Luận án Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tố chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại bệnh viện da liễu thành phố Hồ Chí Minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 -------- NGÔ MINH VINH NGHIÊN CỨU MỘT SỐ KHÁNG NGUYÊN PHÙ HỢP TỐ CHỨC (HLA) VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP VẢY NẾN BẰNG METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Chuyên ngành Nội chung Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. TRẦN NGỌC ÁNH 2. TS. BÙI THỊ VÂN Hà Nội – 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của hai cô TS. Trần Ngọc Ánh và TS. Bùi Thị Vân. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2018 Người viết cam đoan Ngô Minh Vinh LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại bệnh viện Da liễu thành phố Hồ Chí Minh”, Tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ và tạo điều kiện từ Ban Giám đốc, Phòng Sau Đại học, Bộ môn Da liễu – Dị ứng của Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108; cùng với những hỗ trợ của Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Khám bệnh của Bệnh viện Da liễu TP. Hồ Chí Minh. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành về những giúp đỡ này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Cô TS. Trần Ngọc Ánh, là người hướng dẫn khoa học, Cô TS. Bùi Thị Vân, giáo viên đồng hướng dẫn. Hai Cô luôn nhiệt tình chỉ bảo, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu, để tôi có thể hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn trân trọng tới PGS. TS. Đặng Văn Em, Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu – Dị ứng, Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108, là người Thầy luôn định hướng cho tôi trong nghiên cứu, truyền dạy cho tôi biết bao kiến thức khoa học và cuộc sống. Sự trưởng thành của tôi trên mỗi bước đường khoa học cũng như trong sự nghiệp đều có bàn tay và khối óc của Thầy. Sự động viên, giúp đỡ và dìu dắt của Thầy đã cho tôi thêm nghị lực để vượt lên chính mình, vượt lên những khó khăn trở ngại. Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp đang công tác tại Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch và gia đình đã động viên, khích lệ, tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng vô cùng biết ơn tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu để tôi có thể thực hiện được nghiên cứu này. Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2018 Tác giả luận án Ngô Minh Vinh i MỤC LỤC Trang Lời cam đoan Mục lục .................................................................................................................. i Danh mục các chữ viết tắt ..................................................................................... v Danh mục bảng ...................................................................................................... viii Danh mục sơ đồ, biểu đồ ....................................................................................... xi Danh mục hình ...................................................................................................... xii ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................. 3 1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN ................. 3 1.1.1. Lâm sàng .................................................................................................. 3 1.1.2. Cận lâm sàng ............................................................................................ 7 1.1.3. Chẩn đoán ................................................................................................ 8 1.1.4. Chẩn đoán phân biệt ................................................................................ 9 1.1.5. Đánh giá mức độ viêm của VKVN .......................................................... 10 1.1.6. Các yếu tố liên quan................................................................................. 12 1.1.7. Các hội chứng liên quan đến VKVN ....................................................... 13 1.1.8. Tiên lượng ................................................................................................ 13 1.2. Sinh bệnh học VKVN và vai trò của KNPHTC (HLA-Cw06, B27 và DR7) . 14 1.2.1. Yếu tố miễn dịch ...................................................................................... 14 1.2.2. Kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) ................................................... 15 1.3. Điều trị VKVN và Methotrexat trong điều trị VKVN .................................... 33 1.3.1. Chiến lược điều trị VKVN ....................................................................... 33 1.3.2. Điều trị VKVN mức độ nhẹ ..................................................................... 33 1.3.3. Sử dụng thuốc chống viêm khớp để điều trị VKVN mức độ trung bình và nặng (DMARDs) ................................................................................. 34 1.3.4. Khuyến cáo chung cho bệnh nhân điều trị VKVN .................................. 36 1.3.5. Khuyến cáo chung cho VKVN điều trị bằng thuốc ức chế TNF-α ......... 38 ii 1.3.6. Methotrexat trong điều trị VKVN ........................................................... 39 1.3.7. Các nghiên cứu về Methotrexat trong điều trị VKVN ............................ 43 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 47 2.1. Đối tượng và chất liệu nghiên cứu .................................................................. 47 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 47 2.1.2. Vật liệu nghiên cứu .................................................................................. 49 2.1.3. Nhân lực ................................................................................................... 51 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 51 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 51 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu .................................................................................. 51 2.3. Các kỹ thuật và tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu .................................... 51 2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán vảy nến thể khớp.................................................. 52 2.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ nặng của vảy nến da ............................... 52 2.3.3. Tiêu chuẩn DAS28................................................................................... 52 2.3.4. Kỹ thuật xét nghiệm ................................................................................. 53 2.4. Các bước tiến hành .......................................................................................... 60 2.5. Các thông số theo dõi, đánh giá ...................................................................... 61 2.6. Xử lý số liệu .................................................................................................... 64 2.7. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................................... 64 2.8. Thời gian nghiên cứu ...................................................................................... 64 2.9. Đạo đức nghiên cứu ........................................................................................ 64 2.10. Hạn chế của đề tài ......................................................................................... 65 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................ 67 3.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN ....................................................... 67 3.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN ............................................... 67 3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của VKVN .................................................... 70 3.1.3. Mối tương quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp ............... 75 3.2. Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) và mối liên quan đến iii lâm sàng VKVN ............................................................................................ 78 3.2.1. Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu ........................................................... 78 3.2.2. Kết quả tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm 79 3.2.3. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới,lâm sàng, và một số yếu tố liên quan ........................................................................ 81 3.2.4. So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM, nhóm người khỏe, và giữa VNM với nhóm người khỏe ................................... 87 3.3. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX .............................................................. 89 3.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................. 89 3.3.2. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX ....................................................... 90 3.3.3. Mối tương quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một số yếu nguy cơ như: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA .............. 92 3.3.4. Tính dung nạp và độ an toàn của MTX trong điều trị VKVN................. 94 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................ ..... 97 4.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh VKVN ............................. 97 4.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến .............................................. 98 4.1.2. Đặc điểm về lâm sàng của VKVN ........................................................... 101 4.1.3. Mối tương quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp ............... 107 4.2. Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) và mối tương quan đến lâm sàng VKVN ............................................................................................. 108 4.2.1. Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu ........................................................... 109 4.2.2. Kết quả tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm 109 4.2.3. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới, đặc điểm lâm sàng, và một số yếu tố liên quan ........................................................ 117 4.2.4. So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM, nhóm người khỏe, và giữa VNM với nhóm người khỏe ................................... 122 4.3. Hiệu quả của MTX trong điều trị VKVN ....................................................... 126 4.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................. 126 iv 4.3.2. Hiệu quả điều trị của MTX ...................................................................... 126 4.3.3. Mối tương quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một số yếu nguy cơ như: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA .............. 131 4.3.4. Tính an toàn và khả năng dung nạp của MTX trong điều trị VKVN ...... 132 KẾT LUẬN .......................................................................................................... 137 KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 139 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT Acne Mụn trứng cá Autoimmune Tự miễn Autoinflammatory Viêm tự miễn Coepitope theory Giả thuyết cùng vị trí biểu hiện Dendritic Tế bào tua Hyperostosis Tăng sản xương Immune Response Gen theory Giả thuyết gen đáp ứng miễn dịch Linkage Diseuilibrium theory Giả thuyết do liên kết không đồng đẳng Mimicry theory Giả thuyết mô phỏng Osteomyelitis Viêm tủy xương Paronychia Viêm Quanh Móng Pencil in cup Bút chì cắm trong tách Pustulosis Mụn mủ Receptor theory Giả thuyết thụ thể Red spots Dấu chấm đỏ Salmon patches Dát màu cá hồi Splinterhemorrhage Xuất huyết từng mảng Synovitis Viêm màng hoạt dịch AAD American Academy of Dermatology Hội Da liễu Hoa Kỳ ACR The American College of Rheumatology Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ BC Bạch cầu BCĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính BN Bệnh nhân CASPAR Classification Criteria For Psoriatic Arthritis Tiêu chuẩn phân loại viêm khớp vảy nến CLCS Chất lượng cuộc sống CS Cộng sự CTM Công thức máu DAS28 Disease Activity Score 28 Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh DHFR Dihydrofolate reductase vi DIP Distal Interphalangeal Khớp liên đốt xa DMARDs Disease Modifying Antirheumatic Drugs Các thuốc chống thấp làm biến đổi bệnh dNTP deoxynucleotide triphotphat ĐT Điều trị ESR Erythrocyte Sedimentation Rate Tốc độ lắng hồng cầu EURLA European League Against Rheumatism Liên đoàn Chống Thấp khớp châu Âu FDA Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ FDRs First-Degree Relatives Phả hệ đời thứ nhất GFR Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận GRAPPA Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis Nhóm các nhà nghiên cứu và đánh giá về vảy nến và viêm khớp vảy nến HLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người IgA Immunoglobulin A IL Interleukin KIR Killer-cell Immunoglobulin- like Receptor Thụ thể giống immunoglobulin tế bào tiêu diệt KNPHTC Kháng nguyên phù hợp tổ chức MEFV Mediterranean fever Bệnh Sốt người Địa Trung Hải MHC Major Histocompatibility Complex Kháng nguyên phù hợp tổ chức chính MRI Magnetic Resonance Imaging Hình ảnh cộng hưởng từ MTX Methotrexate Methotrexat NCS Nghiên cứu sinh NK-cell Natural Killer Cell Tế bào chết theo chu trình NSAIDs Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs Thuốc kháng viêm không Steroid PASI Psoriasis Area And Severity Index Chỉ số diện tích và độ nặng của bệnh vảy nến PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi Polymerase Primer Đoạn mồi PsA Psoriasis Arthritis Viêm khớp vảy nến QoL Quality of Life Chất lượng cuộc sống RF Rheumatoid Factor Yếu tố thấp RR Relative Risk Nguy cơ tương đối SGOT Serum Glutamic Oxaloacetic Glutamic Oxaloacetic vii Transaminase Transaminase huyết thanh SGPT Serum Glutamic Pyruvic Transaminase Glutamic Pyruvic Transaminase huyết thanh SSP Sequence Specific Primer T-cell Tế bào T TC Tiểu cầu TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u TP Thành phố UVA Ultra Violet A Tia cực tím A UVB Ultra Violet B Tia cực tím B VAS Visual Analog Scale Thang tương đồng trực quan VCSDK Viêm cột sống dính khớp VK Viêm khớp VKDT Viêm khớp dạng thấp VKVN Viêm khớp vảy nến VN Vảy nến VNM Vảy nến mảng VS Vitesse De Sédimentation Tốc độ lắng máu XN Xét nghiệm viii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Tần suất các khớp bị tổn thương............................................................ 4 Bảng 1.2. Xác định độ nặng của VKVN ................................................................ 11 Bảng 1.3. Chỉ số đánh giá của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ ........................................ 12 Bảng 1.4. Chống chỉ định của MTX ...................................................................... 40 Bảng 2.1. Thang điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh theo EURLA. ..... 53 Bảng 3.1. Phân bố theo giới ................................................................................... 67 Bảng 3.2. Phân bố theo nghề nghiệp ...................................................................... 67 Bảng 3.3. Phân bố theo địa dư ............................................................................... 68 Bảng 3.4. Phân bố trị số trung bình tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da khớp) và thời gian viêm khớp (n = 42) ................................................................ 69 Bảng 3.5. Phân bố về thói quen hút thuốc, uống rượu (n = 42) ............................. 70 Bảng 3.6. Trị số trung bình của số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, và mức độ đau theo thang điểm nhận biết đau của bệnh nhân (n = 42) .... 70 Bảng 3.7. Phân bố dấu hiệu khởi phát của VKVN (n = 42) .................................. 71 Bảng 3.8. Phân bố vị trí các khớp bị viêm (n = 42) ............................................... 72 Bảng 3.9. Phân bố vảy nến ở da đi kèm VKVN (n = 42) ...................................... 73 Bảng 3.10. Phân bố tổn thương các khớp theo vị trí trên hình ảnh X quang ......... 74 Bảng 3.11. Phân bố trị số trung bình tốc độ máu lắng ở VKVN (n = 42) ............. 74 Bảng 3.12. Phân bố trị số trung bình của chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh DAS28 (n = 42) ............................................................................ 74 Bảng 3.13. Phân bố theo tỷ lệ mức độ nặng của VKVN theo EURLA (n=42) ..... 75 Bảng 3.14. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát (n = 42) ................................................................... 75 Bảng 3.15. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp (n = 42) .................................................................. 76 ix Bảng 3.16. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát (n = 42) ..................................................................... 76 Bảng 3.17. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp (n = 42) ................................................................ 77 Bảng 3.18. Mối tương quan giữa DAS28 với yếu tố: giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát (n = 42) ................................................................... 77 Bảng 3.19. Mối tương quan giữa DAS28 với các yếu tố: tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh (n = 42) .................................................................. 78 Bảng 3.20. Đặc điểm giới, tuổi giữa nhóm VKVN, VNM và nhóm người khỏe .. 78 Bảng 3.21. Tỷ lệ dương tính HLA-B27 ở 3 nhóm ................................................. 79 Bảng 3.22. Tỷ lệ dương tính HLA-Cw06 ở 3 nhóm .............................................. 79 Bảng 3.23. Tỷ lệ dương tính HLA-DR7 ở 3 nhóm ................................................ 80 Bảng 3.24. Phân bố phối hợp giữa các HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ......... 80 Bảng 3.25. Tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới (n = 40) ............................................................................................... 81 Bảng 3.26. Mối tương quan giữa HLA-B27 với lâm sàng (n = 40)....................... 82 Bảng 3.27. Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với lâm sàng (n = 40) .................... 83 Bảng 3.28. Mối tương quan giữa HLA-DR7 với lâm sàng (n = 40) ...................... 84 Bảng 3.29. Mối tương quan giữa HLA-B27 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 85 Bảng 3.30. Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 86 Bảng 3.31. Mối tương quan giữa HLA-DR7 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 86 Bảng 3.32. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN với nhóm người khỏe