Thuốc Generic và tương đương sinh học

1 THUỐC GENERIC VÀ TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC GSTS. LÊ QUAN NGHIỆM ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM Nội dung  Giới thiệu vấn đề thuốc generic và tƣơng đƣơng sinh học  Khái niệm sinh khả dụng (SKD) của thuốc và tƣơng đƣơng sinh học (TĐSH)  Ý nghĩa của TĐSH và chất lƣợng thuốc  Qui định về Sinh khả dụng của thuốc & Tƣơng đƣơng sinh học tại Việt nam  Kết luận Giới thiệu vấn đề thuốc generic và tương đương sinh học Khái niệm thuốc generic  Thuốc Generic là một thuốc thành phẩm nhằm thay thế một thuốc phát minh được sản xuất không có giấy phép nhượng quyền của công ty phát minh và đưa ra thị trường sau khi bằng phát minh hoặc các độc quyền đã hết hạn (WHO & VN )  Thuốc generic = thuốc phiên bản, thuốc mang tên gốc  Thuốc generic mới: dược phẩm mới từ dược chất generic  Dạng mới, công thức kết hợp mới trên cơ sở cải tiến hoặc thích ứng thị trường  Phát triển đường dùng mới  Phát triển hệ thống mang thuốc mới Sự phát triển thuốc generic - Chiến lƣợc phát triển của nhiều Công ty dƣợc - Đƣợc quan tâm và thúc đẩy phát triển ở nhiều nƣớc - Hệ quả: - Đa dạng hoá sản phẩm trên thị thường: một loại DC có nhiều sản phẩm nguồn gốc khác nhau - Nhu cầu đánh giá chất lượng của thuốc generic? - Vấn đề tương đương sinh học của thuốc generic? - Nhu cầu phát triển hành lang pháp lý, cấp phép lưu hành thuốc generic? Vấn đề Tƣơng Đƣơng Sinh Học  Từ thập kỷ 60: vấn đề TĐSH đƣợc quan tâm trong phạm vi từng quốc gia và quốc tế liên quan đến chất lƣợng và qui chế quản lý dƣợc phẩm  Vấn đề ngày càng quan trọng và phức tạp do:  Sự phát triển của công nghiệp dƣợc phẩm.  Một DC có nhiều dạng bào chế, nhiều nguồn gốc khác nhau.  Đặc biệt sự phát triển thuốc generic Sự phát triển của thuốc generic và quy định về SKD & TĐSH  USA: 1974 báo cáo của Uỷ ban thuộc quốc hội Mỹ  Các luật và tiêu chuẩn DP hiện có không đảm bảo TĐSH  Sự thay đổi SKD là nguyên nhân một số thất bại trong trị liệu  Các phƣơng pháp phân tích và NC về SKD đã có sẵn  Không cần thiết xác định SKD ở tất cả dƣợc phẩm  7 - 1 - 1977: Luật về SKD và TĐSH có 2 phần chính:  Yêu cầu và kỹ thuật xác định SKD của dạng thuốc  Yêu cầu về thiết lập TĐSH Sự phát triển của thuốc generic và quy định về SKD & TĐSH  Việt Nam  TT 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010: hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu SKD/TĐSH trong đăng ký thuốc, áp dụng từ 1/10/2010 9 Khái niệm sinh khả dụng (SKD) của thuốc và Tƣơng đƣơng sinh học(TĐSH) Bioavailability (BA) and Bioequivalence (BE) SKD của thuốc  Là đặc tính của dạng thuốc chỉ tốc độ và mức độ của:  Thành phần hoạt tính,  Nhóm có hoạt tính,  và/hoặc chất chuyển hóa có họat tính  Đƣợc hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác động SKD của thuốc  Đối với dƣợc phẩm không nhằm hấp thu vào máu  SKD đƣợc đo lƣờng bằng các tiêu chí phản ánh tốc độ và mức độ của  Thành phần có hoạt tính  Nhóm có hoạt tính  Chất chuyển hóa có hoạt tính  Sẵn sàng ở nơi tác động SKD CỦA THUỐC  SKD đƣợc xác định bằng các thông số dƣợc động học:  Tmax: tốc độ hấp thu  Cmax: mức độ và tốc độ hấp thu  AUC: mức độ hấp thu (Area Under the Curve) Tmax Cmax AUC Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tƣơng theo thời gian Hấp thu Phân phối Thải trừ Nồng độ thuốc trong máu Chuyển hóa Sinh khả dụng Dạng thuốc AUC Cmax Tmax Tƣơng quan giữa tốc độ, mức độ hấp thu và nồng độ thuốc trong huyết tƣơng/tại nơi tác động Tƣơng quan giữa sinh khả dụng và nồng độ thuốc trong huyết tƣơng/tại nơi tác động và hiệu quả trị liệu Hấp thu Nồng độ thuốc trong máu Thụ thể Hiệu quả Phân tử thuốc Nồng độ thuốc tại nơi tác động Cân bằng động Sinh khả dụng Dạng thuốc Ý nghĩa SKD của thuốc  Tốc độ và mức độ hấp thu:  => tạo nồng độ thuốc trong huyết tƣơng/tại nơi tác động  => tạo hiệu quả trị liệu  SKD là cơ sở đánh giá hiệu quả trị liệu của dạng thuốc  Đánh giá bằng phƣơng pháp dƣợc động học  Đánh giá trong giai đoạn tiền lâm sàng  Hai thuốc có SKD tƣơng đƣơng = TĐSH  => đƣợc chấp nhận là tƣơng đƣơng trị liệu Tƣơng đƣơng sinh học ( bioequivalents )  Hai chế phẩm tƣơng đƣơng bào chế hoặc chế phẩm bào chế là TĐSH khi :  SKD không khác nhau có ý nghĩa thống kê  Mức khác biệt đƣợc chấp nhận: nhỏ hơn hoặc bằng 20% hoặc có thể thay đổi tùy từng trƣờng hợp và phƣơng pháp xác định cụ thể. Tƣơng đƣơng sinh học ( bioequivalents )  Mức độ hấp thu (AUC, Cmax ) không khác nhau  Sự khác nhau về tốc độ hấp thu (tmax) do cố ý, đƣợc ghi trong nhãn, không quan trọng với việc đạt nồng độ trị liệu trong cơ thể trƣờng hợp điều trị bệnh mạn tính và đƣợc xem không có ý nghĩa lâm sàng Tƣơng đƣơng sinh học (Bioequivalent - BE) Thời gian N ồ n g đ ộ t h u ố c t ro n g m á u Ý nghĩa của TĐSH và chất lƣợng thuốc Khi thuốc generic đƣợc công nhận tƣơng đƣơng sinh học thì đƣợc cơng nhận tƣơng đƣơng trị liệu => có thể thay thế thuốc phát minh mà không cần bất kỳ một sự điều chỉnh liều hoặc theo dõi sử dụng nào Thuốc Generic Tương đương sinh học Tương đương trị liệu Sinh khả dụng = Sinh khả dụng Thuốc phát minh TƢƠNG ĐƢƠNG BÀO CHẾ/DƢỢC PHẨM TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC TƢƠNG ĐƢƠNG TRỊ LIỆU + = THUỐC GENERIC Ý nghĩa của tƣơng đƣơng sinh học  Hai dƣợc phẩm TĐSH:  Đƣợc chấp nhận là tƣơng đƣơng trị liệu  Cho phép áp dụng hồ sơ ADNA (Abbreviated New Drug Application) trong đăng ký thuốc  Hai dƣợc phẩm không TĐSH:  Phải nghiên cứu kết quả trị liệu qua lâm sàng  Không áp dụng hồ sơ ADNA  Xem lại công thức, kỹ thuật bào chế So sánh yêu cầu hồ sơ đăng ký lưu hành thuốc của NDA và ANDA Thuốc Brand name Thuốc Generic New Drug Application (NDA) Abbreviated New Drug Application (ANDA) 1. Dƣợc chất 1. Dƣợc chất 2. Quy trình sản xuất 2. Quy trình sản xuất 3. Kiểm tra giám sát 3. Kiểm tra giám sát 4. Nội dung nhãn 4. Nội dung nhãn 5. Nghiên cứu trên động vật 5. Nghiên cứu Tƣơng đƣơng sinh học (Bioequivalence) 6. Nghiên cứu lâm sàng 7. Nghiên cứu sinh khả dụng Giảm chi phí nghiên cứu + không còn độc quyền + có cạnh tranh => giá thuốc Generic thấp hơn thuốc Brand name - Nhà sản xuất có thể tự khẳng định chất lƣợng đích thực cho sản phẩm của mình - Nhà quản lý có bằng chứng về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc khi xem xét, thẩm định cấp phép lƣu hành - Thầy thuốc, dƣợc sĩ có thông tin về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc để lựa chọn, thay thế thuốc trong điều trị, mua... (Danh mục các thuốc tƣơng đƣơng trị liệu trong sách cam) Lợi ích của việc xác định TĐSH 25 Qui định về Sinh khả dụng của thuốc & Tương đương sinh học tại Việt nam Qui định về Sinh khả dụng của thuốc & Tương đương sinh học tại Việt nam  TT 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010: hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu SKD/TĐSH trong đăng ký thuốc, áp dụng từ 1/10/2010 27 Qui định về báo cáo SKD  Xác định sinh khả dụng tuyệt đối và sinh khả dụng tƣơng đối của thuốc, trong các trƣờng hợp:  Dƣợc chất mới, dẫn chất mới  Đƣờng sử dụng mới  Dạng thuốc mới, hệ thống mới  Thành phần, công thức mới 28 Qui định về yêu cầu xác định SKD  Nghiên cứu ảnh hƣởng của liều để xác định các thông số dƣợc động học có tuyến tính với liều  Nghiên cứu sự thay đổi do yếu tố cá thể: giữa các cá thể; trong cùng cá thể  Nghiên cứu ảnh hƣởng của các điều kiện sử dụng, yếu tố sinh lý, bệnh lý đến sinh khả dụng nhƣ: thức ăn, thuốc sử dụng chung, các yếu tố sinh lý nhƣ tuổi, giới tính, các yếu tố bệnh lý nhƣ thiểu năng gan, thận 29 Quy định về xác định TĐSH Thiết lập TĐSH phục vụ đăng ký thuốc  Đăng ký mới: lập hồ sơ đăng ký lƣu hành thuốc generic  Đăng ký khi có sự thay đổi:  Thay đổi công thức hoặc quy trình  Thay đổi trong sản xuất do thông số và thiết bị 30 Thuốc generic ở dạng bo chế quy ước có tác dụng toàn thân 1. Quy định đƣợc miễn xác định TĐSH trong phát triển thuốc generic a. Dung dịch nƣớc, dùng tiêm IV công thức có cùng DC, dung môi, cùng nồng độ với thuốc đƣợc ph duyệt b. Dung dịch (nƣớc, dầu) tim đƣờng khc IV (IM, SC), tƣơng đƣơng dƣợc phẩm, các tá dƣợc không ảnh hƣởng. c. Các dung dịch dùng uống (nhƣ sirô, elixir, cồn, các dung dịch tan khác), cùng DC, nồng độ, tá dƣợc không ảnh hƣởng đến hấp thu d. Dƣợc phẩm sử dụng dƣới dạng khí dung Thuốc generic ở dạng bào chế quy ước có tác dụng toàn thân 2. Quy định báo cáo số liệu tƣơng đƣơng sinh học a. Không thuộc các trƣờng hợp miễn b. Chứa dƣợc chất nằm trong danh mục yêu cầu báo cáo số liệu TĐSH. Danh mục 12 dƣợc chất: amlodipin, azithromycin, carbamazepin, cefixim, cefuroxim axetil, clarithromycin, glibenclamid, gliclazid, metformin, metoprolol, nifedipin, rifampicin c.Thuốc có sự phối hợp DC, trong đó có 1 thành phần thuộc danh mục 31 Thuốc generic ở dạng phóng thích biến đổi có tác dụng toàn thân 1. Dạng bao tan trong ruột: áp dụng như dạng quy ước đã nêu trên 2. Tất cả các dạng phóng thích biến đổi khác: báo cáo số liệu sinh khả dụng hoặc TĐSH in vivo hoặc nghiên cứu lâm sàng Đối với dạng uống ngoài nghiên cứu trong tình trạng đói, phải nghiên cứu TĐSH dưới ảnh hưởng của thức ăn 32 33 Quy định áp dụng phƣơng pháp so sánh biểu đồ độ hòa tan invitro 1. Thuốc quy ƣớc  Chỉ khác hàm lƣợng thƣờng áp dụng với loại có hàm lƣợng thấp  Điều kiện:  Quy trình sản xuất tƣơng tự  Thành phần giống nhau, tỉ lệ dƣợc chất – tá dƣợc tƣơng tự hoặc tá dƣợc giống nhau (khi dƣợc chất dƣới 5%)  Tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ - và khả năng hấp thu 34 Quy định áp dụng phƣơng pháp so sánh biểu đồ độ hòa tan invitro 2. Thuốc phóng thích kéo dài dùng uống:  Dạng viên nang: Sự khác biệt hàm lƣợng do số lƣợng (bột, hạt,..)  Dạng viên nén: Giống về thành phần và tỉ lệ Cùng cơ chế phóng thích Cùng nhà sản xuất và địa điểm sản xuất Tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ - và khả năng hấp thu 35 3. Khi có sự thay đổi:  Thuốc chứa DC cùng hàm lƣợng, cùng dạng thuốc, đã đƣợc phép lƣu hành, thay đổi địa điểm sản xuất (không thay đổi công thức và quy trình) Quy định áp dụng phƣơng pháp so sánh biểu đồ độ hòa tan invitro Xác định sự tƣơng đƣơng về độ hòa tan in vitro  Độ hòa tan đƣợc xác định với dụng cụ loại I hoặc loại II theo điều kiện qui định ở mỗi môi trƣờng pH: 1,2; 4,5 và 6,8  So sánh thuốc thử và thuốc đối chiếu  Tối thiểu 12 đơn vị đƣợc thử  Mẫu phải đƣợc lấy ở thời điểm phù hợp và đủ để lập chính xác số liệu độ hòa tan theo pH (ví dụ ở 10,15, 20, 30 phút..)  Kết luận tƣơng đƣơng độ hòa tan bằng cách tính hệ số tƣơng tự f2 ( f2 ≥ 50 ) Kết luận Kết luận  Để phát triển thuốc generic phải thực hiện xác định tương đương sinh học (ngoại trừ một số dạng được miễn)  Quy chế hiện tại của VN chưa đủ để quản lý chất lượng thuốc generic lưu hành trên thị trường  Thuốc generic được xác định TĐSH có chất lương tương tự thuốc của nhà phát minh (brandname)