Luận án Nghiên cứu đặc điểm di căn hạch và kết quả điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II, III

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ THANH PHƢƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DI CĂN HẠCH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ HẮC TỐ DA GIAI ĐOẠN II, III LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - Năm 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ THANH PHƢƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DI CĂN HẠCH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ HẮC TỐ DA GIAI ĐOẠN II, III Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 9720108 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. NGUYỄN ĐẠI BÌNH Hà Nội - Năm 2023 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành Luận án này, tôi đã giành nhiều thời gian, tâm huyết, nỗ lực, cố gắng vươn lên trong học tập cũng như trong công tác, tự trao đổi kiến thức, tiếp thu những kiến thức mới từ các thầy và đồng nghiệp. Tôi xin trận trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã quan tâm sâu sắc tới công tác đào tạo cán bộ, giúp tôi có cơ hội học tập và tiến hành công trình nghiên cứu này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc thầy PGS.TS Nguyễn Đại Bình đã tận tình hướng dẫn tôi, đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu và bổ sung thêm nhiều kiến thức trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài nghiên cứu này. Tôi xin trân trọng cảm ơn TS.BS Nguyễn Tiến Quang, chủ tịch hội đồng quản lý bệnh viện, GS.TS Lê Văn Quảng Giám đốc bệnh viện, TS.BS Đỗ Anh Tú phó Giám đốc, PGS.TS Phạm Văn Bình phó Giám đốc cùng Ban Giám đốc Bệnh viện K đã quan tâm sâu sắc tới công tác đào tạo cán bộ, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi thực hiện nghiên cứu này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc thầy PGS.TS Vũ Hồng Thăng, PGS.TS Nguyễn Văn Chủ, đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu và bổ sung thêm nhiều kiến thức trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài nghiên cứu này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc TS.BS Nguyễn Quang Thái, cùng tập thể các bác sĩ, anh, chị, em khoa ngoại Tam Hiệp - Bệnh viện K, đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu, nhiệt tình giúp đỡ, động viên, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin trận trọng cảm ơn các thầy, cùng tập thể Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới công lao sinh thành, dưỡng dục của Cha, Mẹ. Tôi cũng xin dành sự biết ơn sâu sắc tới vợ, con, gia đình và những người thân đã tạo điều kiện thuận lợi, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những bệnh nhân ung thư hắc tố da đã giúp tôi có những thông tin quý báu để tiến hành nghiên cứu này. Vũ Thanh Phương LỜI CAM ĐOAN Tôi là Vũ Thanh Phương, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Đại Bình 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 12 tháng 3 năm 2023 Người viết cam đoan Vũ Thanh Phƣơng DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ABCDE A : Asymmetrical shape (không đối xứng) B : Border irigularity (đường viền không đều) C : Color variegation (màu sắc biến đổi) D : Diamter greater than 6mm (đường kính tổn thương > 6 mm) E : Evolution (sự tiến hóa) AJCC : American Joint Committee on Cancer (hội phòng chống ung thư Mỹ) BN : Bệnh nhân CS : Cộng sự GĐ : Giai đoạn GPB : Giải phẫu bệnh HE : Hematoxylin - Eosin HMMD : Hóa mô miễn dịch MBH : Mô bệnh học PT : Phẫu thuật STTT : Sinh thiết tức thì TB : Tế bào TBSST : Tế bào sinh sắc tố TNM : Tumor - Nodes - Metastasis (khối u - hạch khu vực - di căn xa) TPDC : Tái phát di căn UT : Ung thư UTHT : Ung thư hắc tố UTHTD : Ung thư hắc tố da UV : Bức xạ tia cực tím UV-A : Bức xạ tia cực tím nhóm A UV-B : Bức xạ tia cực tím nhóm B VEGF : Vascular endothelial growth factor (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3 1.1. Cấu tạo mô học của da ......................................................................... 3 1.2. Chức năng sinh lý của tế bào sinh sắc tố ............................................ 3 1.3. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ ung thƣ hắc tố da ............................... 4 1.3.1. Dịch tễ học ung thư hắc tố da .......................................................... 4 1.3.2. Các yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da ............................................. 6 1.4. Chẩn đoán ung thƣ hắc tố da ............................................................ 10 1.4.1. Các triệu chứng lâm sàng gợi ý chẩn đoán .................................... 10 1.4.2. Các công cụ sử dụng để phát hiện sớm ung thư hắc tố da ............ 11 1.4.3. Chẩn đoán sớm ung thư hắc tố da ................................................. 12 1.4.4. Chẩn đoán xác định ung thư hắc tố da........................................... 13 1.4.5. Chẩn đoán giai đoạn ở mức vi thể, cho khối u nguyên phát ......... 15 1.4.6. Chẩn đoán giai đoạn bệnh TNM ung thư hắc tố da ....................... 15 1.5. Các thể mô bệnh học của ung thƣ hắc tố da .................................... 19 1.6. Con đƣờng di căn của ung thƣ hắc tố da ......................................... 20 1.7. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thƣ hắc tố da .................... 21 1.7.1. Cơ chế di căn hạch bạch huyết khu vực từ khối u nguyên phát .... 21 1.7.2. Di căn hạch bạch huyết cửa ngõ .................................................... 22 1.7.3. Di căn hạch bạch huyết trung gian ..................................................... 30 1.7.4. Tính chất di căn theo đường hạch bạch huyết ............................... 30 1.8. Điều trị ung thƣ hắc tố da hiện nay .................................................. 31 1.8.1. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn 0 ........................................... 31 1.8.2. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn I ............................................ 32 1.8.3. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II ........................................... 32 1.8.5. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn IV và tái phát di căn ............. 34 1.9. Một số yếu tố tiên lƣợng của ung thƣ hắc tố da .............................. 35 1.9.1. Nhóm tuổi ...................................................................................... 35 1.9.2. Giới tính ......................................................................................... 36 1.9.3. Vị trí giải phẫu khối u .................................................................... 36 1.9.4. Bề dầy khối u nguyên phát ............................................................ 36 1.9.5. Xâm lấn vi thể Clark ...................................................................... 36 1.9.6. Thể mô bệnh học khối u ................................................................ 37 1.9.7. Số lượng hạch khu vực di căn ...................................................... 37 1.9.8. Giai đoạn bệnh ............................................................................... 37 1.9.9. Nhân vệ tinh quanh khối u vi thể ................................................... 38 1.9.10. Loét bề mặt của u nguyên phát .................................................... 38 1.9.11. Giai đoạn phát triển ..................................................................... 38 1.9.12. Tỷ lệ nhân chia trên vi trường ..................................................... 39 1.9.13. Tế bào lympho xâm nhập khối u ................................................. 39 1.9.14. Khối u xâm nhập mạch máu ........................................................ 40 1.10. Một vài nghiên cứu ung thƣ hắc tố da ở Việt Nam và Thế giới ... 40 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 42 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ......................................................................... 42 2.2. Thời gian nghiên cứu ......................................................................... 43 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................... 43 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 43 2.3.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu .................................................. 43 2.3.3. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu ............................................. 44 2.3.4. Các bước tiến hành nghiên cứu ..................................................... 47 2.3.5. Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin .......................................... 47 2.3.6. Các tiêu chuẩn, tiêu chí đánh giá xếp loại ..................................... 51 2.3.7. Quản lý thông tin và phân tích số liệu ........................................... 57 2.3.8. Sai số và khống chế sai số nghiên cứu .......................................... 57 2.3.9. Đạo đức trong nghiên cứu ............................................................. 58 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 60 3.1. Đặc điểm chung ung thƣ hắc tố da ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ..................................................................................................................... 60 3.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu ..................... 60 3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng ung thư hắc tố da ................................ 61 3.1.3. Đặc điểm mô bệnh học ung thư hắc tố da ..................................... 63 3.1.4. Di căn hạch khu vực, xếp loại pTNM và giai đoạn bệnh .............. 65 3.2. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thƣ hắc tố da ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ........................................................................................ 66 3.2.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch khu vực ................ 66 3.2.2. Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực ....... 67 3.2.3. Liên quan vị trí u gan bàn chân với di căn hạch khu vực .............. 67 3.2.4. Liên quan nền khối u trên lâm sàng với di căn hạch khu vực ....... 68 3.2.5. Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di căn hạch khu vực ...... 69 3.2.6. Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh u với di căn hạch khu vực ... 69 3.2.7. Liên quan thể mô bệnh học với di căn hạch khu vực .................... 70 3.2.8. Liên quan khối u xâm nhập mạch với di căn hạch khu vực .......... 70 3.2.9. Liên quan mức độ lympho xâm nhập khối u với di căn hạch khu vực ............................................................................................................ 71 3.2.10. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch khu vực .......... 72 3.2.11. Liên quan loét khối u vi thể với di căn hạch khu vực ................. 72 3.2.12. Liên quan độ dày khối u Breslow với di căn hạch khu vực ........ 73 3.2.13. Liên quan phân loại Clark khối u với di căn hạch khu vực ......... 73 3.2.14. Liên quan giai đoạn phát triển với di căn hạch khu vực ............. 74 3.2.15. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc khối u với di căn hạch khu vực không có ý nghĩa .................................................... 75 3.2.16. Số lượng hạch khu vực di căn liên quan đến vị trí u không có ý nghĩa76 3.3. Kết quả sau phẫu thuật và các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống thêm 5 năm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................................... 77 3.3.1. Kết quả sau phẫu thuật ................................................................... 77 3.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ .... 82 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 93 4.1. Một số đặc điểm chung ung thƣ hắc tố da ở nhóm nghiên cứu .... 93 4.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu ..................... 93 4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của ung thư hắc tố da .......................... 95 4.1.3. Đặc điểm mô bệnh học của ung thư hắc tố da ............................... 97 4.2. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thƣ hắc tố da ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ...................................................................................... 103 4.2.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch khu vực .............. 104 4.2.2. Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực ..... 105 4.2.3. Liên quan nền khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực ....... 106 4.2.4. Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di căn hạch khu vực .... 107 4.2.5. Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh khối u với di căn hạch khu vực .......................................................................................................... 107 4.2.6. Liên quan thể mô bệnh học khối u với di căn hạch khu vực ....... 108 4.2.7. Liên quan khối u xâm nhập mạch với di căn hạch khu vực ........ 109 4.2.8. Liên quan tế bào lympho xâm nhập khối u với di căn hạch khu vực ................................................................................................................ 110 4.2.9. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch khu vực .......... 111 4.2.10. Liên quan loét khối u vi thể với di căn hạch khu vực ............... 112 4.2.11. Liên quan độ dày khối u Breslow với di căn hạch khu vực ...... 112 4.2.12. Liên quan mức độ xâm lấn Clark khối u với di căn hạch khu vực ................................................................................................................ 113 4.2.13. Liên quan giai đoạn phát triển khối u với di căn hạch khu vực 113 4.2.14. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc khối u với di căn hạch khu vực không có ý nghĩa .................................................. 114 4.2.15. Số lượng hạch khu vực di căn liên quan với vị trí khối u nguyên phát không có ý nghĩa ............................................................................ 115 4.3. Kết quả sau phẫu thuật và các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ............................................ 115 4.3.1. Kết quả sau phẫu thuật ................................................................. 116 4.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ .. 120 KẾT LUẬN .................................................................................................. 135 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 137 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh theo quy định của AJCC phiên bản thứ 8 năm 2017 của ung thư hắc tố da .......................................................... 18 Bảng 3.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu ...................... 60 Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................... 61 Bảng 3.3. Đặc điểm vi thể khối u .................................................................... 63 Bảng 3.4. Di căn hạch khu vực, xếp loại pTNM và giai đoạn ........................ 65 Bảng 3.5. Liên quan vị trí u nguyên phát với di căn hạch .............................. 67 Bảng 3.6. Liên quan nền khối u với di căn hạch ............................................. 68 Bảng 3.7. Liên quan nhân vệ tinh quanh u với di căn hạch ............................ 69 Bảng 3.8. Liên quan u xâm nhập mạch với di căn hạch ................................. 70 Bảng 3.9. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch ........................... 72 Bảng 3.10. Liên quan độ dày u vi thể với di căn hạch .................................... 73 Bảng 3.11. Liên quan giai đoạn phát triển với di căn hạch ............................ 74 Bảng 3.12. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc u với di căn hạch khu vực không có ý nghĩa ................................................... 75 Bảng 3.13. Số hạch khu vực di căn liên quan với vị trí u không có ý nghĩa ............. 76 Bảng 3.14. Phương pháp phẫu thuật ............................................................... 77 Bảng 3.15. Vá da che phủ khuyết hổng .......................................................... 78 Bảng 3.16. Liên quan vá da trong mổ với vị trí u ........................................... 78 Bảng 3.17. Tử vong và biến chứng sau mổ .................................................... 79 Bảng 3.18. Kết quả theo dõi 5 năm sau phẫu thuật......................................... 79 Bảng 3.19. Theo dõi di căn xa, vị trí di căn xa và thời gian trung bình xuất hiện di căn xa sau mổ ................................................................... 80 Bảng 3.20. Điều trị lần 2 do tái phát, di căn xa ............................................... 81 Bảng 3.21. Yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bằng hồi quy COX .... 92 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Biểu đồ thanh hiển thị tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của UTHTD trên thế giới ước tính theo độ tuổi vào năm 2020, cho cả hai giới, mọi lứa tuổi. ................................................................................ 5 Bản đồ 1.2. Biểu đồ hiển thị tỷ lệ tử vong ước tính chuẩn hóa theo tuổi đối với UTHTD trên toàn thế giới vào năm 2020, cả 2 giới và mọi lứa tuổi. .............................................................................................. 6 Biểu đồ 3.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch ........................... 66 Biểu đồ 3.2. Liên quan vị trí u gan bàn chân với di căn hạch ......................... 67 Biểu đồ 3.3. Liên quan hình thái khối u với di căn hạch ................................ 69 Biểu đồ 3.4. Liên quan thể mô bệnh học với di căn hạch ............................... 70 Biểu đồ 3.5. Liên quan mức độ lympho xâm nhập u với di căn hạch .................. 71 Biểu đồ 3.6. Liên quan loét khối vi thể u với di căn hạch .............................. 72 Biểu đồ 3.7. Liên quan phân loại Clark u với di căn hạch .............................. 73 Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ ........................................... 81 Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm 5 năm không tái phát di căn ..................... 82 Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm theo nhóm tuổi ........................................ 82 Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm theo giới tính .......................................... 83 Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm theo vị trí khối u ..................................... 84 Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh ................................ 85 Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm theo xếp loại T của u nguyên phát ......... 85 Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm theo phân loại thể mô bệnh học ............. 86 Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm theo số hạch di căn ................................. 87 Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm theo phân loại Clark ............................... 87 Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm theo loét vi thể u ..................................... 88 Biểu đồ 3.19. Thời gian sống thêm theo tỷ lệ nhân chia khối u ..................... 89 Biểu đồ 3.20. Thời gian sống thêm theo giai đoạn phát triển ......................... 89 Biểu đồ 3.21. Thời gian sống thêm theo tế bào lympho xâm nhập u ............. 90 Biểu đồ 3.22. Thời gian sống thêm theo u xâm nhập mạch máu .................... 91 Biểu đồ 3.23. Thời gian sống thêm theo nhân vệ tinh quanh u ...................... 91 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Cấu tạo vi thể của biểu bì da ............................................................. 3