Luận văn Một số đặc điểm dịch tễ học của nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 tại bệnh viện Việt Đức-Hà Nội, 2010-2011

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn bệnh viện (Hospital-Acquired Infections - HAI) (NKBV) là nhiễm khuẩn mà bệnh nhân mắc phải trong thời gian nằm viện là một trong những nguyên nhân chính gây ra tỷ lệ mắc, tử vong cao cho các bệnh nhân tại các bệnh viện trên thế giới [137]. NKBV thường gây nên do các vi khuẩn kháng đa kháng sinh, gây rất nhiều khó khăn cho công tác điều trị, kéo dài thời gian mắc bệnh, nguy cơ tử vong cao [112]. Khi vi khuẩn kháng lại 1 kháng sinh phải thay thế bằng những kháng sinh thế hệ mới có giá thành cao hơn gây nên những thiệt hại lớn về kinh tế. Tại liên minh châu Âu, tỷ lệ tử vong hàng năm do bị nhiễm các chủng vi khuẩn kháng thuốc là 25.000 ca và tại Mỹ là hơn 63.000 ca, và gây thiệt hại cho nền kinh tế bao gồm chi phí điều trị và tạo ra ít sản phẩm lao động. Mỗi năm tại châu Âu là 1,5 tỉ Euro và Mỹ là 1,87 tỉ đô la, cao hơn rất nhiều chi phí cho công tác phòng chống bệnh cúm [43]. Từ năm 2000, sự lây lan nhanh chóng của các chủng vi khuẩn Gram âm là căn nguyên quan trọng gây nhiễm khuẩn bệnh viện có khả năng sinh ra các enzyme (extended-spectrum beta-lactamases; ESBLs) ly giải hầu hết các kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm cephalosporin đã được ghi nhận trên toàn thế giới [103]. Carbapenem là nhóm kháng sinh mạnh nhất “thuộc nhóm lựa chọn cuối cùng” được sử dụng để điều trị cho các trường hợp bị nhiễm khuẩn bệnh viện nặng do các chủng vi khuẩn Gram âm sinh enzym ESBLs. Tuy nhiên do sử dụng rộng rãi loại kháng sinh này đã tạo áp lực cho vi khuẩn kháng lại carbapenem [89]. Enzym ly giải carbapenem mã hóa bởi gen KPC, IMP và VIM được phát hiện ở khắp nơi trên thế giới [89;108]. Enzym OXA-48 ly giải carbapenem tập trung chủ yếu ở các quốc gia vùng Địa Trung Hải, châu Âu và Ấn Độ [82;101;102]. Đặc biệt gần đây nhất vào năm 2008, giới khoa học đã công bố thông tin chấn động, gây quan ngại lớn cho toàn thế giới về việc phát hiện ra các chủng vi khuẩn kháng carbapenem mang gen New Delhi metallo-beta- lactamase-1 (NDM-1) ở bệnh nhân người Thụy Điển có tiền sử chữa bệnh tại Ấn 2 Độ. Các vi khuẩn mang gen NDM-1 có tính kháng kháng sinh rất mạnh, khả năng lây lan nhanh, dẫn đến nguy cơ làm giảm hiệu quả và vô hiệu hóa nhóm kháng sinh hết sức quan trọng này trong thực hành lâm sàng. Hiện tại các chủng vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 đã được báo cáo lây lan ra nhiều quốc gia trên thế giới [70;89;140]. Điều này cho thấy tính kháng kháng sinh của vi khuẩn diễn ra đa dạng, phức tạp, xu hướng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng và nguy hiểm hơn. Đây là vấn đề y tế nghiêm trọng mang tính toàn cầu được tổ chức Y tế Thế giới cảnh báo, nếu không có các nghiên cứu kịp thời và đưa ra giải pháp nhanh chóng và hiệu quả thì sẽ không có kháng sinh để điều trị hiệu quả cho các vi khuẩn này trong 5 – 10 năm tới. Ở Việt Nam, nhiều báo cáo cho thấy tình trạng vi khuẩn kháng kháng sinh tại các bệnh viện đã ở mức độ cao. Trong báo cáo gần đây cho thấy tại một số bệnh viện ở thành phố Hồ Chí Minh, các vi khuẩn gram âm là căn nguyên thường gặp gây nhiễm khuẩn bệnh viện cũng đã kháng lại cephalosporin thế hệ 3 và gia tăng từ 25% năm 2000-2001 lên đến 42% vào năm 2009 [49]. Kháng sinh nhóm carbapenem được đưa vào thị trường Việt Nam vào đầu những năm 2000 và xu hướng sử dụng nhóm kháng sinh này ngày càng gia tăng và mở rộng đặc biệt tại các bệnh viện lớn. Hai căn nguyên gây nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp là P. aeruginosa và A. baumannii được đánh giá ở 6 bệnh viện năm 2008 cho thấy: 20% các chủng P. aeruginosa và 50% các chủng A. baumannii kháng kháng sinh nhóm carbapenem [49]. Bệnh viện Việt Đức là bệnh viện ngoại khoa đầu ngành với qui mô 500 giường bệnh, mỗi năm bệnh viện thực hiện khoảng 28.000 ca phẫu thuật thuộc nhiều chuyên khoa sâu, luôn trong tình trạng quá tải, gây nhiều khó khăn cho công tác phòng chống nhiễm khuẩn. Kháng sinh chiếm một tỷ lệ lớn trong cơ cấu thuốc sử dụng, trong đó các kháng sinh thế hệ mới như cephalosporin và đặc biệt là kháng sinh nhóm carbapenem được sử dụng thường xuyên tại bệnh viện, chính điều này dẫn đến nguy cơ cao cho các vi khuẩn kháng kháng sinh nói chung trong đó có carbapenem. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có 3 nghiên cứu đầy đủ, toàn diện về tình trạng kháng kháng sinh nói chung và đặc biệt là các nghiên cứu về vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1. Vấn đề vi khuẩn kháng carbapenem là vấn đề rất mới nên hầu như chưa có những nghiên cứu về vấn đề này tại Việt Nam. Việc có những hiểu biết cơ bản và chuyên sâu về vấn đề này bao gồm : dịch tễ học, lâm sàng, các yếu tố nguy cơ, đặc điểm về vi sinh và sinh học phân tử của vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 là hết sức cấp thiết và vô cùng quan trọng trong giai đoạn hiện nay. Những số liệu khoa học này sẽ giúp cho các nhà chuyên môn, các nhà quản lý cũng như các nhà hoạch định chính sách y tế trong việc định hướng sử dụng thuốc, phối hợp thuốc và nhất là đưa ra các giải pháp khống chế sự lây lan của vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 trong bệnh viện và cộng đồng tại Việt Nam. Chính vì sự cần thiết và ý nghĩa thực tiễn đã nêu ở trên chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Một số đặc điểm dịch tễ học của nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 tại bệnh viện Việt Đức-Hà Nội, 2010-2011” với 3 mục tiêu cụ thể sau. 1. Mô tả một số đặc điểm dịch tễ học của bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 phân lập tại bệnh viện Việt Đức- Hà Nội. 2. Mô tả tình trạng ô nhiễm vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 trong một số mẫu môi trường bệnh viện Việt Đức. 3. Xác định một số đặc điểm sinh học phân tử của một số chủng vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1. 4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Nhiễm khuẩn bệnh viện Nhiễm khuẩn bệnh viện: “Là nhiễm khuẩn xảy ra sau 48 giờ kể từ khi vào viện, các nhiễm khuẩn này không xuất hiện hay ở trong giai đoạn ủ bệnh lúc nhập viện”. Định nghĩa này bao gồm cả các nhiễm khuẩn của bệnh nhân sau khi ra viện và nhiễm khuẩn nghề nghiệp trên các nhân viên y tế trong bệnh viện [137]. Dựa trên định nghĩa này, các định nghĩa riêng, đơn giản và không cần sử dụng tất cả các kỹ thuật chẩn đoán đã được phát triển cho từng loại nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp, qua đó có thể sử dụng cho công tác giám sát nhiễm khuẩn ở các bệnh viện thiếu hụt các trang thiết bị chẩn đoán hiện đại (bảng 1.1) [48;59;80;137]. Bảng 1.1. Phân loại nhiễm khuẩn bệnh viện Loại nhiễm khuẩn Tiêu chuẩn Nhiễm khuẩn vết mổ Có dịch chảy ra từ vết mổ, abcess hoặc viêm mô lan tỏa tại vết mổ trong tháng đầu tiên sau khi phẫu thuật Nhiễm khuẩn tiết niệu Nuôi cấy dương tính (1 hoặc 2 vi khuẩn) với nồng độ >105vk/ml, có hoặc không có các triệu chứng lâm sàng Nhiễm khuẩn đường hô hấp Có tối thiểu 2 triệu chứng viêm nhiễm đường hô hấp xuất hiện trong thời gian nhập viện: - Ho - Có đờm mủ - Có hình ảnh viêm phổi trên phim X- quang Nhiễm khuẩn khi đặt catheter Có biểu hiện viêm, nổi hạch hoặc có mủ chảy ra từ vị trí đặt catheter Nhiễm khuẩn huyết Sốt hoặc rét và kết quả cấy máu dương tính với ít nhất một tác nhân gây bệnh 5 Hiện nay nhiễm khuẩn bệnh viện là một vấn đề nghiêm trọng tác động đến sức khoẻ toàn cầu. Theo báo cáo của tổ chức Y tế thế giới về nhiễm khuẩn bệnh viện từ năm 1995 đến 2010 cho thấy: Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện tính chung cho các quốc gia có thu nhập cao nằm trong khoảng từ 5% đến 12% (hình 1.1) và tỷ lệ chung cho tất cả các quốc gia này vào khoảng 7,6% [138]. Theo ước tính của trung tâm phòng chống và kiểm soát bệnh châu Âu, hàng năm có khoảng 4.100.000 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn bệnh viện và khoảng 37.000 trường hợp tử vong. Phần lớn các trường hợp là nhiễm khuẩn tiết niệu tiếp theo là nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn sau khi phẫu thuật, nhiễm khuẩn huyết và một số nhiễm khuẩn khác (bao gồm tiêu chảy do Clostridium difficile). S. aureus kháng đa kháng sinh cũng chiếm khoảng 5% các trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện tại liên minh châu Âu [40]. Tại Mỹ năm 2002, tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện vào khoảng 4,5% tương đương với khoảng 1,7 triệu bệnh nhân bị mắc nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn đường tiết niệu chiếm tỷ lệ cao nhất (36%) tiếp theo là nhiễm khuẩn vết mổ (20%), nhiễm trùng huyết và viêm phổi (11%) [5;67]. Hình 1.1. Tỷ lệ phân bố nhiễm khuẩn bệnh viện ở các nước có thu nhập cao *(nguồn WHO, 2011, Report on the Burden of Endemic Health Care- Associated Infection Worldwide) [138]. Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện ở các quốc gia có thu nhập trung bình và 6 thấp dao động từ 5,7% đến 19,9% và tỷ lệ tính chung là khoảng 10,1/100 bệnh nhân (hình 1.2) [138]. Trong đó nhiễm khuẩn vết mổ chiếm tỷ lệ cao nhất (29,1%), nhiễm khuẩn tiết niệu (23,9%), nhiễm khuẩn huyết (19,1%), đường hô hấp (14,8%) và các nhiễm khuẩn khác là 13,1% [138]. Hình 1.2. Tỷ lệ phân bố nhiễm khuẩn bệnh viện ở các nước có thu nhập thấp và trung bình *(nguồn WHO, 2011, Report on the Burden of Endemic Health Care-Associated Infection Worldwide) [138]. Có rất nhiều tác nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện và sự tác động của các tác nhân này cũng rất khác nhau giữa các nhóm bệnh nhân, các bệnh viện, khoa điều trị và giữa các quốc gia bao gồm: vi rút như viêm gan B, C (lây qua đường tiêm truyền, chạy thận nhân tạo và phẫu thuật nội soi). Vi rút rota và các vi rút đường ruột (lây truyền qua đường phân-miệng) [5;138]. Một số loại ký sinh trùng như Giardia lamblia và nhiều loại nấm Candida albicans, Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans và Cryptosporidium gây nhiễm trùng cơ hội cho các bệnh nhân sau khi điều trị kháng sinh dài ngày và trên các bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch và có thể lây truyền dễ dàng trong bệnh viện [137]. Hiện nay vi khuẩn là một trong những căn nguyên quan trọng hàng đầu gây nhiễm khuẩn bệnh viện bao gồm như C. perfringen là nguyên nhân gây bệnh hoại thư sinh hơi trong bệnh viện [137]. Vi khuẩn Gram dương 7 điển hình là S. aureus (sống ký sinh trên da và mũi) là nguyên nhân gây nhiều loại nhiễm khuẩn trong bệnh viện như viêm phổi, xương, tim và nhiễm khuẩn huyết [137]. Đặc biệt trong 10 năm vừa qua các vi khuẩn Gram âm như Escherichia coli (E. coli), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) và Acinetobacter baumanii (A. baumannii) là nguyên nhân quan trọng gây nhiễm khuẩn nặng trong các bệnh viện như nhiễm khuẩn vết mổ, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, đặc biệt khi các vi khuẩn này đã kháng lại các nhóm kháng sinh thế thệ mới đắt tiền được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện như cephalosporin và carbapenem là kháng sinh mạnh nhất hiện nay gia tăng một cách nhanh chóng trên toàn thế giới. Điều này đe doạ thực sự đến hiệu quả điều trị cho bệnh nhân tại các bệnh viện trên toàn thế giới [8;42;70;103;140]. 1.2. Kháng sinh và sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Việc phát minh ra kháng sinh ở thế kỷ 20 đã đóng một vai trò quan trọng trong việc khống chế các bệnh nhiễm trùng. Cùng với việc cải thiện điều kiện vệ sinh, nhà ở, dinh dưỡng và chương trình tiêm chủng mở rộng đã góp phần quan trọng làm giảm tỷ lệ tử vong của các bệnh nhiễm trùng và tuổi thọ của con người đã được nâng cao. Cho đến nay nhiều thế hệ kháng sinh khác nhau đã được nghiên cứu và chế tạo thành công đáp ứng kịp thời cho công tác điều trị. Tuy nhiên hiện nay do sự gia tăng tỷ lệ các vi khuẩn kháng kháng sinh trong bệnh viện và cộng đồng là một vấn đề quan trọng hàng đầu trên thế giới cần được nghiên cứu và tìm ra các giải pháp phòng chống một cách hiệu quả. 1.2.1. Lịch sử phát triển kháng sinh Năm 1929 Alexander Fleming là người đầu tiên nghiên cứu và phát minh ra loại thuốc kháng sinh đầu tiên có tên là Penicillin, trong nghiên cứu tác giả quan sát thấy ở trên các đĩa thạch bị nhiễm nấm penicillin (mold 8 penicillin notatum) có khả năng ức chế sự phát triển của tụ cầu, ở trên các đĩa thạch này xuất hiện một vòng vô khuẩn xung quanh khóm nấm do tụ cầu không có khả năng mọc xung quanh khóm nấm. Sau đó tác giả tiến hành nhiều thử nghiệm và thấy rằng các huyền dịch nuôi cấy nấm này có khả năng ức chế sự phát triển của tụ cầu ngay cả khi pha loãng huyền dịch nấm nuôi cấy tới 800 lần, hoạt chất này được đặt tên là penicillin [115]. Tuy nhiên phải đến năm 1939, Ernst Chain và Howard Florey mới tách chiết thành công hoạt chất penicillin và được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn trong chiến tranh thế giới lần thứ II. Năm 1946, penicillin bắt đầu được sử dụng trong lâm sàng và có đóng góp to lớn cho y học. Những phát minh này đã tạo ra một cuộc cách mạng khoa học trong nền y học hiện đại và làm tiền đề nghiên cứu và phát triển nhiều hợp chất kháng sinh có nguồn gốc từ thiên nhiên [29;115]. Bác sỹ người Đức Gerhard Domagk đã công bố phát minh tổng hợp được hoạt chất kháng sinh mới prontosil. Đây là thế hệ đầu tiên của các kháng sinh thuộc dòng sulfonamides được sử dụng trong lâm sàng để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu hô hấp và một số bệnh nhiễm trùng khác. Với phát minh này Gerhard Domagk được nhận giải thưởng Nobel năm 1939 [115]. Thập kỷ 50 đến 70 của thế kỷ 20 được coi là thời kỳ hoàng kim của kháng sinh, nhiều loại kháng sinh mới đã được giới thiệu bao gồm: streptomycin, chloramphenicol và tetracycline được sử dụng điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn. Các loại thuốc khác như para aminosalisylic acid và isoniazid cũng được nghiên cứu, sản xuất thành công và sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh lao [31;115]. Cho đến nay với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, nhiều nhóm và các thế hệ kháng sinh khác nhau như cephalosporins, fluoroquinolones, macrolides và carbapenem đã được nghiên cứu và sản xuất thành công, góp phần to lớn cho công tác phòng và điều trị các bệnh nhiễm trùng. 9 1.2.2. Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn 1.2.2.1. Sự phát triển đặc tính kháng kháng sinh của vi khuẩn Trong tự nhiên phần lớn các vi khuẩn đều sở hữu riêng các gen kháng kháng sinh. Điều này được quan sát thấy trên một số chủng Staphylococcus đã đề kháng với penicillin ngay sau khi được đưa vào sử dụng năm 1946. Dưới áp lực chọn lọc tự nhiên và sự đấu tranh sinh tồn đã giúp các loài vi khuẩn có khả năng chống lại tác dụng của kháng sinh, do vậy sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn thường xuất hiện rất nhanh ngay sau khi kháng sinh được đưa vào sử dụng, ví dụ streptomycin được đưa vào sử dụng năm 1943 đến năm 1959 vi khuẩn đã lại kháng kháng sinh này (bảng 1.2). Tương tự các chủng Shigella dysenteriae phân lập tại vụ dịch lỵ ở Nhật Bản năm 1953 đã kháng đa kháng sinh bao gồm: chloramphenicol, tetracyclin, streptomycin và sulfonamide. Hiện nay hầu hết các vi khuẩn gây bệnh đã kháng lại một hoặc nhiều loại kháng sinh [127]. Bảng 1.2. Sự phát triển đề kháng kháng sinh của vi khuẩn [127] Kháng sinh Năm sử dụng Năm phát hiện đề kháng kháng sinh Sulfonamid 1930 1940 Penicillin 1943 1946 Streptomycin 1943 1959 Chloramphenicol 1947 1959 Tetracyclin 1948 1953 Erythromycin 1952 1988 Vancomycin 1956 1988 Methicillin 1960 1961 Ampicillin 1961 1973 Cephalosporin 1960 1960 10 Trong thời gian gần đây, khoảng 70% các chủng vi khuẩn gây bệnh trong bệnh viện đã kháng lại ít nhất 1 loại kháng sinh thường dùng trong điều trị, đặc biệt một số vi khuẩn như E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa và A. baumannii đã kháng lại tất cả các loại kháng sinh bao gồm cả các kháng sinh mạnh nhất hiện nay như cephalosporin và carbapenem. Đây là một mối lo ngại và thách thức lớn đối với nền y học hiện đại [7;70;88;140]. 1.2.2.2. Phân loại đề kháng Về nguyên lý của kháng sinh là ức chế sự phát triển của vi khuẩn, nhưng nếu trong môi trường kháng sinh ở nồng độ thường dùng mà vi khuẩn vẫn phát triển được gọi là đề kháng [1]. Đề kháng được chia làm hai loại đề kháng giả và đề kháng thật. Đề kháng giả Đề kháng giả là hiện tượng có biểu hiện đề kháng nhưng bản chất không phải do di truyền. Ví dụ khi vi khuẩn nằm trong ổ áp xe hoặc nằm trong các tổ chức hoại tử bao bọc, kháng sinh không thấm được tới ổ viêm chứa vi khuẩn nên không phát huy được hết tác dụng. Khi vi khuẩn ở trạng thái nghỉ (không nhân lên, không chuyển hóa) thì sẽ không chịu tác dụng của thuốc kháng sinh ức chế quá trình tổng hợp vách. Thêm vào đó, ở một số bệnh nhân bị suy giảm hệ thống miễn dịch hay chức năng của thực bào bị hạn chế, khi đó cơ thể không đủ khả năng loại trừ những vi khuẩn đã bị ức chế ra khỏi cơ thể, vì thế khi không còn thuốc kháng sinh vi khuẩn sẽ phục hồi và phát triển trở lại [1]. Đề kháng thật + Đề kháng tự nhiên: Là do cấu trúc di truyền của một số loài vi khuẩn, ví dụ một số loài vi khuẩn không có hệ thống vận chuyển kháng sinh hoặc không có đích tác động của kháng sinh như Mycoplasma thuộc loại vi khuẩn không có vách sẽ không chịu tác động của kháng sinh tổng hợp vách, 11 như -lactam. Ở một số các vi khuẩn Gram âm, tế bào vi khuẩn được bao bọc bởi một lớp vỏ bên ngoài sẽ ngăn không cho kháng sinh xâm nhập vào bên trong tế bào [1]. + Đề kháng thu được: Có rất nhiều cơ chế đã được vi khuẩn phát triển để kháng lại kháng sinh. Các đề kháng thu được này liên quan đến sự thay đổi nhiễm sắc thể của vi khuẩn đó hoặc do được truyền các gen kháng kháng sinh nằm trên các plasmid và class I intergron cho vi khuẩn cùng và khác loài thông qua hình thức biến nạp và tiếp hợp [1]. 1.2.3. Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn Có rất nhiều cơ chế tham gia vào tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn. Những cơ chế này có thể thay đổi đích tác động, tạo ra các enzym, ngăn cản khả năng gắn vào tế bào vi khuẩn và làm thay đổi đường chuyển hóa (tạo ra các isoenzym). 1.2.3.1. Làm thay đổi đích tác động Vi khuẩn thay đổi đích tác động của kháng sinh do đó kháng sinh không còn vị trí để tác động, ví dụ: A. baumannii kháng lại imipenem và P. aeruginosa kháng ticarcilline và imipenem do chúng thay đổi vị trí gắn vào protein của các kháng sinh [97]. Cơ chế tác động của các kháng sinh nhóm quinolone là ức chế hoạt động của đoạn gen mã hóa quá trình tổng hợp enzym GyrA (ADN gyrase subunit A) và ParC (topoisomerase IV) của tế bào vi khuẩn. Ví dụ tính kháng quinolone của S. typhi xảy ra do đột biến điểm của các đoạn gen mã hóa quá trình tổng hợp enzym GyrA và ParC trên nhiễm sắc thể của vi khuẩn [20;126]. 1.2.3.2. Tạo ra các enzym Enzym được tạo ra làm biến đổi hoặc phá hủy cấu trúc phân tử của kháng sinh. Ví dụ với các enzym beta-lactamase có khả năng phá hủy penicillin được báo cáo trước khi được đưa vào sử dụng vào đầu những năm 12 1940. Sau đó hàng loạt các enzym beta-lactamase có khả năng ức chế hoặc phân hủy các kháng sinh mạnh như cephalosporin và carbapenem được phát hiện. Hiện nay đã xác định được hơn 890 loại enzym kháng kháng sinh của vi khuẩn, nhiều hơn số lượng các loại kháng sinh đã được sản xuất và phần lớn các gen mã hóa các enzym này nằm trên các plasmid có thể truyền dễ dàng trong quần thể vi khuẩn cùng và khác loài [8;24]. 1.2.3.3. Làm giảm tính thấm của màng nguyên sinh chất Làm giảm mức độ thấm của kháng sinh qua thành tế bào vi khuẩn trong trường hợp kháng tetracycline hoặc làm mất hệ thống vận chuyển qua màng trong trường hợp kháng kháng sinh nhóm aminoglycosid [8]. Việc thâm nhập của các kháng sinh nhóm beta-lactam được thực hiện qua các kênh vận chuyển (porin), vi khuẩn biến đổi làm mất các kênh vận chuyển và làm hạn chế sự tác động của nhóm kháng sinh này [8]. Cơ chế bơm đẩy (efflux pump) của các kháng sinh nhóm quinolon của vi khuẩn E. coli và P. aeruginosa, thường liên quan đến hệ thống vận chuyển ion qua màng tế bào [8]. 1.2.4. Các yếu tố nguy cơ gây kháng kháng sinh 1.2.4.1. Lạm dụng sử dụng kháng sinh trong cộng đồng Ở hầu hết các quốc gia đang phát triển kháng sinh có thể mua mà không cần đơn thuốc, các loại kháng sinh sẵn có ở khắp nơi từ các bệnh vi