Luận án Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh học và đánh giá hiệu quả của kỹ thuật lấy huyết khối cơ học ở bệnh nhân nhồi máu não cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN QUANG ANH NGHI£N CøU ®Æc ®iÓm h×nh ¶nh HäC Vµ §¸NH GI¸ HIÖU QU¶ CñA Kü THUËT LÊY HUYÕT KhèI C¥ HäC ë BÖNH NH¢N NhåI M¸U N·O cÊp LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -----***----- NGUYỄN QUANG ANH NGHI£N CøU ®Æc ®iÓm h×nh ¶nh HäC Vµ §¸NH GI¸ HIÖU QU¶ CñA Kü THUËT LÊY HUYÕT KhèI C¥ HäC ë BÖNH NH¢N NhåI M¸U N·O cÊp Chuyên ngành : Chẩn đoán hình ảnh Ngành đào tạo : Điện quang và y học hạt nhân Mã số : 9720111 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS. Phạm Minh Thông HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành công trình nghiên cứu này, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin đƣợc gửi lời cảm ơn tới: - Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học, Bộ môn Chẩn đoán hình ảnh Trƣờng Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. - Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi có thể hoàn thành luận án. - Xin trân trọng cảm ơn Thầy GS.TS. Phạm Minh Thông, đã luôn tận tình hƣớng dẫn, dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án. - Xin trân trọng cảm ơn Thầy PGS.TS. Vũ Đăng Lƣu, Trƣởng Bộ môn Chẩn đoán hình ảnh Trƣờng Đại học Y Hà Nội, Giám đốc Trung tâm Điện quang Bệnh viện Bạch Mai đã luôn chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, công tác để tôi có thể hoàn thành luận án. Tôi cũng xin đƣợc chân thành cảm ơn: - Tập thể Trung tâm Điện quang, Trung tâm Đột quỵ, Trung tâm Cấp cứu A9, Viện Tim mạch, Trung tâm Thần kinh, Phòng kế hoạch tổng hợp, Phòng lƣu trữ hồ sơ tại Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn đến: - Các bệnh nhân đã tạo điều kiện để tôi có đƣợc số liệu nghiên cứu này - Cám ơn Vợ, các Con, Bố Mẹ, Em gái và những ngƣời thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn quan tâm, động viên và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Hà Nội, ngày 25 tháng 02 năm 2023 Nguyễn Quang Anh LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Quang Anh, nghiên cứu sinh khóa 35 Trƣờng Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Chẩn đoán hình ảnh, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dƣới sự hƣớng dẫn của Thầy GS.TS. Phạm Minh Thông 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đƣợc công bố tại Việt Nam 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trƣớc pháp luật về những cam kết này Hà Nội, ngày 25 tháng 02 năm 2023 Người viết cam đoan Nguyễn Quang Anh DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AHA : Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (American Heart Association) ASA : Hiệp hội Đột quỵ Hoa Kỳ (American Stroke Association) ASPECTS : Thang điểm đột quỵ não cấp trên cắt lớp vi tính (Alberta Stroke Program Early CT Score) CBF : Lƣu lƣợng tƣới máu não (Cerebral Blood Flow) CBV : Thể tích tƣới máu não (Cerebral Blood Volume) CHT : Cộng hƣởng từ CLVT : Cắt lớp vi tính DWI : Chuỗi xung khuếch tán (Diffusion Weighted - Imaging) ĐM : Động mạch FDA : Cục quản l Thực phẩm và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ (U.S. Food and Drug Administration) MTT : Thời gian vận chuyển trung bình (Mean Transit Time) mRS : Thang điểm Rankin sửa đổi (modified Rankin score) NNT : Số bệnh nhân cần điều trị để có một trƣờng hợp tốt (Number Need to Treat) NIHSS : Thang điểm Đột quỵ của viện Quốc gia Hoa Kỳ (National Insititure of Stroke Scale) PRR : Tỷ lệ phục hồi tiềm năng (Potential Recuperation Ratio) PWI : Chuỗi xung tƣới máu (Perfusion Weighted - Imaging) pc-ASPECTS : Thang điểm đột quỵ não cấp trên CLVT cho tuần hoàn sau (posterior circulation - ASPECTS) rt-PA : Thuốc tiêu sợi huyết hoạt hóa plasminogen THBH : Tuần hoàn bàng hệ TICI : Thang điểm đánh giá tái thông mạch não (Thrombolysis In Cerebral Infarction) TM : T nh mạch TSH : Tiêu sợi huyết TTP : Thời gian đạt đỉnh (Time To Peek) TOF : Chuỗi xung mạch não trên cộng hƣởng từ (Time Of Flight) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU......................................................... 3 1.1. KHÁI NIỆM ĐỘT QỤY VÀ PHÂN LOẠI NHỒI MÁU NÃO ........... 3 1.1.1. Khái niệm đột quỵ ......................................................................... 3 1.1.2. Phân loại nhồi máu não ................................................................. 3 1.2. CƠ CHẾ BỆNH HỌC NHỒI MÁU NÃO CẤP .................................... 5 1.2.1. Sự cấp máu não bình thƣờng ........................................................ 5 1.2.2. Các ảnh hƣởng của thiếu máu lên khu vực não ............................ 5 1.2.3. Vùng nguy cơ ................................................................................ 6 1.3. GIẢI PHẪU TUẦN HOÀN NÃO VÀ CÁC VÒNG NỐI BÀNG HỆ . 7 1.3.1. Vòng tuần hoàn phía trƣớc (hệ động mạch cảnh trong) ............... 7 1.3.2. Vòng tuần hoàn phía sau (hệ động mạch sống-nền) ..................... 8 1.3.3. Các vòng nối bàng hệ của tuần hoàn não ..................................... 9 1.4. ĐẶC ĐIỂM VÀ CÁC KỸ THUẬT THĂM KHÁM HÌNH ẢNH TRONG CHẨN ĐOÁN NHỒI MÁU NÃO CẤP ................................. 11 1.4.1. Chụp cắt lớp vi tính sọ não ......................................................... 11 1.4.2. Chụp cộng hƣởng từ sọ não ........................................................ 17 1.5. CÁC PHƢƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU N O GIAI ĐOẠN CẤP VÀ KẾT QUẢ CÁC NGHIÊN CỨU ........................................... 24 1.5.1. Sử dụng thuốc tiêu sợi huyết đƣờng t nh mạch .......................... 24 1.5.2. Can thiệp nội mạch ..................................................................... 27 1.5.3. Các nghiên cứu về can thiệp nội mạch tại Việt Nam ................. 43 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......... 46 2.1. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU ..................................... 46 2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 46 2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .................................................. 46 2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 46 2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................... 47 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................... 47 2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ..................................................................... 47 2.3.3. Phƣơng tiện nghiên cứu .............................................................. 47 2.3.4. Quy trình thực hiện nghiên cứu và các tiêu chí đánh giá ........... 49 2.4. BIẾN SỐ, CHỈ SỐ NGHIÊN CỨU ..................................................... 59 2.4.1. Các biến số liên quan đến thông tin và tình trạng lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu .................................................................. 59 2.4.2. Các biến số liên quan đến đặc điểm hình ảnh............................. 60 2.4.3. Các biến số liên quan đến kết quả và theo dõi sau can thiệp...... 60 2.5. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU .................................................... 61 2.6. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU ................................................................. 61 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 64 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU . 64 3.1.1. Tuổi và giới ................................................................................. 64 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và các bệnh lý kết hợp ................................ 65 3.1.3. Đặc điểm thời gian lúc vào viện và can thiệp ............................. 66 3.2. ĐẶC ĐIỂM HÌNH ẢNH HỌC NHỒI MÁU NÃO CẤP DO TẮC ĐỘNG MẠCH LỚN ............................................................................ 67 3.2.1. Vị trí tắc mạch ............................................................................. 67 3.2.2. Đặc điểm tổn thƣơng nhu mô não .............................................. 68 3.2.3. Đặc điểm tuần hoàn bàng hệ trên cắt lớp vi tính nhiều pha ....... 70 3.2.4. Đặc điểm hình ảnh tƣới máu não ................................................ 71 3.3. HIỆU QUẢ CỦA KỸ THUẬT CAN THIỆP LẤY HUYẾT KHỐI CƠ HỌC QUA ĐƢỜNG ĐỘNG MẠCH .................................................. 73 3.3.1. Đặc điểm và kết quả chung ......................................................... 73 3.3.2. So sánh kết quả điều trị trong các nhóm can thiệp ..................... 79 3.3.3. Các yếu tố liên quan đến khả năng tái thông và mức độ phục hồi thần kinh sau 3 tháng .................................................................. 85 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 89 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU . 89 4.1.1. Tuổi và giới ................................................................................. 89 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và các bệnh lý kết hợp ................................ 90 4.1.3. Đặc điểm thời gian ...................................................................... 93 4.2. ĐẶC ĐIỂM HÌNH ẢNH NHỒI MÁU NÃO CẤP DO TẮC ĐỘNG MẠCH LỚN ......................................................................................... 94 4.2.1. Vị trí tắc mạch ............................................................................. 94 4.2.2. Đặc điểm tổn thƣơng nhu mô não .............................................. 95 4.2.3. Đặc điểm tuần hoàn bàng hệ ....................................................... 97 4.2.4. Đặc điểm hình ảnh tƣới máu não ................................................ 98 4.3. HIỆU QUẢ CỦA KỸ THUẬT CAN THIỆP LẤY HUYẾT KHỐI CƠ HỌC QUA ĐƢỜNG ĐỘNG MẠCH ................................................... 100 4.3.1. Đặc điểm và kết quả chung ....................................................... 100 4.3.2. Đánh giá kết quả điều trị trong các nhóm can thiệp cụ thể ...... 110 4.3.3. Các yếu tố ảnh hƣởng đến khả năng tái thông và phục hồi thần kinh sau 3 tháng ........................................................................ 118 ẾT LUẬN ................................................................................................... 125 IẾN NGH .................................................................................................. 127 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................. 128 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1. Đánh giá điểm tuần hoàn bàng hệ trên cắt lớp vi tính mạch máu não một pha và nhiều pha ..................................................................... 53 Bảng 3.1. Điểm NIHSS và các bệnh lý kết hợp ở bệnh nhân đột quỵ não ...... 65 Bảng 3.2. Đặc điểm thời gian lúc vào viện và can thiệp ................................. 66 Bảng 3.3. Mức độ tổn thƣơng nhu mô não tại thời điểm chụp lúc vào viện ... 68 Bảng 3.4. Liên quan giữa điểm ASPECTS với tình trạng lâm sàng ................ 69 Bảng 3.5. Mức độ tuần hoàn bàng hệ theo vị trí mạch tắc .............................. 70 Bảng 3.6. Liên quan giữa tuần hoàn bàng hệ với tình trạng lâm sàng............. 70 Bảng 3.7. Thể tích tƣới máu liên quan với mức độ tổn thƣơng nhu mô não ... 71 Bảng 3.8. Thể tích tƣới máu não liên quan với tuần hoàn bàng hệ ................. 72 Bảng 3.9. Đặc điểm và kết quả điều trị can thiệp ............................................ 73 Bảng 3.1 . Đánh giá thay đổi điểm NIHSS sau can thiệp ............................... 75 Bảng 3.11. Đặc diểm can thiệp theo vị trí mạch tắc ........................................ 76 Bảng 3.12. So sánh đặc điểm vào viện giữa 3 nhóm dụng cụ lấy huyết khối .... 79 Bảng 3.13. So sánh kết quả can thiệp giữa 3 nhóm dụng cụ lấy huyết khối ... 80 Bảng 3.14. So sánh đặc điểm vào viện giữa 2 nhóm điều trị trong 4.5h đầu .. 82 Bảng 3.15. So sánh kết quả can thiệp giữa 2 nhóm điều trị trong 4.5h đầu .... 83 Bảng 3.16. So sánh sự khác nhau về mức độ tái thông của các yếu tố liên quan giữa 2 nhóm kết quả ....................................................................... 85 Bảng 3.17. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố liên quan tái thông mạch tốt ..... 86 Bảng 3.18. So sánh sự khác nhau về mức độ phục hồi thần kinh sau 3 tháng của các yếu tố lâm sàng giữa 2 nhóm kết quả ................................ 86 Bảng 3.19. So sánh sự khác nhau về mức độ phục hồi thần kinh sau 3 tháng của các yếu tố hình ảnh và can thiệp giữa 2 nhóm kết quả............ 87 Bảng 3.2 . Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố liên quan đến khả năng phục hồi lâm sàng tốt sau 3 tháng ........................................................... 88 Bảng 4.1. So sánh đặc điểm lâm sàng giữa các nghiên cứu ............................ 91 Bảng 4.2. So sánh các đặc điểm thời gian giữa các nghiên cứu ...................... 93 Bảng 4.3. So sánh tỷ lệ phân bố vị trí tắc mạch giữa các nghiên cứu ............. 95 Bảng 4.4. So sánh tiêu chuẩn và điểm ASPECTS giữa các nghiên cứu .......... 96 Bảng 4.5. So sánh kết quả can thiệp và phục hồi giữa các nghiên cứu ......... 105 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ phân bố nhóm nghiên cứu theo tuổi ................................... 64 Biểu đồ 3.2. Phân bố nhóm nghiên cứu theo giới ............................................ 65 Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ vị trí tắc động mạch não nội sọ .......................................... 67 Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ phục hồi lâm sàng và tái thông tốt theo số lần lấy huyết khối ................................................................................................. 74 Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ phục hồi thần kinh sau 3 tháng ........................................... 75 Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ chảy máu sau can thiệp ...................................................... 76 Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ mức độ tái thông theo vị trí mạch tắc ................................. 77 Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ phục hồi lâm sàng sau 3 tháng theo vị trí mạch tắc ........... 78 Biểu đồ 3.9. So sánh tỷ lệ phục hồi thần kinh sau 3 tháng giữa 3 nhóm dụng cụ lấy huyết khối ............................................................................ 81 Biểu đồ 3.10. So sánh tỷ lệ phục hồi thần kinh sau 3 tháng giữa 2 nhóm điều trị trong 4,5h đầu ............................................................................ 84 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Nguyên nhân bệnh sinh gây đột quỵ thiếu máu não .......................... 4 Hình 1.2. Phân loại nhồi máu não theo giai đoạn và thay đổi trong tế bào ....... 5 Hình 1.3. Sơ đồ các vùng rối loạn tƣới máu trong nhồi máu não ...................... 6 Hình 1.4. Phân đoạn giải phẫu động mạch cảnh trong theo Bouthilier ............. 7 Hình 1.5. Phân vùng cấp máu chính của các động mạch não ............................ 8 Hình 1.6. Giải phẫu hệ động mạch sống – nền trên phim chụp mạch ............... 9 Hình 1.7. Các vòng nối bàng hệ của não ......................................................... 10 Hình 1.8. Các dấu hiệu hình ảnh nhồi máu não trên cắt lớp vi tính ................ 11 Hình 1.9. Minh họa kỹ thuật chụp cắt lớp vi tính nhiều pha ........................... 14 Hình 1.10. Hình ảnh tƣới máu não trên cắt lớp vi tính với các thông số cơ bản (hình A, B, C) và bản đồ màu (hình D) ......................................... 16 Hình 1.11. Thay đổi tín hiệu trong tổn thƣơng nhồi máu não theo thời gian trên ảnh DWI và bản đồ ADC ........................................................ 18 Hình 1.12. Các dấu hiệu hình ảnh nhồi máu não trên cộng hƣởng từ ............. 21 Hình 1.13. Hình ảnh tƣới máu não trên cộng hƣởng từ ................................... 22 Hình 1.14. Ảnh tƣới máu trên xung đánh dấu động mạch ............................... 24 Hình 1.15. Ảnh thăm khám nhu mô và tƣới máu não ngay trên bàn chụp mạch .. 28 Hình 1.16. Sự phát triển của các dụng cụ huyết khối theo thời gian ............... 31 Hình 1.17. Dụng cụ lấy huyết khối Merci........................................................ 33 Hình 1.18. Hệ thống khoan hút huyết khối Penumbra ..................................... 35 Hình 1.19. Stent lấy huyết khối cơ học ............................................................ 39 Hình 1.2 . Minh họa kỹ thuật hút huyết khối ................................................. 41 Hình 1.21. Các kỹ thuật lấy huyết khối kết hợp stent và ống thông ................ 42 Hình 2.1. Các vùng cấp máu động mạch não giữa theo ASPECTS ............... 51 Hình 2.2. Cách tính điểm pc-ASPECTS hệ động mạch sống – nền ................ 51 Hình 2.3. Thang điểm TICI trong đánh giá mức độ tái thông mạch não ......... 56 Hình 2.4. Phân loại các thể chảy máu trên cắt lớp vi tính ............................... 57 Hình 4.1. Kết quả điều trị (đen: tốt, trắng: không tốt) khi lựa chọn bệnh nhân theo hình ảnh tƣới máu não (A) và tiêu chuẩn thông thƣờng (B) .. 99 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đột quỵ não bao gồm chảy máu và nhồi máu, trong đó nhồi máu não chiếm tỷ trọng lớn, từ 80-87% các trƣờng hợp1,2. Đây là tình trạng bệnh l thƣờng gặp ở ngƣời lớn tuổi, đặc biệt ở những ngƣời có bệnh nền và mạn tính nhƣ tiểu đƣờng, tim mạch, huyết áp, hay rối loạn mỡ máu3,4. Ở các nƣớc phát triển, đột quỵ não là nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế đồng thời là nguyên nhân gây tử vong thứ ba sau bệnh tim mạch và ung thƣ. Khả năng hồi phục sau đột quỵ não cũng rất khác nhau: trong tổng số 50 triệu ngƣời sống sót sau đột quỵ, chỉ 14% hồi phục hoàn toàn trong khi 25-74% cần hỗ trợ hoặc sinh hoạt phụ thuộc trong các hoạt động thƣờng ngày. Hậu quả là tỷ lệ tàn tật hàng năm rất cao trong khi đây cũng không còn là bệnh thƣờng gặp ở ngƣời cao tuổi khi 2/3 số bệnh nhân đột quỵ có tuổi dƣới 705. Tỷ lệ đột quỵ não đƣợc dự báo sẽ tăng lên nhanh chóng và sẽ đạt 1,2 triệu ngƣời mắc mới mỗi năm vào năm 2 256,7. Tại Việt Nam, mức sống đƣợc cải thiện, tuổi thọ tăng nhƣng lối sống sinh hoạt không lành mạnh dẫn đến nguy cơ nhồi máu não gia tăng. Bên cạnh việc đẩy mạnh công tác dự phòng, nâng cao hiểu biết của ngƣời dân, hoàn thiện quy trình chẩn đoán và điều trị nhồi máu não cũng là yêu cầu cấp thiết nhằm hạ thấp tỷ lệ tử vong và tàn phế, giảm gánh nặng cho gia đình và xã hội. Trong chẩn đoán, chụp cắt lớp vi tính từ lâu đã đƣợc sử dụng nhƣ là một công cụ đơn giản và hữu hiệu để phát hiện nhồi máu não giai đoạn cấp. Ƣu điểm của phƣơng pháp này là nhanh, đơn giản, và s n có ở hầu hết các cơ sở y tế. Ngày nay, các máy chụp hiện đại cùng các chƣơng trình xử lý nâng cao giúp đánh giá chính xác vị trí mạch tắc, mức độ tuần hoàn bàng hệ và vùng tƣới máu não qua đó lựa chọn chính xác các bệnh nhân còn chỉ định điều trị với cửa sổ có thể mở rộng lên đến 24 giờ. Bên cạnh đó, chụp cộng hƣởng từ cũng là một phƣơng pháp có giá trị và độ chính xác cao (>90%). Dù không đƣợc coi là lựa chọn hàng đầu (theo khuyến cáo của Hội tim mạch và Đột quỵ Hoa Kỳ), thăm khám cộng hƣởng từ với độ phân giải không gian cao, vẫn có vai trò lớn trong chẩn đoán thiếu máu ở các bệnh nhân đột quỵ đặc biệt với các trƣờng hợp nghi ngờ tắc hệ động mạch sống – nền. Các chƣơng trình chụp và xử lý trên cộng hƣởng từ cũng không quá khác biệt so với cắt lớp vi tính, giúp chẩn đoán đầy đủ và chính xác tổn thƣơng thiếu máu. Về điều trị, hiện nay có 2 phƣơng pháp chính, đƣợc sử dụng thƣờng quy theo các khuyến cáo khoa học. Phƣơng pháp đầu tiên là truyền thuốc tiêu sợi 2 huyết qua đƣờng t nh mạch (liều 0,6 hoặc 0,9 mg/kg), đƣợc thế giới nghiên cứu và công nhận là có hiệu quả từ năm 1995, áp dụng lần đầu ở V