Luận văn Xác định kiểu gen của virus gây viêm gan siêu vi b (hepatitis b virus-Hbv) và mối liên quan giữa kiểu gen với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm HBV tại Đắk Lắk

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN ----------------- ĐỖ THỊ THÙY DƯƠNG XÁC ĐỊNH KIỂU GEN CỦA VIRUS GÂY VIÊM GAN SIÊU VI B (HEPATITIS B VIRUS-HBV) VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU GEN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNGTRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM HBV TẠI ĐẮK LẮK LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC BUÔN MA THUỘT, NĂM 2010 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN ----------------- ĐỖ THỊ THÙY DƯƠNG XÁC ĐỊNH KIỂU GEN CỦA VIRUS GÂY VIÊM GAN SIÊU VI B (HEPATITIS B VIRUS-HBV) VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU GEN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM HBV TẠI ĐẮK LẮK Chuyên nghành: Sinh học thực nghiệm Mã số: 60.42.30 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS. Lê Huyền Ái Thúy BUÔN MA THUỘT, NĂM 2010 1 MỞ ĐẦU 1. Đặt vấn đề Viêm gan siêu vi B do HBV (Hepatitis B virus) gây ra là một bệnh phổ biến trên toàn cầu, có diễn tiến phức tạp, tỷ lệ chuyển sang mạn tính cao, thường dẫn tới xơ gan hay ung thư gan. Theo báo cáo của tổ chức Y tế thế giới (WHO) có khoảng 2 tỷ người nhiễm virus gây viêm gan siêu vi B (HBV) trên toàn thế giới, trong đó có khoảng 6% nhiễm viêm gan siêu vi B cấp và 5 – 10% trong số này chuyển sang mạn tính ở người lớn, riêng đối với trẻ em tỷ lệ này lên đến 90%. Tỷ lệ tử vong trong giai đoạn cấp tính là 1%, biến chứng của viêm gan B cấp là viêm gan mạn, xơ gan, xơ gan mất bù và ung thư gan nguyên phát, dẫn đến tử vong vào khoảng một triệu người mỗi năm. Một số kết quả điều tra cho thấy các nước ở Đông nam Châu Á, Trung quốc và Châu Phi là những nơi có tỷ lệ người nhiễm HBV cao nhất trên thế giới [10], [44], [42]. Tại Việt Nam có khoảng 15% - 20% người nhiễm HBV, trong đó có khoảng 80- 92% bệnh nhân xơ gan và ung thư gan nguyên phát có nhiễm HBV [4]. Có đến 8 kiểu gen (genotype) HBV, từ kiểu gen A đến H và 4 kiểu gen phụ là adw, adr, ayw và ayr. Sự hiểu biết về sự phân bố giữa các kiểu gen của virus HBV có vai trò rất quan trọng trong công việc điều trị và theo dõi diễn tiến của bệnh, phòng ngừa được các biến chứng của bệnh. Đặc biệt điều này cũng rất có ý nghĩa trong công tác quản lý và giám sát về mặt dịch tễ học phục vụ cho công tác phòng chống bệnh viêm gan siêu vi B. Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài “Xác định kiểu gen của virus gây viêm gan siêu vi B (HBV) và mối liên quan giữa kiểu gen với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm HBV tại Đắk Lắk ”. 2 2. Mục tiêu nghiên cứu của đề tài - Xác định các kiểu gen (genotype) của virus gây viêm gan siêu vi B trên các bệnh nhân nhiễm virus gây viêm gan siêu vi B (HBV) tại khu vực tỉnh Đắk Lắk. - Xác định mối liên quan giữa các kiểu gen của virus HBV với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân. 3. Ý nghĩa khoa học Bằng việc hỗ trợ của các kỹ thuật sinh học phân tử trong chẩn đoán y khoa, có thể định danh được đến kiểu gen của virus HBV với độ nhạy cao và độ đặc hiệu tuyệt đối. Kết quả nghiên cứu giúp chúng ta hiểu rõ hơn về bệnh, các đặc thù nhiễm virus HBV của công đồng dân cư khu vực tỉnh Đắk Lắk. Đây cũng là tiền đề để phát triển nghiên cứu ở mức cao hơn, mang tầm vóc của một nghiên cứu dịch tễ học phân tử bệnh nhiễm virus HBV ở khu vực Tây nguyên. 4. Ý nghĩa thực tiễn Kết quả nghiên cứu sẽ chỉ ra được các kiểu gen của HBV ở những bệnh nhân nhiễm HBV khu vực tỉnh Đắk Lắk, điều này rất quan trọng trong công tác điều trị, quản lý và phòng chống bệnh viêm gan siêu vi B trên địa bàn tỉnh. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương về virus gây bệnh viêm gan siêu vi B (HBV) 1.1.1. Lịch sử phát hiện bệnh viêm gan siêu vi B Năm1965, Blumberg và các cộng sự đã tìm thấy một loại kháng thể ở hai bệnh nhân bị bệnh máu không đông được truyền máu nhiều lần. Kháng thể này có thể phản ứng với một loại kháng nguyên trong mẫu huyết thanh của một thổ dân châu Úc nên được gọi là kháng nguyên Úc Châu (Asutralia antigen). Sau đó kháng nguyên này được tìm thấy trong huyết thanh của những bệnh nhân bị viêm gan siêu vi. Ngày nay kháng nguyên Úc Châu được xác định là kháng nguyên bề mặt viêm gan siêu vi B, viết tắt là HBsAg. Dần qua nhiều nghiên cứu trên khắp thế giới, các nhà khoa học đã thiết lập được bản đồ dịch tễ viêm gan siêu vi B trên toàn cầu, nêu ra một số đặc điểm nổi bật giúp chúng ta có thể phân biệt với các loại siêu vi gây viêm gan khác. Có ba loài siêu vi có cấu trúc giống nhau: loài thứ nhất được tìm thấy ở động vật có vú – khỉ Marmot (Woodchucks) sống ở miền đông Hoa Kỳ, loài thứ 2 được tìm thấy ở loài sóc xám (Grey squirrels) sống ở California, loài thứ ba là ngỗng Bắc Kinh (penking ducks). Đặc điểm quan trọng nhất của các họ này là có enzyme reverse transcriptase có ái tính đặc biệt với tế bào gan [8]. 1.1.2. Tình hình nhiễm HBV trên thế giới và ở Việt Nam 1.1.2.1. Trên thế giới Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), trên thế giới có khoảng 2 tỷ người bị nhiễm HBV và 350 triệu người bị nhiễm mạn tính. Ước lượng có khoảng 600.000 người chết mỗi năm do nhiễm HBV cấp tính [46]. 4 1.1.2.2. Ở Việt Nam Ở Việt Nam, cứ 5-7 người dân thì có một người nhiễm. Virus B xâm nhập tế bào gan, biến chúng thành nơi sản xuất virus mới. Khi phát hiện ra sự bất thường này, hệ miễn dịch sẽ tấn công kẻ xâm lược. Nếu “cuộc chiến” thắng lợi, tế bào gan tổn thương sẽ được thay thế bằng những tế bào khỏe mạnh và bệnh nhân sẽ phục hồi. Nhưng ở một số người hệ miễn dịch không loại trừ được virus và họ trở thành người mang virus viêm gan B mạn tính. Khoảng 10% số người nhiễm virus B rơi vào trường hợp này. Trong các trường hợp xấu nhất, các tế bào gan bị virus phá hoại bị thay thế bằng các mô sợi bất thường, dẫn đến ung thư gan và xơ gan. Trên bản đồ dịch tễ của tổ chức Y tế Thế giới, tỷ lệ dân số Việt Nam mang kháng nguyên HBsAg (chứng tỏ nhiễm HBV) là trên 8%, xếp vào hàng quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất thế giới. Nhận định này cũng được một số công trình nghiên cứu về dịch tễ học trong và ngoài nước xác nhận. Tuy rằng không phải tất cả các trường hợp nhiễm HBV đều cần phải đặt ra vấn đề phải điều trị vì đa số bệnh nhân đều có thể tự khỏi nhờ cơ thể có thể tạo ra đáp ứng miễn dịch bằng kháng thể bảo vệ là kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt của virus. Tuy nhiên vẫn có một tỷ lệ người nhiễm HBV cần phải được điều trị đặc hiệu bằng thuốc kháng virus một khi có dấu hiệu viêm gan mạn tính và lượng virus tăng cao [6]. 1.1.3. Dịch tễ học của bệnh viêm gan siêu vi B Hiện nay, theo thống kê của các tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ước tính có khoảng 2 tỷ người bị nhiễm HBV, trong đó có khoảng 350 triệu người mang mầm bệnh mạn tính. Viêm gan siêu vi B thường là nguyên nhân dẫn đến viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan nguyên phát với tỷ lệ tử vong là 1-2 triệu người. Tình hình nhiễm HBV thay đổi theo từng khu vực địa dư. Tùy theo tỷ lệ người mang HBsAg (+) mà người ta chia làm 3 khu vực chính: 5 1.1.3.1. Vùng nội dịch lưu hành cao (high endemic area) Tỷ lệ HBsAg (+) vào khoảng 5-20% như khu vực Đông Nam Á, Trung Quốc và Châu Phi. Đặc điểm dịch tễ học của vùng này là sự nhiễm HBV chủ yếu xảy ra theo chiều dọc (vertical contamination) từ mẹ lây sang con, thường gặp ở các nước châu Á, cho nên tuổi bị nhiễm thường rất sớm như các trẻ sơ sinh. Ngoài ra người ta cũng ghi nhận sự lây nhiễm còn xảy ra ở tuổi thiếu niên do các trẻ bị lây lẫn nhau trong gia đình hoặc trong bạn bè. Kiểu lây theo chiều ngang (horizontal contamination) thường gặp ở trẻ em Châu Phi. Vì vậy, hầu hết dân số bị nhiễm có huyết thanh chẩn đoán HBV dương tính rất sớm, thường là sau 10 tuổi. Tuy nhiên bệnh lại thường được phát hiện ở tuổi trưởng thành, lúc mà các biến chứng mạn tính của nhiễm HBV có thể đã xuất hiện như viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan nguyên phát. Do bị nhiễm ở tuổi còn nhỏ nên nguy cơ mang siêu vi mạn tính rất cao. Những phát hiện này chứng tỏ rằng những người trẻ mang HBV là những người có khả năng lây nhiễm cao nhất [2],[41],[47]. 1.1.3.2. Vùng nội dịch lưu hành trung bình (intermediate endemic area) Tỷ lệ HBsAg (+) vào khoảng 2-7% ở một số quốc gia miền Nam châu Âu và Đông Âu, Nga, Nam Mỹ. Kiểu lây truyền thường là phối hợp nhưng lây nhiễm qua đường tình dục thường là quan trọng hơn. Tuổi bị lây nhiễm cao nhất là từ 25 tuổi (khoảng 50% dân số)[2],[41],[47]. 1.1.3.3. Vùng nội dịch lưu hành thấp (low endemic area) Tỷ lệ HBsAg (+) rất thấp vào khoảng 0,1-1% dân số như ở Bắc Mỹ, Tây Âu và Úc. Tỷ lệ người mang HBsAg cao nhất ở khoảng tuổi từ 20-40, trẻ em hiếm khi bị nhiễm HBV và tình trạng nhiễm HBV thường được phát hiện ở đối tượng có nguy cơ theo kiểu lây truyền hàng ngang [2],[41],[47]. 1.2. Cấu trúc của HBV(Hepatitis B virus) Chỉ vài năm sau khi phát hiện rất quan trọng dẫn đến giải Nobel Y học của Blumberg và cộng sự về kháng nguyên Australia (1964), các nhà nghiên 6 cứu đã xác định được mối liên quan giữa kháng nguyên này với bệnh viêm gan B. Tiếp theo đó, kháng nguyên Australia đã được chứng minh là đại diện cho các quyết định kháng nguyên bề mặt của HBV, vì vậy được thay thế bằng thuật ngữ “kháng nguyên bề mặt virus viêm gan virus B” (Hepatitis B surface Antigen), ký hiệu HBsAg. Năm 1970, nghiên cứu dưới kính hiển vi điện tử Dane đã mô tả hạt virus HBV hoàn chỉnh, được gọi là hạt Dane. HBV thuộc họ Hepadnaviridae. Cấu trúc của lõi (core) của HBV là một DNA mạch đôi không khép kín, với trọng lượng phân tử 2×106 dalton, được cấu tạo bởi 3200 nucleotide. Vỏ capsid hình hộp có kích thước khoảng 27 nm, vỏ bao ngoài (precore) cấu tạo bởi 3 protein cấu trúc là prôtêin lớn, prôtêin trung bình và prôtêin nhỏ dày khoảng 7 nm. Vỏ bao tạo cho virus có hình cầu đường kính 42 nm (hạt Dane) [5],[10]. Hình 1.1. Sơ đồ cấu trúc của hạt Dane [10] 7 1.2.1. Thành phần cấu trúc kháng nguyên HBV có 2 loại kháng nguyên chính: kháng nguyên bề mặt là HBsAg, kháng nguyên lõi là HBcAg và HBeAg. HBsAg: được tìm thấy ở huyết thanh và trong tế bào gan của người bị nhiễm HBV dưới dạng hoàn chỉnh hay không hoàn chỉnh. Kháng nguyên bề mặt này có hai dạng hình cầu và hình ống. Ống phần cấu tạo của hai dạng này gồm prôtêin, lipid, cacbohidrat, nhưng không có acid nucleic nên được xem là dạng không hoàn chỉnh HBV. HBsAg là chỉ điểm huyết thanh học thường được dùng để xác định nhiễm HBV. HBsAg xuất hiện rất sớm trước khi có triệu chứng lâm sàng, tăng cao dần và biến mất sau 4-8 tuần kể từ khi có triệu chứng. Nếu sau 6 tháng mà vẫn còn HBsAg thì có nguy cơ chuyển thành người mang HBsAg mạn tính. Sự hiện diện của HBsAg trong huyết thanh chứng tỏ có DNA của virus trong tế bào gan. Định lượng HBsAg có giá trị tiên lượng, nếu trong giai đoạn bình phục hàm lượng HBsAg không nhỏ hơn ¼ so với trị số ban đầu thì có nguy cơ trở thành người mang virus mạn tính. HBcAg: tìm thấy trong tế bào gan của người nhiễm HBV. Trong huyết thanh, HBcAg hiện diện như một thành phần của virus hoàn chỉnh chứ không ở dạng tự do. HBcAg chỉ xuất hiện trong tế bào gan và chỉ có thể phát hiện được khi làm sinh thiết gan. Khi trong một tế bào gan có HBcAg bao giờ cũng có HBsAg trên màng tế bào và nồng độ DNA polymeraza luôn luôn tăng cao. HBeAg: là loại kháng nguyên hòa tan trong huyết thanh, ở tế bào gan HBeAg hiện diện trong tế bào chất và sẽ được giải phóng khỏi tế bào lõi của virus khi sử dụng chất tẩy mạnh. HBeAg xuất hiện sớm trong giai đoạn tiền vàng da. Sự biến mất của HBeAg và xuất hiện Anti-HBe là dấu hiệu của bệnh đang lui dần. Ngược lại, 8 trong viêm gan mạn tấn công thường thấy HBsAg(+) và HBeAg (+) thì có tỷ lệ làm lây nhiễm rất cao. Đặc biệt ở phụ nữ có thai nếu đồng thời HBsAg(+) và HBeAg (+) thì hầu hết con của họ bị lây nhiễm [5],[6]. 1.2.2. Cấu trúc bộ gen của HBV Hình 1.2. Minh họa cho vị trí các vùng gen của HBV [42] - DNA của HBV gồm một sợi đôi: kích thước của sợi xuôi từ 3.0 – 3.3 kb (kích thước thay đổi giữa các hepadnavirus) và sợi ngược là 1.7 – 2.8 kb. - Gen S là gen mã hóa cho các cấu trúc vỏ và bề mặt của HBV gồm 3 vùng: pre S1 (108 aa) và pre S2 (55 aa); hai vùng này mã hóa cho kháng nguyên bề mặt HBsAg, vùng S (226 aa) mã hóa các kiểu gen. - Gen C mã hóa cho các cấu trúc lõi bao gồm hai vùng: pre C (29 aa) mã hóa cho HBeAg và vùng C (183 aa) mã hóa cho HBcAg. - Gen P (832 aa) là gen dài nhất mã hóa cho DNA polymerase và cùng với RNA trung gian tham gia vào quá trình sao chép ngược của virus. - Gen X gồm 154 aa mã hóa cho hai protein của HBV mà chức năng của chúng là tham gia vào các giai đoạn phiên mã và sao chép trong quá trình nhân 9 đôi của HBV, cũng như đóng một vai trò chủ yếu trong sự phát triển thành ung thư gan trên bệnh nhân [10], [42]. Sự thay đổi trình tự của các nucleotide trên gen S dẫn đến sự thay đổi trong quá trình dịch mã và sao chép trong gen của HBV, dẫn đến có các sự khác biệt về cấu trúc tại vùng vỏ và bề mặt của HBV là nguyên nhân tạo thành 8 kiểu gen khác nhau của virus này. 1.2.3. Sự đột biến trên gen của HBV Sự thay đổi trình tự các nuclêotide trên gen S dẫn đến sự thay đổi trong quá trình dịch mã và sao chép trong gen của HBV, dẫn đến có sự khác biệt về cấu trúc tại vùng vỏ và bề mặt của HBV là nguyên nhân tạo thành 8 kiểu gen (genotype) khác nhau (được ký hiệu từ A- H) của virus này. Đặc biệt hai vùng gen Pre S1 và PreS2 mã hóa cho sự tạo thành kháng nguyên bề mặt HBsAg, nếu sự đột biến xảy ra ở đây có thể dẫn đến sự vắng mặt của HBsAg trong huyết thanh của bệnh nhân nhiễm HBV, đây là nguyên nhân dẫn đến sự sai lệch kết quả trong các xét nghiệm nhanh phát hiện HBsAg trong chẩn đoán huyết thanh miễn dịch, điều này làm tăng nguy cơ lan truyền của HBV trong cộng đồng. Tại vùng gen S với hai alen, một trong hai alen này mã hóa cho thành phần cấu trúc a là một thành phần cấu trúc không đổi giữa các HBV, alen còn lại thay đổi mã hóa cho bốn thành phần cấu trúc là: r, d, w và y. Sự đột biến xảy ra trên vùng gen S có thể dẫn tới các HBV vacxin và HBIg bị mất tác dụng. Ngoài ra còn có giả thiết cho rằng sự đột biến trên gen S làm tăng tỷ lệ a/w đây được coi là nguy cơ cao dẫn đến viêm gan tối cấp và mạn tính cũng như ung thư gan trên những người nhiễm HBV. Đột biến trên gen C dẫn đến đột biến sẽ xảy ra tại vùng lõi của virus, thường gặp nhất là sự đột biến G1869A, G1764A và A11762 sẽ làm biến mất của kháng nguyên HBeAg trên bệnh nhân ngay ở trong giai đoạn tăng sinh của HBV và làm tăng nguy cơ dẫn đến sự viêm gan tối cấp, viêm gan mạn hoạt động 10 và xơ gan. Đặc biệt sự đột biến trên gen này cũng làm tăng khả năng kháng interferon alpha của HBV. Đột biến trên gen P sẽ phiên mã cho sự đột biến xảy ra tại DNA polymerase, đặc biệt nó làm giảm tác dụng điều trị của các thuốc theo cơ chế cạnh tranh với các nucleotide trên HBV. Đột biến trên gen X làm thúc đẩy quá trình nhân đôi của virus và làm giảm khả năng tế bào chết theo chương trình (apotosis). Các sự đột biến này còn làm tăng khả năng tiến triển sang ung thư gan nguyên phát từ các bệnh nhân nhiễm HBV [10], [42]. 1.3. Biểu hiện lâm sàng của viêm gan siêu vi B 1.3.1. Viêm gan siêu vi B cấp Thời kỳ ủ bệnh: khoảng 4-28 ngày, hầu hết các trường hợp có khoảng thời gian là 60-110 ngày. Thời kỳ khởi phát (thời kỳ tiền hoàng đản) : 10-20% số bệnh nhân có biểu hiện có ban hồng, mày đay, đau khớp, đôi khi viêm khớp và sốt vài ngày trước khi xuất hiện các biểu hiện lâm sàng. Theo GS. Lê Đăng Hà và cộng sự, các triệu chứng lâm sàng thời kỳ này hay gặp nhất là sốt nhẹ (51,1-55,6%), mệt mỏi (89,4-98,1%), nước tiểu vàng (89,488,9%), chán ăn (89,4-92,6%). Thời kỳ toàn phát (thời kỳ hoàn đản) : Mức độ nặng nhẹ rất thay đổi ở từng cá thể. Các triệu chứng của viêm gan siêu vi B có thể nhẹ và không vàng da hoặc nặng hơn kết hợp với vàng da. Trong trường hợp điển hình, gồm đau đầu, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn và nôn, sốt nhẹ (37,5-390C) là những dấu hiệu sớm xuất hiện 2-7 ngày trước khi vàng da trong các trường hợp có vàng da. Đầy bụng hoặc đau cư trú ở hạ sườn phải hay gặp. Nước tiểu trở nên sẩm màu và phân thì lại nhạt màu hơn. Ngứa nhẹ gặp ở những ngày sau và chỉ có trong ít ngày ở 50% trường hợp, đau khớp 10-20% số bệnh nhân. 11 Gan to (tới 15cm đo theo đường vú), nhu mô đều, ít khi thấy gan rất to. Lách có thể sờ được ở 15% số bệnh nhân. Có thể sờ thấy hạch to, nhất là vùng sau cổ. Dấu sao mạch sưng vú nhất thời. Trong thời gian toàn phát, dấu hiệu rối loạn tiêu hóa vẫn tồn tại. Tuy nhiên các biểu hiện nặng như mệt lả, gan nhỏ, lách to, phù chi và hôn mê chỉ gặp ở một số trường hợp ở thể kéo dài. Đây cũng là các dấu hiệu giúp thầy thuốc thực hành có những dự đoán về tiên lượng viêm gan siêu vi B cấp. Khi bắt đầu thấy ăn ngon, tiểu nhiều, vàng da, vàng mắt giảm dần là lui bệnh. Trẻ nhỏ hồi phục sau 2 tuần còn người lớn từ 4-6 tuần. Trong thời kỳ hồi phục, dấu hiệu mệt mỏi và chán ăn có thể kéo dài nhiều tháng sau. Với các dấu hiệu lâm sàng không đặc hiệu, các dấu hiệu sinh học mang tính hướng dẫn, muốn xác định chắc chắn viêm gan siêu vi B phải dựa vào các chỉ điểm huyết thanh học và chẩn đoán virus học. * Các thể lâm sàng của viêm gan siêu vi B - Thể không triệu chứng: 80-90% các trường hợp nhiễm trùng HBV là không có triệu chứng. - Thể vàng da thông thường: có một giai đoạn ủ bệnh 50-150 ngày. Giai đoạn tiền hoàng đản không ổn định, giao động 5-15 ngày, kết quả với một số triệu chứng như đau đầu, đau cơ, đau khớp, mệt mỏi, nổi mày đay, rối loạn tiêu hóa (chán ăn, buồn nôn, đau bụng) và sốt vừa (38-38,50C). Vàng da tiến triển tăng dần, đầu tiên ở củng mạc, sau vàng da và niêm mạc. Thường kèm theo nước tiểu sẫm màu và phân có nhạt màu hơn. Khi vàng da xuất hiện, các dấu hiệu của giai đoạn trước mất đi, trừ dấu hiệu mệt mỏi. Đôi khi có ngứa. Gan đôi khi to lên, thường sờ thấy, lách cũng có thể sờ thấy. Bệnh nhân thường gầy đi khoảng 2-4kg. Sau 2-6 tuần, vàng da dần đỡ đi, bệnh nhân thấy ăn ngon miệng trở lại và đỡ mệt mỏi. Bệnh khỏi không để lại di chứng. 12 * Các thể đặc biệt - Thể không vàng da: có các dấu hiệu lâm sàng nhưng không vàng da. - Thể ứ mật: biểu hiện ứ mật trong trường hợp này trầm trọng hơn trong thể thông thường, hay có ngứa. Tiến triển thường rất chậm, sau vài tuần đến vài tháng. - Thể kéo dài: diễn biến lâm sàng và các xét nghiệm sinh học kéo dài sau 6 tuần và mất đi sau 3-4 tháng. - Thể tái phát: trong một số ít trường hợp, sự tái phát có thể xảy ra, sau khi đã khỏi bệnh hoàn toàn. - Thể viêm gan tối cấp: nguy cơ bị viêm gan tối cấp chiếm 0,1-1% trong viêm gan siêu vi B cấp. Viêm gan tối cấp được định nghĩa bởi sự kết hợp một bệnh não gan và sự suy tế baò gan. Bệnh não gan xuất hiện 3 tuần sau khi bắt đầu vàng da và tiến triển nhanh (giai đoạn I: run giật ngắn; giai đoạn II: hội chứng lú lẫn ; giai đoạn III: hôn mê) kèm theo những dấu hiệu khác của suy gan nặng: hội chứng xuất huyết, hạ đường huyết. Trong trường hợp không ghép gan, tử vong 90%. - Thể viêm gan ở phụ nữ có thai: không có biểu hiện lâm sàng gì đặc biệt ngoại trừ nguy cơ gây sảy thai và sự truyền HBV cho con. - Thể viêm gan ở trẻ em: các dấu hiệu toàn trạng thường rõ ràng, đôi khi thấy ngay từ đầu. - Thể viêm gan ở người có suy giảm miễn dịch: những bệnh suy giảm miễn dịch (ADIS, bệnh máu ác tính, hóa trị liệu chống ung thư) nói chung có những biểu hiện không điển hình, thường không có vàng da, nhưng nguy cơ mang HBV mạn và bị viêm gan rất cao[5]. 13 1.3.2. Viêm gan siêu vi B mạn * Viêm gan mạn tồn tại: Thường không có triệu chứng, có thể đi kèm với mệt mỏi, chán ăn, đau tức nhẹ vùng hạ sườn phải. Thăm khám bình thường hoặc có vẻ thấy gan to nhẹ. Tiên lượng nói chung tốt, với những thương tổn tồn tại không tiến triển. Tuy nhiên, có thể tiến triển thành viêm gan mạn hoạt động, nhất là nếu vẫn có sự nhân lên của virus. * Viêm gan mạn hoạt động: Thường có mối tương ứng giữ