Luận án Nghiên cứu tần suất, đặc điểm thalassemia và các bệnh hemoglobin trong cộng đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông Cửu Long

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THỊ HOÀNG MỸ Nghiªn cøu tÇn suÊt, ®Æc ®iÓm thalassemia vµ c¸c bÖnh hemoglobin trong céng ®ång d©n téc Khmer ë ®ång b»ng s«ng Cöu Long LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THỊ HOÀNG MỸ Nghiªn cøu tÇn suÊt, ®Æc ®iÓm thalassemia vµ c¸c bÖnh hemoglobin trong céng ®ång d©n téc Khmer ë ®ång b»ng s«ng Cöu Long Chuyên ngành : Huyết học và Truyền máu Mã số : 62720151 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS. TS. Phạm Quang Vinh PGS. TS. Huỳnh Nghĩa HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Hoàn thành luận án, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn và lời cảm ơn chân thành nhất tới: Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Huyết học và Truyền máu - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án Tiến sĩ. Đảng ủy, Ban Giám Hiệu Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, đã ủng hộ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài nghiên cứu. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn của mình tới: GS.TS. Phạm Quang Vinh – Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học và Truyền máu, Trường Đại học Y Hà Nội; PGS.TS. Huỳnh Nghĩa – Phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh; TS. Dương Bá Trực – Nguyên Trưởng khoa Huyết học lâm sàng, Bệnh viện Nhi Trung Ương; Prof. Suthat Fucharoen – Trung tâm nghiên cứu Thalassemia, Viện Nghiên cứu Sinh học phân tử, Đại học Mahidol, Thái Lan; - những người Thầy đã luôn dành hết tâm sức hướng dẫn, truyền đạt cho tôi những kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá; động viên và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Xin cho tôi được gửi lời tri ân đến Thầy – Cố PGS.TS. Bùi Văn Viên, người Thầy đã luôn nhiệt tâm hướng dẫn, động viên tôi trong quá trình thực hiện luận án, ngay cả khi Thầy nằm trên giường bệnh. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo Trung tâm Chẩn đoán Y khoa Medic, thành phố Hồ Chí Minh; tập thể Trung tâm nghiên cứu Thalassemia, Viện nghiên cứu Sinh học Phân tử, Đại học Mahidol, Thái Lan; đơn vị dịch vụ Thalassemia, Trường Đại học Khon Khaen, Thái Lan; Sở Khoa học và công nghệ tỉnh Sóc Trăng, Sở Y tế, trung tâm Y tế, các trạm y tế xã, phường các tỉnh Sóc Trăng, Trà Vinh, Bạc Liêu, Hậu Giang đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thu thập số liệu và thực hiện nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, anh chị em đồng nghiệp tại Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, và bạn bè đã luôn dành cho tôi những tình cảm quý mến, những lời động viên, chia sẻ, giúp tôi có thêm động lực để hoàn thành luận án này. Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Lê Thị Hoàng Mỹ LỜI CAM ĐOAN Tôi là Lê Thị Hoàng Mỹ, nghiên cứu sinh khóa 29 trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học và Truyền máu, xin cam đoan: Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS. Phạm Quang Vinh và PGS.TS. Huỳnh Nghĩa. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Người viết Lê Thị Hoàng Mỹ Lê Thị Hoàng Mỹ CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Viết tắt Ý nghĩa -α3.7 -α4.2 --SEA --THAI --/αa -a/aa đột biến xóa đoạn 3,7 kb α+-thalassemia đột biến xóa đoạn 4,2 kb α+-thalassemia đột biến xóa đoạn α0-thalassemia South East Asia đột biến xóa đoạn α0-thalassemia Thailand α0-thalassemia α+-thalassemia αCSα đột biến điểm gen globin α2 tạo Hb Constant Spring αQSα đột biến điểm gen globin α2 tạo Hb Quong Sze αTα đột biến điểm gen globin α2 ααT đột biến điểm gen globin α1 α+-thal α-thal do các đột biến gây mất 1 gen globin-α α0-thal α-thal do các đột biến gây mất 2 gen globin-α AEBart’s Bệnh lý hemoglobin E dị hợp tử kết hợp đột biến gây tổn thương 3 gen globin α do xóa đoạn hoặc không xóa đoạn ARMS amplification refractory mutation system: hệ thống khuếch đại đột biến có tính chất trơ ASO Allele specific oligonucleotide, mẫu dò đặc hiệu alen β gen globin-β, alen gen globin-β bình thường β0 đột biến gen β0-thalassemia không tổng hợp chuỗi globin-β β+ đột biến gen β+-thalassemia giảm tổng hợp chuỗi globin-β βE đột biến gen globin-β tạo HbE (codon 26 GAG>AAG) β/βE, βE/βE Bệnh lý hemoglobin E dị hợp tử, hemoglobin E đồng hợp tử βthal đột biến β-thalassemia giảm hoặc không tổng hợp chuỗi globin β, không bao gồm đột biến βE (δβ)thal đột biến mất đoạn DNA chứa gen β và δ CE Capillary Electrophoresis, điện di mao quản ĐB đột biến ĐBSCL Đồng bằng sông Cửu Long DCIP Dichlorophenolindophenol ddNTP dioxynucleotide triphosphat DGGE Denaturing gradient gel electrophoresis, Điện di gradient biến tính DHT Dị hợp tử ĐHT Đồng hợp tử ĐLC Độ lệch chuẩn DNA Deoxynucleotide acid dNTP Deoxynucleotide triphosphate GTLN Giá trị lớn nhất GTNN Giá trị nhỏ nhất Hb Hemoglobin: huyết sắc tố HbCS Hemoglobin Constant Spring HC Hồng cầu HCT Hematocrit, thể tích khối hồng cầu HGB Nồng độ hemoglobin HPFH Heriditary persistence of fetal hemoglobin, tồn lưu hemoglobin bào thai HPLC High Performance Liquid Chromatography, Sắc ký lỏng hiệu năng cao HRM High resolution melting, đường cong nóng chảy có độ phân giải cao HS Hypersensitive site: vị trí rất nhạy cảm IVS Intervening sequence: trình tự đoạn chèn hay intron KKU Khon Khaen University, Đại học Khon Khaen Thái Lan MAS-PCR Multiplex allele specific Polymerase chain reaction MCH Mean Corpuscular Hemoglobin, lượng hemoglobin trung bình trong hồng cầu MCHC Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration, nồng độ hemoglobin trung bình trong hồng cầu MCV Mean Corpuscular Volume, thể tích trung bình hồng cầu MLPA multiplex ligation-dependent probe amplification, khuếch đại đa đoạn dò phụ thuộc phản ứng nối NST Nhiễm sắc thể OF test osmotic fragility: xét nghiệm sức bền thẩm thấu PCR polymerase chain reaction: phản ứng chuỗi trùng hợp RDB Reverse dot blot: kỹ thuật lai điểm ngược RDW Red cell distribution width, Độ rộng dải phân bố kích thước hồng cầu RE Ristriction enzyme, enzyme giới hạn rpm round per minute RT-PCR Realtime – PCR: phản ứng chuỗi trùng hợp ở thời gian thực SLHC Red Blood cell count - số lượng hồng cầu TB Giá trị trung bình TPTTBMNV Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi WHO World Health Organisation, Tổ Chức Y Tế Thế giới γ, ζ, ε gen globin gamma, zeta, epsilon δ gen globin-delta δβ alen gen globin-delta beta bình thường MỤC LỤC CÔNG TRÌNH Đà CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Phân loại bệnh hemoglobin 5 Bảng 1.2. Ưu và nhược điểm của các phương pháp phân tích đột biến đã biết trên gen globin 24 Bảng 1.3. Các phương pháp phân tích DNA chẩn đoán bệnh hemoglobin 27 Bảng 1.4. Tỉ lệ mang gen bệnh hemoglobin ở một số dân tộc Việt Nam 29 Bảng 1.5. Tỉ lệ mang gen thal và Hb E ở một số cộng đồng Châu Á 32 Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu của WHO 40 Bảng 2.2. Mức độ thiếu máu phân loại theo WHO 40 Bảng 2.3. Trình tự các đoạn mồi trong phản ứng Gap-PCR 49 Bảng 2.4. Chu trình nhiệt của phản ứng Gap-PCR 50 Bảng 2.5. Thành phần phản ứng PCR khuếch đại gen globin-β trong kỹ thuật RDB 53 Bảng 2.6. Thành phần phản ứng HRM 56 Bảng 2.7. Trình tự mồi cho phản ứng HRM 56 Bảng 2.8. Chu trình nhiệt cho phản ứng HRM 57 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 61 Bảng 3.2. Tỉ lệ các thể thalassemia và bệnh Hb trong nhóm có mang ĐB 64 Bảng 3.3. Tỉ lệ mang gen thalassemia và HbE theo nơi cư trú 64 Bảng 3.4. Tỉ lệ các kiểu gen globin-α trong nhóm có mang đột biến gen globin-α và trong cộng đồng 65 Bảng 3.5. Tỉ lệ các kiểu ĐBG globin-α trong cộng đồng 66 Bảng 3.6. Tỉ lệ kiểu gen và kiểu ĐB gen globin-β trong nhóm và trong cộng đồng 67 Bảng 3.7. Tỉ lệ các kiểu gen Hb E trong nhóm và trong cộng đồng 68 Bảng 3.8. Đặc điểm lâm sàng 69 Bảng 3.9. Chỉ số hồng cầu trong các thể a-thal đơn độc 70 Bảng 3.10. Chỉ số hồng cầu trong các thể b-thal đơn độc 71 Bảng 3.11. Chỉ số hồng cầu trong các thể HbE đơn độc và kết hợp ở trẻ em 72 Bảng 3.12. Chỉ số hồng cầu trong các thể HbE đơn độc và kết hợp ở người lớn 73 Bảng 3.13. Đặc điểm hồng cầu trong các thể α-thal 74 Bảng 3.14. Đặc điểm hồng cầu trong các kiểu gen β-thal 75 Bảng 3.15. Đặc điểm hồng cầu của các kiểu gen HbE kết hợp α -thal 76 Bảng 3.16. Thành phần Hb của các thể α-thal 77 Bảng 3.17. Thành phần Hb của các thể β-thal 78 Bảng 3.18. Thành phần Hb của các thể HbE kết hợp α-thal 79 Bảng 3.19. Các chỉ số hồng cầu và thành phần Hb của các đối tượng nghiên cứu trong 2 phả hệ 73 Bảng 3.20. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm của các chỉ số MCV <85 fL, MCH <27 pg riêng biệt và kết hợp trong sàng lọc thal và HbE 86 Bảng 3.21. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm của OF test, DCIP test riêng biệt và kết hợp trong sàng lọc thalassemia và HbE 87 Bảng 3.22. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm của DCIP test trong sàng lọc HbE 88 Bảng 3.23. Giá trị của chỉ số MCV <85fL và/hoặc MCH <27pg và kết hợp MCV <85fL và/hoặc MCH <27pg và/hoặc DCIP (+) trong sàng lọc thalassemia và HbE 88 Bảng 4.1. Các kiểu đột biến gen globin-β trong các nghiên cứu 99 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố các thể thalassemia và bệnh Hb trong cộng đồng dân tộc Khmer ĐBSCL 62 Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ mang gen thalasemia và bệnh hemoglobin trong cộng đồng dân tộc Khmer ĐBSCL 63 Biểu đồ 3.3. Đường cong ROC của chỉ số MCV và MCH trong sàng lọc thalassemia và bệnh lý Hb 84 Biểu đồ 3.4. Đường cong ROC của các chỉ số MCHC, SLHC, HCT và RDW trong sàng lọc thalassemia và HbE 85 Biểu đồ 4.1. Biến thiên SLHC trong các dạng mang đột biến gen HbE và không mang đột biến ở người lớn 108 Biểu đồ 4.2. Biến thiên MCV và MCH trong các dạng mang đột biến gen HbE và không mang đột biến ở người lớn 110 Biểu đồ 4.3. Sự biến thiên của chỉ số MCV ở nhóm không mang ĐBG và các nhóm có mang ĐBG 112 Biểu đồ 4.4. Sự biến thiên của chỉ số MCH ở nhóm không mang đột biến và các nhóm có mang đột biến 113 Biểu đồ 4.5. Sự biến thiên của HbA2 trên điện di giữa nhóm không mang ĐBG và các nhóm có mang ĐBG 119 Biểu đồ 4.6. Sự biến thiên của HbE trên điện di ở các nhóm mang đột biến gen HbE 120 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh thalassemia 8 Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu bệnh nhân HbH trên tiêu bản máu ngoại vi và nhuộm BCB 13 Hình 1.3. Thay đổi hình thái hồng cầu trên tiêu bản máu ngoại vi 16 Hình 1.4. Kết quả DCIP test trong các trường hợp (1) Hồng cầu người bình thường (2) HbE dị hợp tử (3) HbE/β-thalassemia và (4) HbE đồng hợp tử 17 Hình 1.5. Nguyên lý hoạt động của hệ thống điện di mao quản 19 Hình 1.6. Nguyên lý của kỹ thuật lai điểm ngược 21 Hình 1.7. Nguyên lý kỹ thuật MLPA 26 Hình 1.8. Bản đồ hành chính khu vực ĐBSCL 33 Hình 2.1. Các mất đoạn α-thalassemia và các đoạn mồi trong kỹ thuật multiplex-gap PCR 50 Hình 2.2. Kết quả mất đoạn được phát hiện bởi điện di 51 Hình 2.3. Kết quả RDB âm tính 54 Hình 2.4. Kết quả RDB dương tính với mẫu dị hợp tử 54 Hình 2.5. Kết quả RDB với đột biến đồng hợp tử 55 Hình 2.6. Kết quả RDB với đột biến dị hợp tử kép 55 Hình 2.7. Kết quả RDB dương tính giả 55 Hình 2.8. Kết quả phân tích đường cong HRM 58 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1. Các bước tiến hành nghiên cứu 60 Sơ đồ 3.1. Phả hệ gia đình đối tượng mang gen Hb Tak thứ nhất 80 Sơ đồ 3.2. Phả hệ gia đình đối tượng mang gen Hb Tak thứ hai 81 ĐẶT VẤN ĐỀ Thalassemia (thal) và bệnh lý hemoglobin (Hb biến thể) là nhóm bệnh di truyền đơn gen phổ biến nhất trên thế giới [1], [2]. Bệnh gây ra do đột biến gen có vai trò kiểm soát quá trình tổng hợp chuỗi globin trong hồng cầu dẫn đến thiếu máu do tan máu bẩm sinh [3], [4]. Trên thế giới, tỉ lệ mang gen ước tính khoảng 7%. Hàng năm, có khoảng 300.000 - 400.000 trẻ thal thể nặng được sinh ra [5], và khoảng 50.000 - 100.000 trẻ mắc bệnh tử vong [6]. Mặc dù được phát hiện ở khắp nơi, bệnh mang tính chất dân tộc và địa dư một cách rõ rệt [4], [7]. Đông Nam châu Á là một ‘vùng dịch tễ’ thalassemia và bệnh lý Hb với 4 thể phổ biến là a-thal, b-thal, HbE và Hb Constant Spring (HbCS). Theo một số nghiên cứu, tỉ lệ mang gen a-thal trong khu vực thay đổi từ 4,5% - 40%; b-thal từ 1 - 9%; HbCS từ 1 - 8%. Bệnh HbE có thể được xem là ‘nét đặc trưng’ của vùng Đông Nam Á, là Hb bất thường phổ biến nhất trong số những người nói tiếng Môn-Khmer, Lào, Ấn Độ, Bangladesh, Sri Lanka với tỉ lệ mang gen ở một số vùng có thể lên đến 50 - 60% [8]. Hiện nay, có hơn 200 đột biến gây b-thal [9], [10] và hơn 150 đột biến gây a-thal [11], sự phối hợp giữa các đột biến này gây ra hơn 60 hội chứng thal khác nhau, làm cho Đông Nam Á trở thành khu vực có kiểu gen thal phức tạp nhất trên thế giới [8]. Biểu hiện lâm sàng của các hội chứng thal rất thay đổi, từ dạng không có triệu chứng đến phụ thuộc truyền máu, thậm chí tử vong trong bào thai như thể đồng hợp tử a0-thal. Điều trị các thể bệnh nặng hiện nay chủ yếu là truyền máu và thải sắt định kỳ, suốt đời, đã tạo ra gánh nặng cho gia đình bệnh nhân và xã hội. Dự phòng sinh ra các thể bệnh nặng với các chương trình sàng lọc người mang gen trong cộng đồng, tham vấn di truyền và chẩn đoán trước sinh là các bước can thiệp quan trọng nhất nhằm giảm gánh nặng do bệnh gây ra [12]. Để làm được điều này, cần phải có các dữ kiện về tần suất mang gen bệnh, sự phân bố các kiểu đột biến gen và đặc điểm lâm sàng, huyết học các thể bệnh trong cộng đồng. Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đaay cho thấy tần suất mang gen β-thal thay đổi từ 1,5 - 25% và HbE từ . trong cộng đồng các dân tộc ít người, tăng dần khi đi từ bắc vào nam [13]. Dân tộc Khmer là một trong các dân tộc ít người có dân số cao nhất nước với khoảng gần 1,3 triệu người, sinh sống tập trung ở một số tỉnh vùng đồng bằng sông Cửu Long [14]. Theo y văn, tỉ lệ mang gen HbE ở người Khmer từ 20% - 30% [15]; và tỉ lệ mang gen β-thal khoảng 1,56 - 1,7% [16], do đó sẽ có nhiều nguy cơ xuất hiện những thể bệnh phối hợp. Nhằm góp phần cung cấp một số dữ kiện về thalassemia và bệnh hemoglobin trong cộng đồng người Khmer, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tần suất, đặc điểm thalassemia và các bệnh hemoglobin trong cộng đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông Cửu Long” với các mục tiêu sau: Xác định tần suất các thể thalassemia và bệnh hemoglobin, tỉ lệ các kiểu đột biến gen globin trong cộng đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông Cửu Long. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và huyết học các thể thalassemia và bệnh hemoglobin trong cộng đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông Cửu Long. Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương về cấu trúc và chức năng của hemoglobin Hemoglobin là một sắc tố chứa trong hồng cầu với chức năng vận chuyển oxy - thành phần thiết yếu cho đời sống con người. Hb là một tetramer gồm 4 tiểu đơn vị, mỗi tiểu đơn vị gồm một chuỗi polypeptide (chuỗi globin) và một vòng porphyrin chứa sắt gọi là hem. Các chuỗi globin trong Hb giống nhau từng đôi một [15]. Trong quá trình phát triển, 6 loại chuỗi globin-α, -ζ (thuộc nhóm globin-α), -ε, -γ, -β, và -δ (thuộc nhóm globin-không α) kết hợp với nhau để tạo thành 6 loại Hb khác nhau. Ở người trưởng thành, Hb chủ yếu là HbA (α2β2) chiếm 97 – 98%; HbA2 (α2δ2) khoảng 2 – 3%, Hb chủ yếu trong thai kỳ là Hb F (α2γ2), chỉ còn vết sau 2 tuổi. Ngoài ra, trong thời kỳ phôi có 3 loại Hb phôi là Hb Gower 1 (ζ2ε2), Gower 2 (α2ε2) và Hb Porland (ζ2γ2). Sự sản xuất các loại Hb khác nhau phản ánh các thay đổi sinh lý để đáp ứng nhu cầu oxy trong các giai đoạn phát triển khác nhau của cá thể. Trong tetramer Hb A, sự tương tác giữa các chuỗi globin-α và globin-β tạo điều kiện thuận lợi cho việc hình thành hai cấu trúc có vai trò trong quá trình vận chuyển khí oxy của Hb: trạng thái kết hợp oxy (còn gọi là trạng thái giãn), ký hiệu là (R), và trạng thái nhả oxy (còn gọi là trạng thái căng), ký hiệu là (T). Ngoài ra, ái lực của Hb với oxy còn bị tác động bởi những phân tử nhỏ như 2,3 – diphosphoglycerate (2,3 – DPG) gắn vào phân tử Hb, thay đổi pH và nồng độ ion Clor trong tế bào. 1.2. Phân loại bệnh hemoglobin và cơ chế bệnh sinh 1.2.1. Phân loại bệnh hemoglobin Bệnh Hb là nhóm bệnh được đặc trưng bởi sự khiếm khuyết trong tổng hợp chuỗi globin về mặt số lượng hoặc chất lượng. Do đó, bệnh Hb có thể được phân loại chung thành 2 nhóm lớn [17], [1]: 1.2.1.1. Hội chứng thalassemia Hội chứng thal gồm các bệnh lý di truyền được đặc trưng bởi giảm hoặc không tổng hợp các chuỗi globin bình thường. Các bệnh thal, được gọi là α-, β-, γ-, δ-, δβ-, hoặc εγδβ-thal tùy thuộc chuỗi globin bị khiếm khuyết. Trên lâm sàng, loại thal thường gây các biểu hiện đáng kể là α- và β-thal, do giảm tổng hợp một trong 2 loại chuỗi globin-α hoặc -β, thành phần tạo nên phân tử Hb chủ yếu ở người trưởng thành bình thường (HbA, α2β2). Hầu hết các bệnh thal do đột biến di truyền lặn, tuy nhiên cũng có một số ít di truyền trội, mắc phải, hoặc mới mắc (de novo). Ngoài ra, còn có HPFH là hội chứng tồn lưu HbF di truyền do bất thường trong quá trình chuyển đổi từ HbF sang HbA [17]. 1.2.1.2. Hemoglobin biến thể Trong nhóm các bệnh lý có khiếm khuyết về cấu trúc chuỗi globin, 1 hay 2 acid amin trong chuỗi bị thay thế bằng acid amin khác. Tùy theo vai trò, chức năng của acid amin bị thay thế sẽ gây ra biến đổi bệnh lý nặng hay nhẹ, tạo ra một Hb biến thể. Cho đến nay, đã có trên 700 loại Hb bất thường về cấu trúc đã được xác định. Ở nhiều quần thể đa chủng tộc, các dạng hội chứng thal có thể kết hợp với nhau và kết hợp với Hb biến thể tạo nên nhiều kiểu hình đa dạng trên lâm sàng. Bảng 1.1. Phân loại bệnh hemoglobin [1], [17] 1. Hội chứng thalassemia 1.1. β-thalassemia Phân loại về lâm sàng β-thal thể nhẹ hoặc thể ẩn β-thal thể trung bình β-thal thể nặng β-thal kết hợp các biến thể khác HbS/ β – thal, HbE/ β-thal Khác Phân loại về di truyền β0-thal: không sản xuất chuỗi β β+-thal: giảm sản xuất chuỗi β d-thal, g-thal, db-thal, egdb-thal Gen hỗn hợp Lepore HPFH - tồn lưu HbF di truyền b-thal di truyền trội 1.2. α-thalassemia α-thal do xóa đoạn gen Mất 1 gen globin-α (-α/αα): DHT α+-thal Mất 2 gen globin-α: in cis (--/αα) - DHT α0-thal; in trans (-α/-α) - ĐHT α+-thal Mất 3 gen globin- α (--/-a): bệnh lý HbH Mất 4 gen globin-α (--/--): bệnh lý Hb Bart’s α-thal không xóa đoạn Hb Constant Spring Các loại Hb khác: Hb Quong Sze, Hb Paksé, 1.3. α-thal mới mắc và mắc phải α-thal với hội chứng chậm phát triển tâm thần Mất đoạn lớn trên NST số 16 bao gồm các gen globin-α Đột biến của yếu tố sao mã ATRX trên NST X α-thal kết hợp hội chứng loạn sản tủy Do đột biến của gen ATRX 2. Bệnh lý thay đổi cấu trúc chuỗi globin 2.1. Bệnh lý hồng cầu hình liềm 2.2. Hb kém bền: Hb Köln, Hb Zürich [18] 2.3. Methemoglobin: MetHb bẩm sinh, mắc phải 2.4. Hb có ái lực với oxy thay đổi Tăng ái lực với oxy Đột biến trên gen α: Hb Chesapeake [18], Hb Koya, Hb Icara Đột biến trên gen β: Hb Tak, Hb Hekinan, Hb Helsinki Giảm ái lực với oxy Hb Kansas, Hb Beth Israel, Hb Bologna, Hb Bruxelles [18] 1.2.2. Cơ chế bệnh sinh Cơ chế bệnh sinh của các loại thal cơ bản giống nhau, đặc trưng bởi sự mất cân bằng trong tổng hợp chuỗi globin-a và không-a gây giảm tổng hợp Hb và giảm đời sống hồng cầu [10]. Tuy nhiên, hậu quả của việc sản xuất chuỗi globin-α và -β dư thừa trong α- và β-thal khác nhau. 1.2.2.1. Beta thalassemia Trong β-thal, giảm tổng hợp chuỗi globin-β dẫn đến dư thừa chuỗi globin-a. Mặc dù tổng hợp HbF(a2g2) còn tồn tại sau sinh với mức độ khác nhau trong các thể b-thal nặng, toàn bộ những sản phẩm được tạo ra không đủ bù c