Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài

PHầN1: Đặt vấn đề Các dạng thuốc quy ước thường hấp thụ nhanh nhưng thải trừ nhanh, do đó người bệnh phải dùng nhiều lần trong ngày nhất là các thuốc có thời gian bán hủy sinh học ngắn. Điều này gây phiền phức cho những người bệnh phải dùng thuốc thường xuyên và nhiều khi người bệnh không đảm bảo được chế độ liều do quên thuốc, ngại dậy uống thuốc giữa ban đêm … Thuốc tác dụng kéo dài ra đời đã khắc phục được nhược điểm nói trên của các dạng thuốc quy ước, đó là giảm số lần dùng thuốc, duy trì một nồng độ điều trị của dược chất thường xuyên trong máu giúp cho người bệnh tránh được cơn đột phát nguy hiểm, mặt khác hạn chế được những tác dụng phụ của thuốc (do tránh được hiện tượng đỉnh - đáy). Indomethacin là một trong những thuốc chống viêm phi steroid có tác dụng giảm đau, chống viêm được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh thấp khớp, viêm khớp mãn - là những bệnh đoì hỏi phải dùng thuốc trong thời gian dài. Tuy nhiên, indomethacin có thời gian bán hủy ngắn và có nhiều tác dụng phụ. Do đó, việc dùng các chế phẩm indomethacin TDKD có khả năng giải phóng từ từ dược chất trong khoảng thời giăn dài đã làm giảm bớt tác dụng phụ, tránh phiền phức cho người bệnh . Nghiên cứu các dạng thuốc TDKD nói chung và các chế phẩm indomethacin TDKD nói riêng là yêu cầu cấp thiết. Trên thế giới nhiều công trình nghiên cứu bào chế indomethacin tác dụng kéo dài đã có nhiều chế phẩm được sản xuất lưu hành trên thị trương [16], [19]. Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài : "Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài" với các mục tiêu sau : 1. Chế tạo được pellet indomethacin bằng phương pháp bồi dần trong nồi bao truyền thống. 2. Chế tạo được pelet indomethacin tác dụng kéo dài bằng phương pháp bao pellet indomethacin với tá dược tác dụng kéo dài. Dùng phương pháp tối ưu hoá để lựa chọn công thức màng bao thích hợp. Phần 2 : Tổng quan 2.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 2.1.1. Khái niệm Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng hoạt chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm số lân dùng thuốc cho người bệnh. Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc quy ước [7] 2.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài [6] [7] Ưu điểm : - Duy trì được nồng độ dược chất trong mú trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh - đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, do đó nâng cao được hiệu quả điều trị. Đặc biệt là ở những người mắc bệnh mãn tính phải điều trị dài ngày. - Nâng cao được sinh khả dụng (SKD) của thuốc do thuốc được hấp thụ đều đặn hơn, triệt để hơn. Nhược điểm : - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì không phải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. - Thuốc TDKD là những dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá lại phụ thuộc rất nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu. Chỉ có một số ít dược chất được chế dưới dạng thuốc TDKD 2.1.3. Các mô hình bào chế thuốc tác dụng kéo dài [7]. 2.1.3.1. Hệ cốt (Matrix) * Cốt hoà tan * Cốt ăn mòn * Cốt trơ khuếch tán * Cốt trao đổi ion 2.1.3.2. Hệ màng bao [7] Nguyên tắc cấu tạo : Bao dược chất bởi một màng hoà tan chậm hợc ăn mòn dần trong đường tiêu hoá, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc. * Hệ màng bao khuếch tán ( áp dụng trong phần thực nghiệm ) + Nguyên tắc cấu tạo : Bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hoá, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. + Cơ chế giải phóng : Dược chất giải phóng khỏi hệ theo ba giai đoạn : * Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước và trương nở. Giai đoạn này cần một thời gian tiềm tàng, tuỳ theo khả năng thấm môi trường của màng. * Hoà tan dược chát trong hệ * Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài. + Tốc độ giải phóng dược chất từ hệ ra ngoài môi trường tuân theo định luật Fick. : Tốc độ khuếch tán dược chất D : Hệ số khuếch tán S : Diện tích bề mặt khuếch tán e : Bề dày màng bao khuếch tán C1 : Nồng độ dược chất trong màng C2 : Nồng độ dược chất ngoài môi trường hoà tan Như vậy tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào : - Bản chất của dược chất - Bản chất của màng bao - Diện tích bề mặt khuếch tán - Bề dày màng bao + Nguyên liệu tạo màng : Các polyme không tan trong nước : ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp eudragit… ngoài ra có thể thêm chất làm dẻo (PEG, glycerin, acid stearic… ) để màng đỡ bị rách vỡ. Khi cần điều chỉnh tốc độ khuếch tán của dược chất người ta cho vào màng các chất tan trong nước (CMC, bột đường, natri clorid ) để khi các chất này hoà tan sẽ tạo ra các kênh khuếch tán mơi, một số chất diện hoạt (natri lauryl sulfat…) cũng được cho vào màng để tăng khả năng thấm nước của màng. + Ưu nhược điểm : Ưu điểm : Tại những thời điểm ban đầu C1 >> C2 ( C1 là nồng độ bão hoà dược chất ), do vậy : Như vậy tốc độ giải phóng dược chất là tương đối hằng định theo thời gian (xấp xỉ động học bậc 0). Nhược điểm : - Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, một sự sai sót nhỏ trong chế tạo màng có thể dẫn đến giải phóng nhanh hoạt chất. Do đó những dược chất có tác dụng mạnh, chỉ số điều trị thấp không nên chế dưới dạng này, các chất có phân tử lượng lớn, dược chất ít tan cũng không thích hợp . Giá thành cao[16]. 2.1.3.3. Hệ thẩm thấu Nguyên tắc cấu tạo : dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên sau đó bao ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng hoạt chất. Khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, nước đi qua màng bán thấm hoà tan tá dược thẩm thấu và dược chất tạo ra một áp uất thẩm thấu trong viên cao hơn áp suất bên ngoài đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài. Do đó hệ TDKD này còn gọi là bơm thẩu thấu [7]. 2.2. Sơ lược về pellet 2.2.1. Định nghĩa Pellet được tạo thành do quá trình kết tụ của các tiểu phân dược chất và các tá dược thành các "hạt thuốc nhỏ" có dạng hình cầu hoặc gân như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25mm đến 1,5mm. Tuy nhiên, pellet cũng có thể có kích thước lớn hơn hoặc nhỏ hơn tuỳ theo kỹ thuật sản xuất cụ thể [4]. Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những "chế phẩm trung gian" được đưa vào nang cứng hoặc dập thành viên nén. 2.2.2. Ưu nhược điểm của pellet [4] + Ưu điểm : - Pellet chứa dược chất khi đưa vào viên nang, viên nén sẽ nâng cao SKD và độ an toàn của thuốc khi uống. Vì pellet dễ phân bố đều trong đuờng tiêu hoá (do có kích thước nhỏ) nên làm giảm sự dao động trong tốc độ hấp thụ thuốc, cũng như nồng độ thuốc trong máu. Pellet còn làm giảm sự dao động trong tốc độ tháo rỗng dạ dày, cũng như thời gian vận chuyển thuốc trong đường tiêu hoá. - Dựa trên pellet, có thể tạo được dạng thuốc TDKD giải phóng dược chất từ từ ở đường tiêu hoá trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu. - Pellet làm cho việc thiết kế dạng thuốc được thuận lợi hơn. - Pellet có khả năng trơn chảy tốt do đó dễ dàng thu được các viên nén, viên nang có độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng cao. + Nhược điểm : - Quá trình sản xuất pellet thường kéo dài và đắt tiền. - Quá trình sản xuất pellet đòi hỏi phải có thiết bị chuyên dụng ở mức độ khá cao. - Pellet là một chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén trước khi đưa đến tay người dùng. - Độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng dược chất trong từng đơn vị sản phẩm chịu ảnh hưởng lớn vào mức độ đồng đều về kích thước và tỷ trọng pellet, sứt hút tĩnh điện, trạng thái bề mặt của pellet (thô ráp, ghồ ghề), hàm lượng dược chất trong từng pellet. 2.2.3. Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet Trong bào chế pellet, tá dược được sử dụng nhằm hai mục tiêu : - Làm cho việc sản xuất dạng thuốc được thuận lợi. - Tạo cho dạng thuốc những đặc tính, tính chất như mong muốn. Những tá dược thường dùng : Tá dược độn, tá dược dính, tá dược chống dính và tá dược trơn, tá dược rã, chất điều chỉnh pH, chất diện hoạt, chất làm tăng khả năng tạo cầu, chất điều khiển giải phóng dược chất [4]. 2.2.4. Các phương pháp chế tạo pellet [4], [12] * Phương pháp bồi ần trong nồi bao Phương pháp này gồm hai giai đoạn : + Gây nhân : Hỗn hợp bột kép được đưa vào trong nồi bao đang quay. Phân dung dịch tá dược dính vào khối bột. Nhân con được hình thành trong quá trình quay của nồi bao. + Bồi dần : nhân được cho vào trong nồi đang quay, dung dịch tá dược dính được phun đều khắp lên trên bề mặt của nhân, ngay sau đó bột mịn sẽ được thêm vào khối nhân đã thấm ẩm tren. Khi tiếp xúc với không khí nóng thổi liên tục vào thiết bị, dung môi sẽ bay hơi và các cầu nối lỏng sẽ được thay thế bằng các cầu nối rắn. Chính các cầu nối rắn này giúp cho lớp bột gắn chặt vào nhân. Quá trình được lặp lại liên tục cho tới khi thu được các pellet có kích thước mong muốn. Trong một số trường hợp có thể dùng nhân con có sẵn Ưu điểm : Không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ áp dụng Nhược điểm : Tốn thời gian, hiệu suất tạo pellet không cao. Ngoài ra còn có các phương pháp khác như * Phun sấy và phun kết tụ * Phương pháp tạo hạt trong thiết bị tầng sôi cải tiến : * Đùn và làm tròn * Bao lớp bằng dung dịch hay hỗn dịch : 2.2.5. Kiểm tra chất lượng pellet [4] Dưới đây là một số chỉ tiêu và phương pháp đánh giá chất lượng pêllet : - Sự phân bố kích thước hạt : + Sử dụng bộ phân tích kích thước hạt + Sử dụng kính hiển vi quang học + Sử dụng kính hiển vi điện tử quét + Dùng phương pháp phân tích hình ảnh. - Diện tích bề mặt của pellet : Để xác định diện tích bề mặt của pellet người ta dựa vào diện tích bề mặt riêng. Diện tích bề mặt riêng là diện tích bề mặt tính cho một đơn vị thể tích hay khối lượng pellet. - Độ xốp : Dùng xốp kế thủy ngân hoặc kính hiển vi điện tử quét. - Tỷ trọng biểu kiến của cá pellet được xác định bằng máy đo tỷ trọng hạt, còn tỷ trọng thực của pellet được xác định bừng picnomet hoặc bằng phương pháp thay thế dung môi. - Độ bền cơ học : + Độ cứng : Dùng máy thử độ cứng + Độ mài mòn : Dùng máy xác định độ mài mòn hay dùng các thiết bị bao như nồi bao hay máy bao tầng sôi. 2.2.6. Bao màng pellet + Mục đích : - Bảo vệ và tăng cường sự ổn định của dược chất. - Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, làm tăng giá trị thương phẩm của thuốc. - Bao tan ở ruột (đối với các dược chất bị phân hủy trong môi trường acid của dạ dày hoặc kích ứng niêm mạc dạ dày). - Điều khiển quá trình giải phóng dược chất nhằm tạo ra các dạng thuốc TDKD. Sự kéo dài tác dụng đạt được là do phối hợp các pellet đã được bao bằng cùng một polyme nhưng có bề dày màng bao khác nhau hoặc được bao bằng các polyme có bản chất khác nhau, do đó mà có tốc độ và mức độ giải phóng dược chất khác nhau. + Thành phần màng bao : - Các polyme tạo màng. Tuỳ vào mục đích mà lựa chọn các polyme thích hợp : EC, HPMC… ) Chất làm dẻo : DEP,DBP, PEG, Triacetin. Chất chống dính : Talc, mangegi sterat..... Chất làm tăng khả nưng thấm nước của màng bào: Tween, Na lauryl sulphat. 2.3. Indomethacin : 2.3.1. Sơ lược về indomethacin : a. Công thức, nguồn gốc và tính chất lý hoá [8, [16] Công thức phân tử : C19H16ClNO4 Công thức cấu tạo : Khối lượng phân tử : 357,8 Tên khoa học : [1-(4-clorobenzoyl) -5- methoxy-2-methylindol-3-yl] acetic acid. * Tính chất lý hoá Indomethacin là bột kết tinh màu trắng hay ngà vàng, không có mùi hoặc hầu như không mùi. Nhiệt độ nóng chảy 153o - 154o. Không tan trong nước, tan trong ethanol. aceton. Vững bền trong môi trường trung tính hay acid yếu, phân hủy trong dung dịch kiềm mạnh. Indomethacin là một acid hữu cơ yếu. b. Dược động học [14] Indomethacin hấp thu nhanh khi uống và đạt được nồng độ tối đa trong máu sau khi uống khoảng 2h. phân bố vào hệ tuần hoàn, hệ thần kinh trung ương và một lượng nhỏ vào sữa mẹ. Liên kết protein huyết tương với tỷ lệ cao, khoảng 99%. chuyển hoá nhanh chóng qua gan bằng các phản ứng khử methyl, khử alkyl. thải trừ qua thận theo nước tiểu dưới dạng đã chuyển hoá (dạng glucủonid liên hợp). Thời gian bán thải trung bình : T1/2 = 2,6 - 11,2h ở trẻ sơ sinh : T1/2 = 15h - 30h c. Tác dụng dược lý và chỉ định [3] [9] [15] - Indomethacin tác dụng được cả trên giai đoạn đầu và giai đoạn muộn (mãn tính) của viêm, được dùng chủ yếu làm thuốc chống viêm, đặc biệt trong viêm khớp xương, hư khớp, viêm đốt sống cứng khớp, viêm đa khớp mãn tính tiến triển, viêm dây thần kinh … Indomethacin được dùng điều trị bệnh Gout cấp. - Cũng như các thuốc chống viêm phi steroid khác, indomethacin dùng trong điều trị các chứng đau nhẹ, đau vừa như đau mãn tính sau phẫu thuật, đau do viêm (đau khớp, đau cơ, đau răng), đau bụng kinh, đau đầu, kể cả đau nửa đầu … d. Liều lượng, cách dùng [3] [9] [15] Lúc đầu uống 25-50 mg , 2-3 lần/ ngày. Uống khi ăn hoặc ngay sau khi ăn, Nếu bệnh nhân dung nạp tốt, hàng tuần tăng thêm liều 25-50mg tới 150-200 mg mỗi ngày. e. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định [3] [9] [15] ở liều điều trị, indomethacin gây tác dụng phụ từ 35-50% bệnh nhân do ức chế cyclooxygennase-1, chủ yếu ở đường tiêu hoá như gây rối loạn tiêu hoá, gây loét dạ dày - ta tràng và ở hệ thần kinh trung ương gây đau đầu, chóng mặt, ảo giác. Ngoài ra thuốc còn gây độc với thận, làm tăng thời gian chảy máu, kéo dài thời gian mang thai và gây khó đẻ. Chống chỉ định đối với những bệnh nhân loét dạ dày - tá tràng, người bị bệnh thận suy tế bào gan nặng, trẻ dưới 2 tuổi , phụ nữ có thai và cho con bú.. 2.4. Một số phương pháp tối ưu hoá công thức bào chế Kỹ thuật tối ưu hoá sử dụng máy tính đã được chứng tỏ là phương pháp có hiệu quả để lựa chọn công thức bào chế tối ưu. Dưới đây, hai phương pháp tối ưu hoá thông dụng sẽ được trình bày . 2.4.1. Tối ưu hoá dựa trên hàm mục tiêu bậc 2 [2][14] Phương pháp tối ưu này gồm những bước cơ bản sau : - Xác định các yếu tố đầu ra (biến phụ thuộc) cần tối ưu hoá - Xác định các yếu tố đầu vào (biến độc lập) ảnh hưởng đến các yếu tố đầu ra. - Thiết kế các thí nghiệm nhằm phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập lên các biến phụ thuộc. - Tiến hành các thí nghiệm theo các thông số đã thiết kế. - Từ các kết quả thí nghiệm, xây dựng các phương trình hồi quy dạng đa thức bậc hai biểu diễn quan hệ giữa các biến phụ thuộc và các biến độc lập. Những phương trình này cho phép dự đoán giá trị của các biến phụ thuộc khi biết giá trị của các biến độc lập mà không cần làm thêm thí nghiệm. - Tối ưu hoá các biến phụ thuộc dựa trên các phương trình hồi quy (hàm mục tiêu bậc hai) để tìm các giá trị tối ưu của các biến độc lập. - Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của các biến độc lập vừa tìm được để kiểm tra và điều chỉnh nếu cần. Như vậy, vấn đề tối ưu được mô tả một cách toán học là tìm cực tiểu (hoặc cực đại) của hàm mục tiêu F(x) với những ràng buộc dạng phương trình hoặc bất phương trình : Gi(X) ³ 0 i = 1, 2, 3 … m (1) (ràng buộc dạng bất phương trình) Hj(X) = 0 j = 1, 2, 3,,,n (2) ( ràng buộc dạng phương trình) Thông thường, rất khó giải quyết vấn đề tối ưu có ràng buộc mà không thay đổi về mặt toán học, vì vậy vấn đề tối ưu có ràng buộc được chuyển sang tối ưu không ràng buộc bằng cách thêm các hàm số bù như sau : (3) Trong đó : Khi Gi(X) < 0 , Fi = 1 Khi Gi (X) ³ 0 , Fi = 0 Hàm T(X, r) là hàm mục tiêu không ràng buộc đã chuyển đổi, trong đó r là hệ số nghịch đảo của T(X, r). Số hạng thứ 2 và 3 trong phương trình 3 đóng vai trò là hàm số bù vì giá trị của chúng sẽ tăng mạnh khi giá trị của Gi(X) âm hoặc giá trị của Hj(X) lệch khỏi không với r là một số dương đủ nhỏ. 2.4.2. Tối ưu hoá dựa trên mạng thần kinh nhân tạo [2], [13] Sự vận hành của mạng thần kinh nhân tạo (Artificial neural network - ANN) dựa trên sự mô phỏng qúa trình thần kinh sinh học diễn ra trong bộ não người. Sự vận hành này có thể xác định mối tương quan giữa những cặp dữ liệu vào và ra và có thể được coi là kỹ thuật nhận dạng mẫu. ANN rất hữu ích đối với những mô hình hệ thống mà ở đó mối quan hệ giữa các biến độc lập và biến phụ thuộc là rất phức tạp (phương trình hồi quy dạng đa thức bậc hai không thể mô tả đầy đủ mối quan hệ này ) [2]. Hình 1. Cấu trúc điển hình của ANN Hình 1.. Mô tả cấu trúc điển hình của ANN. ANN có một lớp vào, một hay nhiều lớp ẩn và một lớp ra. Mỗi lớp có một hay nhiều đơn vị đóng vai trò như các neuron. Các đơn vị ở các lớp gần nhau được kết nối hoàn toàn với nhau bằng những đường kết nối đóng vai trò như các synap. Cường độ liên kết giữa hai đơn vị được gọi là "khối lượng". Số lượng của lớp ẩn hay số lượng các đơn vị trong lớp ẩn được xác định tuỳ ý. ở mỗi lớp ẩn và lớp ra các đơn vị xử lý tập hợp các thông tin vằo từ các lớp phía trước và sau đó áp dụng hàm sigma để tính toán giá trị ra cho các lớp tiếp theo theo phương trình : (4) (5) Trong đó Wij là khối lượng của mối liên kết giữa đơn vị i trong lớp hiện tại và đơn vị j trong lớp kế tiếp và X là giá trị ra từ lớp trước đó. F(Y) được tính cho lớp tiếp theo như là giá trị ra. a là tham số liên quan tới dạng của hàm sigma. Tính phi tuyến tính của hàm sigma được tăng lên khi giá trị a tăng. ANN "học" mối quan hệ phi tuyến xấp xỉ nhờ một quá trình gọi là "huấn luyện" bằng cách biến đổi Wij. 1.3.3. So sánh đồ thị giải phóng dược chất Có rất nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá xem hai đồ thị giải phóng dược chất của hai chế phẩm là giống nhau hay khác nhau trong đó thông dụng hơn cả là test f2 được quy định bởi cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ FDA [10]. [11] f2 : Chỉ số thể hiện sự giống nhau của hai đường cong hoà tan (similarity factor) được tính bởi công thức : n : số điểm lấy mẫu Rt : Phần trăm dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu đối chiếu. Tt : Phần trăm dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu thử Tiêu chuẩn đặt ra : hai đồ thị được coi như tương tự nhau nếu f2 nằm trong khoảng từ 50-100, giá trị f2 càng lớn thì hai đồ thị càng giống nhau. Một số nghiên cứu đã sử dụng f2 như một thông số tối ưu hoá (đặt ra bài táon tìm f2 đ max) [10], [11]. Nguyên vật liệu - Phương pháp nghiên cứu 3.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 3.1.1. Nguyên vật liệu Nguyên liệu Nguồn gốc Nguyên liệu Nguồn gốc Indomethacin Shanghai Meheco Trung Quốc Ethyl cellulose AG, Chem Fabuk Ch-9470 buchs - Đức Avicel PH 102 Đài Loan Ethyl cellulose Fluka AG, Chem Fabuk Ch-9470 Buchs - Đức Lactose Anh Titan dioxyd Pháp Polyvinyl Pyrolidon Mỹ Tween 80 Trung Quốc Ethanol Công ty hoá chất Đức Giang Diethyl phtalat Bộ môn hoá dược - Đại học Dược Hà Nội Talc Pháp 3.1.2. Phương tiện nghiên cứu - Máy đo trắc nghiệm hoà tan Erweka DT (Đức) - Máy đo quang phổ hấp thụ tử ngoại UV - Vis Heliosy g (Anh) - Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột Erweka GWF (Đức) - Bột rây phân tích kích thước hạt Erweka (Đức) - Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột Erweka SVM (Đức ) - Máy xác định độ ẩm Chyo IB - 30 (Nhật) - Máy xác định độ mài mòn Erweka TA 10 (Đức) - Nồi bao Erweka (Đức) có lắp súng phung và hệ thống hút bụi. - Máy khuấy đũa 3.2. Phương pháp nghiên cứu 3.2.1. Chế tạo pellet indomethacin: Pellet indomethacin được chế tạo bằng phương pháp bồi dần trong nồi bao. Phương pháp này gồm 2 giai đoạn : - Gây nhân - Bồi dần 3.2.2. Chế tạo pellet indomethacin tác dụng kéo dài; Pellet có kích thước thích hợp (1-1,25mm) được cho vào nồi bao, quay nồi bao. Phun dịch bao (có chứa tá dược TDKD) vào khối pellet, đồng thời thổi gió nóng liên tục vào nồi. Sau khi phun h