Luận án Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 *** LÊ QUANG THUẬN NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2017 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 *** LÊ QUANG THUẬN NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC Chuyên ngành: Nội tiêu hoá Mã số: 62 72 01 43 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thầy hƣớng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. PHẠM DUỆ 2. PGS.TS. VŨ VĂN KHIÊN Hà Nội - 2017 3 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của hai thầy PGS.TS. Phạm Duệ và PGS.TS. Vũ Văn Khiên. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2017 Người viết cam đoan Lê Quang Thuận 4 LỜI CÁM ƠN Với sự trợ giúp rất lớn của nhiều tập thể và cá nhân cùng nỗ lực của bản thân, tôi đã hoàn thành luận án này. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến: Toàn thể các quý thầy, cô, các giáo sư, phó giáo sư đầu ngành, bác sỹ, điều dưỡng, hộ lý và nhân viên Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ, động viên, chia sẻ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện nghiên cứu cũng như hoàn thành luận án. PGS. TS. Phạm Duệ, Nguyên Giám đốc Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, nguyên Phó trưởng Bộ môn Hồi sức cấp cứu Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã dẫn dắt cho tôi vào con đường học tập nghiên cứu khoa học tỷ mỷ và chuyên sâu; tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án. PGS. TS. Vũ Văn Khiên, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Nội tiêu hóa Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tận tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án. Trung tướng, GS. TS. Mai Hồng Bàng, Viện trưởng Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108, người luôn động viên và giúp cho tôi nhiều ý kiến quý giá khi thực hiện và hoàn thành luận án. PGS. TS. Đặng Quốc Tuấn, Phó trưởng Bộ môn Hồi sức cấp cứu Trường Đại học Y Hà Nội, Phó trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, người luôn đóng góp cho tôi nhiều ý kiến có giá trị rất quan trọng trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án. GS. TS. Nguyễn Gia Bình, Chủ tịch Hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc Việt Nam, Trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, người đóng góp cho tôi nhiều ý kiến có giá trị cao trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận án. 5 PGS. TS. Bế Hồng Thu, nguyên Phó giám đốc Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án. Xin trân trọng cảm ơn các thầy, các cô trong Hội đồng chấm luận án cấp trước Bộ môn, cấp Bộ môn và Hội đồng chấm luận án cấp Viện đã cho tôi những ý kiến rất quí báu để thực hiện và hoàn thành luận án. Tôi xin đƣợc chân thành cám ơn: Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai; Trung tâm Chống độc, Khoa Cấp cứu A9, Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Huyết học, Khoa Tiêu hóa, Khoa Truyền nhiễm, Phòng Tổ chức cán bộ, Phòng kế hoạch tổng hợp... Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án. Đảng ủy, Ban giám đốc Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108; Bộ môn Khoa Nội tiêu hóa, Phòng sau đại học Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án. Các thành viên của nhóm thực hiện đề tài cấp bộ về lọc máu, đơn vị lọc máu của Trung tâm Chống độc, đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện nghiên cứu. Con xin bày tỏ lòng tri ân công lao của bố mẹ, sự biết ơn đến mọi người trong gia đình, tất cả bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, trợ đỡ rất nhiều về mọi mặt không chỉ trong lúc thực hiện và hoàn thành luận án. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu để tôi có thể thực hiện được nghiên cứu này. Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2017 Tác giả luận án Lê Quang Thuận 6 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1 ....................................................................................................... 3 1.1. Đại cƣơng viêm gan nhiễm độc............................................................. 3 1.1.1. Khái niệm và dịch tễ học .................................................................. 3 1.1.2. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc ............................................. 3 1.1.3. Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc ....................................................... 6 1.1.4. Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc ..................................................... 10 1.2. Điều trị viêm gan nhiễm độc nặng và suy gan cấp ........................... 14 1.2.1. Nguyên tắc điều trị viêm gan nhiễm độc ........................................ 14 1.2.2. Thuốc giải độc đặc hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc .................... 15 1.2.3. Điều trị và kiểm soát biến chứng suy gan cấp ................................ 16 1.2.4. Một số hướng mới ứng dụng trong điều trị suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc .................................................................................................. 20 1.2.5. Phẫu thuật ghép gan ....................................................................... 23 1.2.6. Tiên lượng điều trị viêm gan nhiễm độc và suy gan cấp ................ 23 1.3. Thay huyết tƣơng điều trị viêm gan nhiễm độc ................................ 25 1.3.1. Đại cương thay huyết tương ........................................................... 25 1.3.2. Nguyên lý điều trị của thay huyết tương ......................................... 26 1.3.3. Tác động và biến chứng của thay huyết tương ............................... 28 1.3.4. Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc .............................. 29 CHƢƠNG 2 ..................................................................................................... 36 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .......................................................................... 36 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ............................................................ 36 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ....................................................... 36 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................... 37 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... 37 2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu .............................................................. 38 7 2.3. Tiến hành nghiên cứu .......................................................................... 39 2.3.1. Điều trị theo phác đồ hồi sức gan và giải độc đặc hiệu ................. 39 2.3.2. Thực hiện can thiệp thay huyết tương ............................................ 40 2.3.3. Thực hiện lọc máu liên tục phối hợp sau thay huyết tương............ 46 2.4. Cách thu thập số liệu ........................................................................... 47 2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu ....................................................................... 49 2.5.1. Các chỉ tiêu cho mục tiêu 1 ............................................................ 49 2.5.2. Các chỉ tiêu cho mục tiêu 2 ............................................................ 49 2.6. Phƣơng tiện nghiên cứu ...................................................................... 52 2.7. Xử lý số liệu .......................................................................................... 53 2.8. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 54 CHƢƠNG 3 ..................................................................................................... 56 3.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu .......................................................... 56 3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới...................................................................... 56 3.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp .................................................................... 56 3.2. Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc cấp nặng ....................................................................................................... 57 3.2.1. Đặc điểm nguyên nhân ................................................................... 57 3.2.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng ...................................................... 58 3.2.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng ............................................... 58 3.3. Kết quả điều trị thay huyết tƣơng cho viêm gan nhiễm độc cấp nặng . 61 3.3.1. Kết quả điều trị thay huyết tương ................................................... 61 3.3.2. Ảnh hưởng của thay huyết tương .................................................... 64 3.4. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tƣơng tích cực với thay huyết tƣơng thƣờng qui ........ 67 3.4.1. Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui .................................................. 67 8 3.4.2. So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thường qui ................................................................................................. 69 3.5. Biến chứng và tiên lƣợng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng thay huyết tƣơng tích cực ............................................................................. 77 3.5.1. Biến chứng khi thay huyết tương tích cực ...................................... 77 3.5.2. Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp thay huyết tương tích cực .......................................................................... 79 CHƢƠNG 4 ..................................................................................................... 82 4.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu .......................................................... 82 4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới...................................................................... 82 4.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp .................................................................... 83 4.2. Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc cấp nặng ....................................................................................................... 83 4.2.1. Đặc điểm nguyên nhân ................................................................... 83 4.2.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng ...................................................... 84 4.2.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng ............................................... 85 4.3. Kết quả thay huyết tƣơng điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng ........ 87 4.3.1. Kết quả điều trị thay huyết tương ................................................... 87 4.3.2. Ảnh hưởng của thay huyết tương .................................................... 94 4.4. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tƣơng tích cực với thay huyết tƣơng thƣờng qui ........ 97 4.4.1. Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương thường qui và thay huyết tương tích cực .................................................. 97 4.4.2. So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thường qui ................................................................................................. 98 4.5. Biến chứng và tiên lƣợng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng thay huyết tƣơng tích cực ........................................................................... 113 4.5.1. Biến chứng khi thay huyết tương tích cực .................................... 113 9 4.5.2. Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp thay huyết tương tích cực ........................................................................ 116 4.6. Các hạn chế của nghiên cứu ............................................................. 122 KẾT LUẬN .................................................................................................... 123 KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 125 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 126 10 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT STT Viết tắt Phần viết đầy đủ 1 ALNS Áp lực nội sọ 2 ALP Alkaline Phosphatase (Phosphatase kiềm) 3 ALT Alanine Amino Transferase 4 AST Aspartate Amino Transferase 5 ANA Anti-Nuclear Antibodies (Kháng thể kháng nhân) 6 ANCA Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies (Kháng thể kháng tương bào bạch cầu trung tính) 7 APTT Activated Partial Thromboplastin Time (Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa) 8 ASGPR Asialoglycoprotein Receptor (Kháng thể kháng thụ thể glycoprotein trên màng tế bào gan người châu Á) 9 AU-ROC Area Under Curve (Diện tích dưới đường cong) 10 b/c bệnh/chứng 11 CLVT Cắt lớp vi tính 12 CVVH Continuous Veno-Venous Hemofiltration 13 DILI Drug Induced Liver Injury (Tổn thương gan do thuốc) 14 DNA Deoxyribonucleic Acid 15 Ds-DNA Double stranded Deoxyribonucleic Acid 16 ĐMCB Đông máu cơ bản 17 GGT Gamma-Glutamyl Transferase 18 GPB Giải phẫu bệnh 19 HAV Hepatitis A Virus (Virus viêm gan A) 20 HBsAg Hepatitis B surface Antigen 21 HBV Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B) 22 HCV Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C) 11 23 HEV Hepatitis E Virus (Virus viêm gan E) 24 HSV Herpes simplex virus (Virus herpes simplex) 25 IFN-α Interferon α 26 LC-1 Liver Cytosolic Antigen Type 1 27 LDH Lactate Dehydrogenase 28 LKM-1 Liver Kidney Microsomal 1 29 LMLT Lọc máu liên tục 30 MELD Model For End-Stage Liver Disease 31 MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) 32 N, n Number (Số lượng) 33 NAC N-acetylcystein 34 NC Nghiên cứu 35 PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) 36 PELD Pediatric End-Stage Liver Disease 37 PEX Plasma exchange (Thay huyết tương) 38 RLYT Rối loạn ý thức 39 RLĐM Rối loạn đông máu 40 SOFA Sepsis-related Organ Failure Assessment 41 TASIT Transcatheter-Arterial-Steroid Injection Therapy 42 TLPT Trọng lượng phân tử 43 TNFα Tumor Necrosis Factor α (Yếu tố hoại tử u α) 44 TTCĐ Trung tâm chống độc 45 TV Tử vong 46 VGNĐ Viêm gan nhiễm độc 47 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) 48 YHCT Y học cổ truyền 12 DANH MỤC BẢNG STT Tên bảng Trang 1 Bảng 1.1. X t nghiệm chẩn đoán loại trừ viêm gan nhiễm độc 11 2 Bảng 1.2. Các thể viêm gan nhiễm độc 12 3 Bảng 1.3. Phân loại viêm gan nhiễm độc theo WHO 13 4 Bảng 1.4. Phân loại mức độ viêm gan nhiễm độc theo Fontana 13 5 Bảng 1.5. Liều một số thuốc giải độc viêm gan nhiễm độc 15 6 Bảng 1.6. Đặc điểm các cấp độ suy gan 16 7 Bảng 1.7. Phân loại giai đoạn bệnh não gan 17 8 Bảng 1.8. Phân loại tổn thương gan theo Kotoh 21 9 Bảng 1.9. Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tương tích cực theo mức độ viêm gan, suy gan 35 10 Bảng 2.1. Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tương tích cực theo mức độ viêm gan, suy gan 40 11 Bảng 2.2. Bảng theo dõi biến chứng và cách xử trí khi thay huyết tương 45 12 Bảng 2.3. Bảng theo dõi sự cố kỹ thuật và cách xử trí khi thay huyết tương 46 13 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới 56 14 Bảng 3.2. Đặc điểm về nghề nghiệp 56 15 Bảng 3.3. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc 57 16 Bảng 3.4. Các triệu chứng lâm sàng khi vào viện 58 17 Bảng 3.5. Đặc điểm công thức máu khi vào viện 58 18 Bảng 3.6. Một số đặc điểm đông máu và sinh hóa khi vào viện 59 19 Bảng 3.7. Các thể viêm gan nhiễm độc 59 20 Bảng 3.8. Độ viêm gan và giai đoạn bệnh não gan khi vào viện 60 21 Bảng 3.9. Kết quả thay huyết tương trên một số triệu chứng lâm 61 13 sàng 22 Bảng 3.10. Kết quả thay huyết tương điều chỉnh tình trạng giảm đông 62 23 Bảng 3.11. Kết quả thay huyết tương điều trị giảm men gan và đào thải độc tố nội sinh (Bilirubin, NH3, lactat) 63 24 Bảng 3.12. Ảnh hưởng của thay huyết tương lên các chỉ số huyết học 64 25 Bảng 3.13. Ảnh hưởng của thay huyết tương lên các chỉ tiêu đánh giá chức năng thận 65 26 Bảng 3.14. Ảnh hưởng của thay huyết tương tới đường huyết và điện giải 66 27 Bảng 3.15. Tương đồng độ nặng lúc vào viện giữa nhóm thay huyết tương thường qui và thay huyết tương tích cực 67 28 Bảng 3.16. So sánh căn cứ chỉ định lọc ban đầu giữa hai nhóm thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui 68 29 Bảng 3.17. Đặc điểm cuộc thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui 69 30 Bảng 3.18. So sánh hiệu quả cải thiện tỷ lệ prothrombin và bilirubin toàn phần giữa thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui 70 31 Bảng 3.19. Hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong của thay huyết tương tích cực so với thay huyết tương thường qui 70 32 Bảng 3.20. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh nhân suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc (INR ≥ 1,5) 71 33 Bảng 3.21. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin < 40% 72 34 Bảng 3.22. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin ≥ 40% 73 14 35 Bảng 3.23. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh nhân có bilirubin toàn phần ≥ 250 µmol/L 74 36 Bảng 3.24. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh nhân có bilirubin toàn phần < 250 µmol/L 75 37 Bảng 3.25. So sánh độ nặng và hiệu quả điều trị thay huyết tương giữa nhóm ngộ độc amatoxin và không do amatoxin 76 38 Bảng 3.26. Đặc điểm chung về các biến chứng khi thay huyết tương tích cực 77 39 Bảng 3.27. Đặc điểm dị ứng liên quan với dự phòng khi thay huyết tương tích cực 78 40 Bảng 3.28. Đặc điểm biến chứng xuất huyết khi khi thay huyết tương tích cực 78 41 Bảng 3.29. Diện tích dưới đường cong của một số chỉ số cận lâm sàng ở thời điểm nặng nhất tiên lượng tử vong VGNĐ cấp nặng 80 42 Bảng 3.30. Diện tích dưới đường cong của các bảng điểm tiên lượng tử vong VGNĐ nhiễm độc nặng 81 43 Bảng 4.1. So sánh mức độ giảm AST, ALT giữa các nghiên cứu 91 44 Bảng 4.2. So sánh nồng độ NH3 trung bình và tỷ lệ giảm sau một lần thay huyết tương ở một số nghiên cứu 93 45 Bảng 4.3. So sánh số lần thay huyết tương và tỷ lệ tử vong 103 46 Bảng 4.4. Minh họa phương pháp thay huyết tương tích cực điều trị suy gan tối cấp do ngộ độc vi nấm ochratoxin A 108 15 DANH MỤC HÌNH STT Tên hình Trang 1 Hình 1.1. Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol 7 2 Hình 1.2. Chức năng chất vận chuyển mật và cơ chế gây viêm gan nhiễm độc do tắc mật 8 3 Hình 1.3. Vai trò của tế bào Kuffer và đáp ứng miễn dịch trong tổn thương gan 9 4 Hình 1.4. Mô tả nguyên lý kỹ thuật thay huyết tương 26 5 Hình 2.1. Các máy thay huyết tương 52 6 Hình 4.1. Con đường dẫn tới suy gan tối cấp do ngộ độc ochratoxin A và phương pháp điều trị 109 7 Hình 4.2. Chẩn đoán và điều trị suy gan cấp do ngộ độc độc tố nấm amatoxin 112 8 Hình 4.3. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan do ngộ độc độc tố nấm amatoxin 120 9 Hình 4.4. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan do ngộ độc cây giom 121 10 Hình 4.5. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan nhiễm độc do ngộ độc phối hợp ketoconazole, paracetamol 122 DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ STT TÊN BẢNG Trang