.1.2.1. Tình trạng chung và sự thay đổi thể trọng của chuột .................... 58 3.1.2.2. Đánh giá chức năng tạo máu ......................................................... 59 3.1.2.3. Đánh giá chức năng gan, thận ....................................................... 63 3.1.2.4. Đánh giá mô bệnh học gan, thận, đại tràng ................................... 65 3.1.3. Tác dụng điều trị của cao lỏng PH trên mô hình động vật ..................... 68 3.1.3.1. Tình trạng chung và giải phẫu đại tràng sau gây mô hình ............. 68 3.1.3.2. Tình trạng chung của chuột trong quá trình thử thuốc .................. 72 3.1.3.3. Đánh giá đại thể và vi thể đại tràng khi kết thúc điều trị............... 74 3.1.3.4. Đánh giá sự thay đổi một chỉ số huyết học và sinh hóa ................ 78 3.1.3.5. Đánh giá chức năng gan, thận và điện giải .................................... 83 3.1.3.6. Đánh giá mô bệnh học gan, thận chuột ......................................... 83 3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG ................................... 85 3.2.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ............................................ 85 3.2.1.1. Giới ................................................................................................ 85 3.2.1.2. Tuổi................................................................................................ 86 3.2.1.3. Thời gian mắc bệnh ....................................................................... 86 3.2.1.4. Phạm vi tổn thương đại tràng trước điều trị .................................. 88 3.2.1.5. Phân loại mức độ hoạt động bệnh trước điều trị ........................... 88 3.2.1.6. Các triệu chứng lâm sàng chủ yếu trước điều trị ........................... 89 3.2.1.7. Phân thể lâm sàng theo Y học cổ truyền trước điều trị ................. 89 3.2.2. Kết quả điều trị ....................................................................................... 90 3.2.2.1. Đánh giá kết quả điều trị theo Y học hiện đại ............................... 90 3.2.2.2. Đánh giá kết quả điều trị theo Y học cổ truyền ............................. 93 3.2.3. Theo dõi tác dụng không mong muốn .................................................... 94 Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 96 4.1. VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM .................... 96 4.1.1. Độc tính cấp ............................................................................................ 96 4.1.2. Độc tính bán trường diễn ........................................................................ 98 4.1.3. Tác dụng điều trị của cao lỏng PH trên mô hình thực nghiệm ............... 99 4.1.3.1. Về kết quả nghiên cứu ................................................................... 99 4.1.3.2. Về lựa chọn mô hình và động vật thực nghiệm ........................... 103 4.1.3.3. Về lựa chọn thuốc đối chứng ....................................................... 105 4.2. VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG........................... 106 4.2.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .......................................... 106 4.2.1.1. Tuổi, giới và thời gian mắc bệnh ................................................. 106 4.2.1.2. Mức độ hoạt động bệnh và phạm vi tổn thương đại tràng .......... 108 4.2.1.3. Triệu chứng lâm sàng .................................................................. 108 4.2.1.4. Cận lâm sàng ............................................................................... 109 4.2.2. Hiệu quả điều trị trên lâm sàng ............................................................. 112 4.2.2.1. Về kết quả nghiên cứu ................................................................. 112 4.2.2.2. Về lựa chọn thang điểm phân loại và đánh giá ........................... 114 4.2.2.3. Phân tích tác dụng điều trị của cao lỏng PH ................................ 116 4.2.2.4. Về phương pháp thụt giữ đại tràng .............................................. 119 4.2.3. Về tác dụng không mong muốn ............................................................ 121 4.2.4. Một số hạn chế của đề tài ..................................................................... 121 KẾT LUẬN ................................................................................................... 123 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 125 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ AGA American Gastroenterological Association ALT Alanine transaminase AST Aspartate transaminase BC Bạch cầu BCTT Bạch cầu đa nhân trung tính BN Bệnh nhân BMI Body mas index CD Cronh disease CRP C-reactive protein CXCL8 C-X-C motif ligand 8 ĐT Đại tràng ĐC Đối chứng ECCO European Crohn´s and Colitis Organisation ESR Erythrocyte Sedimentation Rate Fib Fibrinogen GWA Genome Wide Association HC Hồng cầu HCT Hematocrite HIF-1 Hypoxia-Inducible Factor-1 HLA Human leucocyte antigen IBD Infammatory Bowel Disease IL Interleukin JSG Japanese Society of Gastroenterology LD50 Lethal Dose 50% MBH Mô bệnh học MAdCAM-1 Mucosal addressin cell adhesion molecule-1 NC Nghiên cứu NS Nội soi NSĐT Nội soi đại tràng NOD Nucleotide-binding oligomerization domain like receptors NF-κB Nuclear factor kappa B PANCCO Pan American Crohn's and Colitis Organization PLT Platelet count TB Tế bào TC Tiểu cầu TCCS Tiêu chuẩn cơ sở Th T helper cells TNBS 2,4,6-trinitro benzen sunfonat TNF Tumor Necrosis Factors TLR Toll-like receptor UC Ulcerative colitis VK Vi khuẩn YHCT Y học cổ truyền YHHĐ Y học hiện đại WHO World Health Organization WGS Whole genome sequencing DANH MỤC BẢNG Bảng 1. 1. Thành phần cao lỏng PH ............................................................... 31 Bảng 2. 1. Thang điểm Wallace đánh giá tổn thương đại thể đại tràng ......... 40 Bảng 2. 2. Thang điểm Vilaseca đánh giá tổn thương MBH đại tràng .......... 41 Bảng 2. 3. Thang điểm Neurath đánh giá tổn thương MBH đại tràng ........... 41 Bảng 2. 4. Phân loại mức độ hoạt động bệnh UC theo Montreal ................... 49 Bảng 2. 5. Phân loại phạm vi tổn thương UC trên nội soi theo Montreal ...... 49 Bảng 2. 6. Thang điểm Mayo đánh giá độ hoạt động bệnh trong UC ............ 50 Bảng 2. 7. Bảng điểm đánh giá triệu chứng của UC theo YHCT .................. 51 Bảng 3. 1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của cao lỏng PH ....................... 57 Bảng 3. 2. Ảnh hưởng của cao lỏng PH đối với thể trọng chuột .................... 58 Bảng 3. 3. Ảnh hưởng của cao lỏng PH đến số lượng hồng cầu .................... 59 Bảng 3. 4. Ảnh hưởng của cao lỏng PH đến hàm lượng huyết sắc tố ............ 59 Bảng 3. 5. Ảnh hưởng của cao lỏng PH đến Hematocrit ............................... 60 Bảng 3. 6. Ảnh hưởng của cao lỏng PH đến số lượng bạch cầu .................... 60 Bảng 3. 7. Ảnh hưởng của cao lỏng PH đến công thức bạch cầu .................. 61 Bảng 3. 8. Ảnh hưởng của cao lỏng PH đến số lượng tiểu cầu ...................... 62 Bảng 3. 9. Ảnh hưởng của cao lỏng PH đối với hoạt độ AST và ALT .......... 63 Bảng 3. 10. Ảnh hưởng của cao lỏng PH đối với nồng độ ure và creatinin ... 64 Bảng 3. 11. Ảnh hưởng của cao lỏng PH đối với điện giải ............................ 65 Bảng 3. 12. Điểm tổn thương đại thể và vi thể đại tràng sau gây mô hình .... 68 Bảng 3. 13. Tỷ lệ chuột bị chết ở các lô trong quá trình nghiên cứu .............. 72 Bảng 3. 14. Thay đổi trọng lượng trung bình của chuột nghiên cứu .............. 73 Bảng 3. 15. Đánh giá tổn thương đại thể theo thang điểm Wallace ............... 74 Bảng 3. 16. Đánh giá vi thể theo thang điểm Vilaseca và Neurath ................ 76 Bảng 3. 17. Sự thay đổi của một số chỉ số huyết học trên chuột .................... 78 Bảng 3. 18 . Sự thay đổi một số chỉ số viêm trong huyết thanh chuột ........... 80 Bảng 3. 19. Sự thay đổi của một số chỉ số đông máu trên chuột .................... 82 Bảng 3. 20. Hoạt độ AST, ALT, nồng độ Creatinin,Ure ................................ 83 Bảng 3. 21. Một số chỉ số điện giải của chuột lô 1 và lô 5 ngày thứ 19 ......... 83 Bảng 3. 22. Phân bố giới ở hai nhóm ............................................................. 85 Bảng 3. 23. Phân bố tuổi ở hai nhóm ............................................................. 86 Bảng 3. 24. Đặc điểm thời gian mắc bệnh ...................................................... 86 Bảng 3. 25. Phân loại phạm vi tổn thương theo Montreal trước điều trị ........ 88 Bảng 3. 26 . Mức độ hoạt động bệnh trước điều trị theo phân loại Montreal 88 Bảng 3. 27. Các triệu chứng lâm sàng chủ yếu trước điều trị ........................ 89 Bảng 3. 28. Đánh giá thang điểm Mayo trước và sau điều trị ........................ 90 Bảng 3. 29. Đánh giá kết quả đáp ứng điều trị theo thang điểm Mayo .......... 91 Bảng 3. 30. Một số chỉ số huyết học, CRP và ESR trước và sau điều trị ....... 91 Bảng 3. 31. Đánh giá bảng điểm YHCT trước và sau điều trị ....................... 93 Bảng 3. 32. Đánh giá ảnh hưởng chức năng gan, thận sau điều trị ................ 95 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3. 1. Tỷ lệ giới tính trong nghiên cứu ............................................... 85 Biểu đồ 3. 2. Phân bố thời gian mắc bệnh của bệnh nhân nghiên cứu ........... 87 Biểu đồ 3. 3. Phân thể lâm sàng theo Y học cổ truyền ................................... 89 Biểu đồ 3. 4. Kết quả điều trị theo phân thể YHCT của nhóm nghiên cứu .... 94 DANH MỤC HÌNH Hình 1. 1.Tỷ lệ mắc mới UC từ 1990-2016 trên toàn cầu ................................ 4 Hình 1. 2. Minh họa cơ chế bệnh sinh của UC ............................................... 10 Hình 3. 1. Hình ảnh đại thể thận chuột ở các lô nghiên cứu .......................... 62 Hình 3. 2. Hình ảnh đại thể gan chuột ở các lô nghiên cứu ............................ 65 Hình 3. 3. Hình ảnh đại thể đại tràng chuột các lô nghiên cứu ...................... 66 Hình 3. 4. Hình thái vi thể gan, thận, đại tràng của chuột thực nghiệm ......... 67 Hình 3. 5. Hình ảnh đại thể đại tràng chuột cống trắng .................................. 69 Hình 3. 6. Đại tràng chuột cống trắng mở dọc theo chiều dài sau 72h .......... 69 Hình 3. 7. Hình thái vi thể đại tràng chuột sau khi gây mô hình .................... 71 Hình 3. 8. Hình ảnh đại tràng mổ dọc theo chiều dài của chuột bị chết ......... 73 Hình 3. 9. Ảnh hưởng của cao lỏng PH và Pentasa trên đại thể đại tràng ...... 75 Hình 3. 10. Hình thái vi thể đại tràng của các lô chuột cống trắng ................ 77 Hình 3. 11. Hình ảnh đại thể gan, thận chuột lô 1 và lô 5 ngày thứ 19 .......... 83 Hình 3. 12. Hình thái vi thể gan, thận của chuột ngày thứ 19 ........................ 84 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2. 1. Quy trình nghiên cứu chung ........................................................ 53 Sơ đồ 2. 2. Quy trình nghiên cứu độc tính bán trường diễn ........................... 54 Sơ đồ 2. 3. Quy trình nghiên cứu tác dụng điều trị của cao lỏng PH ............. 55 Sơ đồ 2. 4. Quy trình nghiên cứu trên lâm sàng ............................................. 56 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm loét đại trực tràng chảy máu (Ulcerative colitis, UC) là bệnh mạn tính, kéo dài, hay tái phát, tổn thương niêm mạc và lớp dưới niêm mạc, vị trí chủ yếu ở trực tràng và đại tràng sigma, gây viêm, loét và chảy máu đại trực tràng, biểu hiện chủ yếu là đại tiện phân nát, đau bụng và phân nhầy máu [1]. Kể từ lần đầu tiên được mô tả vào năm 1859, các đặc điểm chung của căn bệnh này đã ngay lập tức được chú ý nghiên cứu, tuy nhiên cho đến nay cơ chế bệnh sinh của UC vẫn chưa thực sự rõ ràng [2]. Theo dịch tễ học, tỷ lệ và số lượng người mắc bệnh này cao ở các nước phát triển (>0,3%) và đang gia tăng nhanh chóng ở các nước đang phát triển (tỷ lệ phần trăm thay đổi hàng năm +14,9%) [3]. Tỷ lệ phổ biến dự kiến sẽ ảnh hưởng đến 30 triệu người trên toàn cầu vào năm 2025 [4]. Thời gian gần đây bệnh đang có xu hướng tăng lên tại các nước châu Á, trong đó có Việt Nam [5]. Phương pháp điều trị của Y học hiện đại (YHHĐ) hiện nay chủ yếu là dùng thuốc 5-ASA, liệu pháp corticoid, thuốc sinh học và phẫu thuật. Tuy nhiên bệnh hay tái phát, chi phí điều trị cao, cũng như có không ít các tác dụng phụ [2]. Y học cổ truyền (YHCT) tuy không có bệnh danh này nhưng căn cứ vào biểu hiện lâm sàng chủ yếu của bệnh có thể quy vào phạm trù các chứng bệnh như: Tiện huyết, Tiết tả, Hưu tức lỵ, Trường phong, Tạng độc [6]. Kết quả nghiên cứu cho thấy các phương pháp điều trị của YHCT như thuốc uống, thụt giữ đại tràng, châm cứu theo biện chứng luận trị cũng như kinh nghiệm đều đạt hiệu quả tương đối khả quan [7]. Trong đó, liệu pháp thụt giữ đại tràng thuốc YHCT có nhiều ưu thế như giúp phát huy tác dụng điều trị tại chỗ của thuốc và phù hợp với đặc điểm tổn thương chủ yếu ở trực tràng và đại tràng sigma của căn bệnh này [8]. Với phương châm tăng cường kết hợp YHCT và YHHĐ nhằm nâng cao 2 hiệu quả điều trị, phát huy thế mạnh và đặc sắc của YHCT, đặc biệt là trong điều trị một số bệnh khó, nhiều năm qua tại Viện YHCT Quân đội, chúng tôi đã bào chế cao lỏng PH từ bài thuốc kinh nghiệm với thành phần chủ yếu từ các vị thuốc nam như Cỏ nhọ nồi, Chè dây, Vỏ núc nác để thụt giữ đại tràng điều trị bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu thu được kết quả khả quan. Để có cơ sở phát triển chế phẩm và sử dụng rộng rãi trong điều trị sau này, cao lỏng PH cần được nghiên cứu toàn diện và khoa học. Vì vậy chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu độc tính, tác dụng điều trị viêm loét đại trực tràng chảy máu của cao lỏng PH trên thực nghiệm và lâm sàng” với hai mục tiêu chính như sau: 1. Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng điều trị của cao lỏng PH trên động vật thực nghiệm. 2. Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị của cao lỏng PH sử dụng thụt giữ đại tràng trên bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu mức độ nhẹ và trung bình. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu theo Y học hiện đại 1.1.1. Bệnh danh Viêm loét đại trực tràng chảy máu (Ulcerative colitis, viết tắt là UC) và bệnh Crohn (Crohn Disease, CD) là hai thể bệnh chính của bệnh viêm ruột (Inflammatory Bowel Disease, IBD). Trong đó, viêm loét đại trực tràng chảy máu là bệnh viêm mạn tính, có tính chất tự miễn, gây loét và chảy máu đại trực tràng, tổn thương niêm mạc và lớp dưới niêm mạc, vị trí chủ yếu ở trực tràng và giảm dần cho đến đại tràng phải. [9] Bệnh được mô tả lần đầu tiên bởi Samuel Wilkes vào năm 1859 với tên gọi là Ulcerative colitis [2]. Tại Việt Nam, bệnh được sử dụng trong thực hành lâm sàng với nhiều danh từ như Viêm đại trực tràng chảy máu, Viêm loét đại tràng, . Hiện nay phổ biến dùng bệnh danh Viêm loét đại trực tràng chảy máu, với mã bệnh K51 theo phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật phiên bản lần thứ 10 (ICD10) [10]. Tên gọi này nêu lên đặc điểm quan trọng của bệnh như: viêm, loét, chảy máu ở đại trực tràng. Sau đây, để tiện theo dõi, trong luận án chúng tôi xin thống nhất sử dụng chữ viết tắt UC để chỉ bệnh danh Viêm loét đại trực tràng chảy máu. 1.1.2. Dịch tễ học Tỷ lệ mắc bệnh UC tăng theo thời gian, khác nhau trong mỗi quốc gia, phụ thuộc vào chủng tộc người. Bắc Mỹ và Bắc Âu có tỷ lệ mắc và tỷ lệ mắc UC cao nhất, với tỷ lệ mắc thay đổi từ 9-20 ca/100.000 người/năm, và tỷ lệ lưu hành từ 156-291 ca/100.000 người. Ở Châu Á và Trung Đông tỷ lệ này là 6,3 ca/100.000 người. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra tỷ lệ này ngày càng tăng ở những khu vực mà trước đây có tỷ lệ mắc bệnh UC thấp như Châu Á. Tỷ lệ 4 mắc bệnh đã tăng lên ở các quốc gia có lối sống công nghiệp hóa. Độ tuổi mắc bệnh UC theo một mô hình gồm 2 đỉnh, với đỉnh khởi phát chính trong độ tuổi từ 15 đến 30 tuổi và đỉnh nhỏ thứ hai trong độ tuổi từ 50 đến 70 tuổi, bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ tuổi nào. Tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ là tương đương nhau. Tỷ lệ tử vong ngày nay đã giảm đi nhiều so với trước đây do có nhiều tiến bộ về chẩn đoán và điều trị. [11] Hình 1. 1.Tỷ lệ mắc mới UC từ 1990-2016 trên toàn cầu [12] (số ca/100.000 người/năm) Ở Việt Nam tuy đã có công bố về bệnh UC, song tỷ lệ mắc bệnh chưa có nghiên cứu đầy đủ để đưa ra số liệu chính xác. Trong những năm gần đây nhờ có nội soi, bệnh đã được phát hiện nhiều hơn, song kết quả điều trị còn hạn chế vì tính chất dễ tái phát của bệnh. Trước đây UC là bệnh hiếm gặp ở Việt nam, nhưng gần đây đang có xu hướng gia tăng [5]. Theo nghiên cứu năm 2011 của tác giả Vũ Văn Khiên tỷ lệ nam/nữ là 1,91/1 [13]. Theo tác giả Nguyễn Thị Thu Hiền và Đào Văn Long tỷ lệ nam/nữ là 1/1 [5]. 5 1.1.3. Nguyên nhân Kể từ khi Samuel Wilkes lần đầu tiên mô tả sự xuất hiện bệnh lý của UC vào năm 1859, các đặc điểm chung của UC đã ngay lập tức được chú ý nghiên cứu, tuy nhiên cho đến nay nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của UC vẫn chưa thực sự rõ ràng [2]. 1.1.3.1. Yếu tố di truyền Tiền sử gia đình mắc bệnh viêm ruột là yếu tố nguy cơ độc lập quan trọng nhất. Nguy cơ đặc biệt cao ở những người có quan hệ huyết thống: 5,7-15,5% bệnh nhân UC có quan hệ huyết thống. Người Do Thái Ashkenazi có tỷ lệ mắc UC cao gấp ba đến năm lần so với các nhóm dân tộc khác, điều này gợi ý một mối liên hệ tới yếu tố gen di truyền. [14] Những nghiên cứu liên quan về toàn bộ bộ gen đã đem tới sự thay đổi lớn trong lĩnh vực phức tạp về các bệnh có yếu tố đa gen, qua đó đã phát hiện ra một số gen nhạy cảm với UC, từ đó cung cấp thêm những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh của UC. Trong đó, các nghiên cứu lập liên kết toàn bộ bộ gen (GWA), giải trình tự toàn bộ bộ gen (WGS), và lập bản đồ chi tiết bộ gen đã đặc biệt thành công trong việc xác định 260 loci nhạy cảm (cả biến thể di truyền phổ biến và hiếm) liên quan đến IBD [15]. Có một số phát hiện quan trọng như: Các tín hiệu di truyền mạnh nhất trong loci đặc hiệu của UC có liên quan đến vùng kháng nguyên bạch cầu ở người (HLA) trên nhiễm sắc thể số 6. Có 16 loại liên kết alen HLA (chủ yếu là loại II) đã được mô tả cho UC. Việc giải trình tự toàn bộ bộ gen gần đây của gần 2000 bệnh nhân UC đã phát hiện một biến thể sai sót mới và hiếm gặp (có mặt trong 0,6% trường hợp) trong gen adenylate cyclase 7 (ADCY7) làm tăng gấp đôi nguy cơ mắc UC [16]; Mặc dù đã xác định nhiều loci nhạy cảm nhưng di truyền học mới chỉ giải thích được 19% khả năng di truyền bệnh tật ở UC . Tỷ lệ tương đồng về di truyền của các cặp song sinh cùng trứng mắc UC chỉ là 6,3% [17].