Luận án Thử nghiệm lâm sàng nhằm dự phòng nhiễm khuẩn trong thai trưởng thành có ối vỡ non

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN VĂN TRƯƠNG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NHẰM DỰ PHÒNG NHIỄM KHUẨN TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH CÓ ỐI VỠ NON LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. Hồ Chí Minh – Năm 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN VĂN TRƯƠNG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NHẰM DỰ PHÒNG NHIỄM KHUẨN TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH CÓ ỐI VỠ NON Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 62720117 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS. TS Đỗ Văn Dũng 2. PGS. TS Cao Minh Nga TP. Hồ Chí Minh – Năm 2015 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. i MỤC LỤC Trang Mục lục ................................................................................................................i Danh mục các chữ viết tắt ......................................................................................... iii Danh mục các bảng ....................................................................................................iv Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ .............................................................................v MỞ ĐẦU ...............................................................................................................1 Mục tiêu..............................................................................................................4 Giả thuyết nghiên cứu ........................................................................................4 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................5 1.1 Xử trí KPCD trong OVN ở thai trưởng thành ...........................................5 1.2 Kháng sinh dự phòng trong thai trưởng thành có OVN ..........................22 1.3 RCT dạng tương đương / không kém hơn...............................................34 1.4 Dừng thử nghiệm lâm sàng sớm hơn dự định .........................................38 1.5 Kết luận....................................................................................................40 Chương 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................42 2.1 Thiết kế nghiên cứu .................................................................................42 2.2 Đối tượng.................................................................................................42 2.3 Phác đồ can thiệp .....................................................................................43 2.4 Kết cục .....................................................................................................49 2.5 Cỡ mẫu.....................................................................................................52 2.6 Phân bổ ngẫu nhiên..................................................................................54 2.7 Kỹ thuật làm mù ......................................................................................54 2.8 Thu thập, quản lý và phân tích số liệu.....................................................54 2.9 Hạn chế của nghiên cứu và cách khống chế ............................................57 2.10 Vấn đề y đức............................................................................................57 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................59 3.1 Quá trình thu nhận đối tượng nghiên cứu................................................59 3.2 So sánh hai biện pháp KPCD ..................................................................61 ii 3.3 So sánh hai phác đồ sử dụng kháng sinh dự phòng.................................72 Chương 4: BÀN LUẬN ........................................................................................80 4.1 Tóm tắt kết quả nghiên cứu .....................................................................80 4.2 Lý do dừng thử nghiệm sớm hơn dự định ...............................................81 4.3 KPCD dùng misoprostol dưới lưỡi trong OVN.......................................82 4.4 Sử dụng KS dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành...........................90 4.5 Thiết kế nghiên cứu .................................................................................97 4.6 Sự thành công của phân bổ ngẫu nhiên ...................................................99 4.7 Hạn chế của nghiên cứu.........................................................................100 4.8 Khả năng áp dụng kết quả nghiên cứu ..................................................101 KẾT LUẬN.............................................................................................................104 KIẾN NGHỊ ............................................................................................................105 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ..............................................107 TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................108 PHỤ LỤC ...........................................................................................................117 iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CTC Cổ tử cung CTG Cardiotocography (biểu đồ tim thai – cơn gò) EQ Equivalence trial (thử nghiệm tương đương) GBS Group B Streptococcus (liên cầu khuẩn nhóm B) KPCD Khởi phát chuyển dạ KS Kháng sinh KTC Khoảng tin cậy (confidence interval) NI Noninferiority trial (thử nghiệm không kém hơn) NKSS Nhiễm khuẩn sơ sinh OR Odd Ratio (tỉ số số chênh) OVN Ối vỡ non PGE2 Prostaglandin E2 RCT Randomised Control Trial (thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên) RR Risk Ratio (tỉ số nguy cơ) SU Superiority trial (thử nghiệm trội hơn) UI International Unit (đơn vị - hệ đo quốc tế) iv DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng oxytocin với KPCD dùng PGE2 hoặc xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành .................. 7 Bảng 1.2. Tóm tắt lợi ích và nguy cơ của KPCD với oxytocin, KPCD với PGE2, và xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành................... 11 Bảng 1.3. Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng misoprostol với KPCD dùng oxytocin trong OVN ở thai trưởng thành....................... 14 Bảng 1.4. Tóm tắt các nghiên cứu dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi KPCD.... 19 Bảng 1.5. Yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn ối ................................................... 23 Bảng 1.6. Triệu chứng lâm sàng và khảo sát dịch ối chẩn đoán nhiễm khuẩn ối .................................................................. 26 Bảng 1.7. So sánh sai lầm loại I và loại II giữa các loại RCT ............................ 36 Bảng 2.1. Cỡ mẫu theo các giả định ................................................................... 53 Bảng 3.1. Các đặc điểm dịch tễ lâm sàng của mẫu nghiên cứu........................... 61 Bảng 3.2. Các đặc điểm nền của 2 nhóm KPCD ................................................ 64 Bảng 3.3. Chỉ định mổ sanh của 2 nhóm KPCD................................................. 66 Bảng 3.4. Đặc điểm các trường hợp mổ sanh do thai trình ngưng tiến triển ...... 66 Bảng 3.5. Các kết cục phụ của KPCD ................................................................ 67 Bảng 3.6. Các kết cục bất lợi của KPCD ............................................................ 68 Bảng 3.7. Kết cục của KPCD theo phân tích phân nhóm ................................... 69 Bảng 3.8. Các đặc điểm nền của 2 nhóm kháng sinh dự phòng ......................... 74 Bảng 3.9. Các kết cục liên quan đến nhiễm khuẩn ............................................. 76 Bảng 3.10 Các hình thái sử dụng kháng sinh....................................................... 77 Bảng 4.1. Mổ sanh vì KPCD thất bại trong các nghiên cứu dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD ...................................... 84 Bảng 4.2. Tỉ lệ nhiễm khuẩn ối trong các thử nghiệm KSDP ............................. 93 Bảng 4.3. Chẩn đoán nhiễm khuẩn ối với các tiêu chuẩn khác nhau.................. 96 v DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1. Mổ sanh, so sánh misoprostol uống với oxytocin trong OVN ........... 17 Hình 1.2. Mổ sanh, so sánh misoprostol đặt âm đạo với oxytocin trong OVN . 17 Hình 1.3. Nồng độ trung bình của acid misoprostol theo thời gian ................... 18 Hình 1.4. Các khả năng có thể xảy ra đối với một kết cục xấu trong thử nghiệm NI................................................. 39 Hình 3.1. Xác suất sanh ngã âm đạo trong phân nhóm cổ tử cung không thuận lợi .............................................. 70 Hình 3.2. Nguy cơ tương đối của mổ sanh trong các phân nhóm ...................... 71 Hình 3.3. Hiệu số nguy cơ của nhiễm khuẩn ối.................................................. 75 Hình 3.4. Nguy cơ tương đối bị nhiễm khuẩn ối theo các nhóm KPCD............ 79 Hình 4.1. Tỉ lệ sản phụ kết thúc chuyển dạ vì mổ sanh theo các định nghĩa khác nhau về KPCD thất bại................ 85 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1. Khái quát thiết kế thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ KPCD................................................................. 46 Sơ đồ 2.2. Khái quát thiết kế thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ kháng sinh dự phòng.......................................... 47 Sơ đồ 3.1. Hai giai đoạn thu nhận đối tượng nghiên cứu .................................... 60 Sơ đồ 3.2. Các giai đoạn của thử nghiệm so sánh hai biện pháp KPCD ............. 63 Sơ đồ 3.3. Các giai đoạn của thử nghiệm so sánh hai phác đồ kháng sinh dự phòng .......................................... 73 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ % cách sanh trong nhóm oxytocin và nhóm misoprostol....... 65 Biểu đồ 3.2. Phân bố sử dụng kháng sinh theo nhóm khởi phát chuyển dạ ........ 78 1 MỞ ĐẦU Ối vỡ non (OVN) là tình trạng vỡ màng ối trước khi có chuyển dạ. OVN ở các thai kỳ trưởng thành (tuổi thai từ 37 tuần) chiếm tỉ lệ 8%. Nếu không khởi phát chuyển dạ (KPCD), khoảng 60% những trường hợp này sẽ vào chuyển dạ tự nhiên trong 24 giờ đầu, và khoảng 85% trong 48 giờ [40]. Thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc chuyển dạ càng kéo dài sẽ càng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cho cả mẹ (nhiễm khuẩn ối, viêm nội mạc tử cung) lẫn thai (nhiễm khuẩn sơ sinh - NKSS) [40]. KPCD sẽ rút ngắn chuyển dạ trong các trường hợp OVN. Trước đây, đã có quan ngại rằng KPCD làm tăng nguy cơ mổ sanh. Hiện nay, đã có các bằng chứng đáng tin cậy ủng hộ việc KPCD ngay sau nhập viện đối với các trường hợp OVN ở thai đủ trưởng thành. So với biện pháp trì hoãn đợi chuyển dạ tự nhiên, KPCD dùng oxytocin truyền tĩnh mạch không những không làm tăng mổ sanh, mà còn giảm nhiễm khuẩn ối ở mẹ [41]. Xét ở khía cạnh kinh tế, KPCD với oxytocin có chi phí thấp hơn xử trí trì hoãn tại các quốc gia đã phát triển [36]. Khuyến cáo của Hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ - ACOG - năm 2007 đề nghị KPCD ngay dùng oxytocin đối với các trường hợp này [12]. Tuy nhiên, oxytocin có ít nhiều hạn chế khi áp dụng KPCD cho các trường hợp OVN có cổ tử cung không thuận lợi. Tỉ lệ mổ sanh sau khi KPCD với oxytocin thay đổi từ 10% [41] đến 16% [10], và lên đến 38% trong nhóm cổ tử cung không thuận lợi [45]. Do đó, đã và đang có các nỗ lực tìm kiếm các kỹ thuật KPCD ưu việt hơn oxytocin trong các thai kỳ trưởng thành có OVN. Misoprostol, là một methyl ester của prostaglandin E1, được nghiên cứu trong thập niên qua như là một biện pháp KPCD mới, không xâm lấn. KPCD dùng misoprostol đường âm đạo [45] và đường uống [10] đã được nghiên cứu rộng rãi. Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, 2 phương pháp đã nêu không ưu việt hơn KPCD dùng oxytocin. Bên cạnh những hiểu biết về sử dụng misoprostol đường uống và đường âm đạo, dược động học của misoprostol dùng đường ngậm dưới lưỡi và ngậm cạnh má cũng đã được khảo sát [16], [77], [91]. Các nghiên cứu này đều cho thấy misoprostol đường ngậm dưới lưỡi có sinh khả dụng lớn nhất trên 2 các đối tượng chấm dứt thai kỳ ở tam cá nguyệt đầu. Cho đến nay, các thông tin về sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD còn hạn chế. Các thử nghiệm lâm sàng bước đầu có cỡ mẫu chưa đủ lớn để chọn được phác đồ và đánh giá độ an toàn [85], [19], [31], [17], [59]. Hơn nữa, chưa có nghiên cứu nào đánh giá KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi trong các trường hợp ối vỡ. Vì vậy, cần thiết nên tiến hành nghiên cứu nhằm so sánh trực tiếp biện pháp KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi với KPCD bằng oxytocin trong các trường hợp OVN, với kỳ vọng KPCD bằng misoprostol sẽ làm giảm tỉ lệ mổ lấy thai khoảng 5% so với KPCD dùng oxytocin. Do quan ngại về tính an toàn, vào tháng 08/2012 Bộ Y tế đề nghị các cơ sở sản khoa không sử dụng misoprostol (biệt dược thông dụng nhất là Cytotec) gây chuyển dạ trên thai phụ đủ tháng và thai sống. Trong khi đó, Tổ chức Y tế thế giới [100] và Hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ - ACOG [13] vẫn khuyến cáo sử dụng. Do đó, vẫn cần một nghiên cứu có cỡ mẫu lớn để thu thập thêm chứng cứ nhằm đánh giá chính xác về KPCD sử dụng misoprostol. Bên cạnh việc KPCD ngay sau nhập viện, một can thiệp khác là dùng kháng sinh dự phòng sau khi ối vỡ cũng nhằm ngăn ngừa nhiễm khuẩn cho cả mẹ lẫn thai. Can thiệp này dựa trên quan sát từ năm 1979 trên những sản phụ mổ sanh, có ối vỡ hơn 6 giờ, vi khuẩn được phân lập từ dịch ối trong hơn 90% các trường hợp [38]. Cho đến nay, chỉ có hai thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt vào cuối thập niên 1990 đánh giá hiệu quả của kháng sinh dự phòng sớm sau khi nhập viện trong OVN ở thai trưởng thành [20], [65]. Một tổng quan hệ thống đã phân tích gộp dựa vào dữ liệu của hai thử nghiệm này cho thấy kháng sinh dự phòng sớm sau khi nhập viện làm giảm viêm nội mạc tử cung [33]. Chưa thấy có khác biệt xét trên các tiêu chí nhiễm khuẩn ối và NKSS. Do tỉ lệ viêm nội mạc tử cung khá thấp, và cỡ mẫu trong tổng quan chưa đủ lớn, nên hiện chưa có khuyến cáo chính thức về dùng kháng sinh dự phòng để ngừa nhiễm khuẩn ở mẹ trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành. Tuy nhiên, khi chuyển dạ có ối vỡ hơn 18 giờ, cần sử dụng kháng sinh dự phòng nhằm phòng ngừa NKSS sớm do lây nhiễm Group B Streptococcus (GBS) từ mẹ sang con [79]. 3 Trong khi vai trò của kháng sinh dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành nhằm phòng ngừa NKSS đã khá rõ ràng, thì chỉ định kháng sinh dự phòng nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn ối còn thiếu các chứng cứ ủng hộ. Xử trí lâm sàng OVN ở thai trưởng thành hiện nay đã thay đổi, cụ thể là KPCD ngay thay vì trì hoãn [12]. Thời gian của chuyển dạ vì vậy đã được rút ngắn, đưa đến giảm nhiễm khuẩn cho mẹ [41]. Vì vậy, sự cần thiết của chỉ định sử dụng kháng sinh dự phòng để phòng ngừa nhiễm khuẩn ối trong OVN ở thai trưởng thành bị đặt nghi vấn. Thêm vào đó, việc thực hành phổ biến sử dụng kháng sinh dự phòng đường tiêm trong các trường hợp mổ sanh đã giảm bớt vai trò quan trọng của kháng sinh dự phòng trong OVN nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn ối và viêm nội mạc tử cung. Trong hai thập niên qua, đề kháng kháng sinh được xem là vấn đề y tế công cộng toàn cầu. Nhiễm vi khuẩn kháng thuốc làm tăng chi phí điều trị, tăng thời gian nằm viện và tử vong [86]. Vào năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới đã kêu gọi toàn cầu có các hành động để ứng phó với nạn đề kháng kháng sinh [101]. Một trong các chiến lược kiểm soát sử dụng kháng sinh hợp lý là xem xét lại các chỉ định kháng sinh dự phòng đang thực hành trong bệnh viện [86]. Thực hành hiện nay tại các trung tâm sản khoa tại Việt Nam là dùng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ hoặc 12 giờ nhằm phòng ngừa các nhiễm khuẩn ở mẹ và thai [2], [4], [5]. Nếu áp dụng KPCD sớm, có thể không cần phòng ngừa nhiễm khuẩn ối, mà chỉ cần sử dụng kháng sinh dự phòng khi ối vỡ hơn 18 giờ nhằm phòng ngừa NKSS. Vì vậy cần tiến hành nghiên cứu đánh giá lợi ích của chỉ định kháng sinh dự phòng nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn ối. Nếu kháng sinh dự phòng không mang lại lợi ích đáng kể nào, nên ngưng chỉ định này để làm giảm chi phí điều trị, giảm sự lạm dụng kháng sinh, để tránh hậu quả là gia tăng tính kháng thuốc của vi khuẩn, và tăng nguy cơ sốc phản vệ [11], một biến chứng hiếm gặp nhưng rất trầm trọng, đặc biệt đối với sản phụ. Tóm lại, trong thực tế hiện nay, các chọn lựa xử trí OVN ở thai trưởng thành vẫn còn một số hạn chế. Với mục đích tìm những can thiệp hiệu quả hơn, thử nghiệm lâm sàng được tiến hành nhằm (i) so sánh biện pháp KPCD dùng 4 misoprostol ngậm dưới lưỡi, một biện pháp KPCD không xâm lấn, với KPCD dùng oxytocin trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, và (ii) so sánh trực tiếp phác đồ dùng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ với phác đồ dùng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 18 giờ. Kết quả của nghiên cứu sẽ là cơ sở để triển khai các can thiệp mới cho các trường hợp OVN ở thai trưởng thành. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu Nghiên cứu này có các mục tiêu chính: 1. So sánh biện pháp KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi với KPCD dùng oxytocin, xét trên tiêu chí mổ sanh. 2. So sánh phác đồ sử dụng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ với phác đồ sử dụng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 18 giờ, xét trên các tiêu chí nhiễm khuẩn ối. Giả thuyết nghiên cứu 1. Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi có tỉ lệ mổ sanh thấp hơn khoảng 5% so với KPCD dùng oxytocin. 2. Trong các trường hợp thai trưởng thành có OVN được KPCD ngay sau nhập viện, hai phác đồ kháng sinh dự phòng có tỉ lệ nhiễm khuẩn ối tương đương nhau. 5 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Chương này được cấu trúc gồm 3 phần, (i) sự cần thiết của KPCD sớm và các kỹ thuật KPCD trong OVN ở thai trưởng thành, (ii) các khía cạnh liên quan đến việc sử dụng kháng sinh dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành nhằm ngăn ngừa nhiễm khuẩn ở mẹ (nhiễm khuẩn ối) và nhiễm khuẩn ở con (NKSS sớm), và (iii) một số vấn đề trong phương pháp luận của thử nghiệm lâm sàng dạng tương đương hoặc không kém hơn. 1.1 XỬ TRÍ KPCD TRONG ỐI VỠ NON Ở THAI TRƯỞNG THÀNH 1.1.1 Chẩn đoán, xử trí ối vỡ non ở thai trưởng thành Có thể chẩn đoán được hầu hết các trường hợp OVN ở thai >37 tuần bằng cách hỏi bệnh sử và khám lâm sàng. Sản phụ thường khai ra nước âm đạo đột ngột. Đặt mỏ vịt vô khuẩn có thể đánh giá tình trạng viêm cổ tử cung đi kèm, đánh giá xem có sa dây rốn hay phần thai không, đánh giá độ xóa mở cổ tử cung và lấy dịch cổ tử cung đem cấy nếu cần. Khám âm đạo bằng tay không có thêm thông tin gì hữu ích hơn so với khám bằng mỏ vịt, mà còn tăng nguy cơ nhiễm khuẩn ngược dòng. Do đó, chỉ khám âm đạo khi sản phụ vào chuyển dạ hoặc dự định KPCD [12]. Chẩn đoán xác định OVN khi nhìn thấy dịch ối chảy ra từ cổ tử cung và đọng ở cùng đồ sau âm đạo. Dịch tiết âm đạo có pH vào khoảng 4,5-6,0, trong khi dịch ối có pH khoảng 7,1-7,3. Do đó, thực hiện thử nghiệm nitrazin đo pH dịch đọng cùng đồ sau âm đạo giúp chẩn đoán ối vỡ. Sau khi xác định chẩn đoán OVN ở các trường hợp tuổi thai >37 tuần, cần đánh giá sức khỏe thai, ngôi thai, dấu hiệu nhiễm khuẩn ối, đánh giá tình trạng nhiễm GBS trong thai kỳ. Nếu có biểu hiện suy thai, hoặc nhiễm khuẩn ối, cần thực hiện sanh ngay. Các trường hợp còn lại cần xem xét KPCD. Nếu không xác định được tình trạng nhiễm GBS trong thai kỳ, thì dùng kháng sinh dự phòng trong chuyển dạ dựa vào yếu tố nguy cơ (mẹ sốt, ối vỡ hơn 18 giờ) [12]. 6 1.1.2 Khởi phát chuyển dạ với oxytocin KPCD trở thành cách xử trí chuẩn vào thập niên 1970 và 1980, một vài tác giả quan ngại về biến chứng của KPCD, đặc biệt khi CTC không thuận lợi. Vào năm 1979, Kappy báo cáo chuỗi trường hợp gồm 188 thai phụ bị OVN ở thai non tháng và thai trưởng thành, và cho rằng nguy cơ bị nhiễm khuẩn có thể thấp hơn so với các báo cáo trước đó