Luận án Nghiên cứu nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y -------- NGUYỄN THỊ THANH THỦY NGHI£N CøU NåNG §é HOMOCYSTEIN HUyÕt T¦¬NG ë BÖNH NH¢N §¸I TH¸O §¦êNG TýP 2 Cã HéI CHøNG §éNG M¹CH VµNH CÊP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y -------- NGUYỄN THỊ THANH THỦY NGHI£N CøU NåNG §é HOMOCYSTEIN HUyÕt T¦¬NG ë BÖNH NH¢N §¸I TH¸O §¦êNG TýP 2 Cã HéI CHøNG §éNG M¹CH VµNH CÊP CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIẾT Mà SỐ: 62.72.01.45 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS. TS Đỗ Trung Quân 2. PGS. TS Nguyễn Oanh Oanh HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Học viện Quân y; Đảng uỷ, Ban giám đốc Bệnh viện 103 và các cơ quan chức năng đã tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và thực hiện luận án. Tôi xin cảm ơn PGS.TS. Đoàn Văn Đệ - Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Tim - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y đã tạo điều kiện thuận lợi, tận tình giúp đỡ cho tôi thực hiện đề tài. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới PGS.TS. Đỗ Trung Quân và PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh, thầy và cô đã dành thời gian quý báu tận tình hướng dẫn tôi trong suốt thời gian dài thực hiện và hoàn chỉnh luận án. Tôi xin cảm ơn Ban giám đốc, các hoa ph ng của Bệnh viện Hữu nghị, Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Đại học y à Nội và Bộ môn khoa Tim - Thận - Khớp - Nội tiết của ọc viện Quân y đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện đề tài. Tôi chân thành cảm ơn Công ty TN công nghệ và xét nghiệm y học (MEDLATEC) đã giúp tôi trong quá trình thực hiện xét nghiệm. Nhân dịp này, tôi chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ, hỗ trợ và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Tôi dành tình cảm biết ơn sâu sắc tới gia đình, bố mẹ và chồng con tôi đã luôn động viên, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và nghi n cứu. Hà Nội, tháng 10 năm 2017 Nguyễn Thị Thanh Thủy LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Đỗ Trung Qu n v PGS.TS Nguy n Oanh Oanh. Các số liệu và thông tin trong luận án là trung thực v chưa đư c công ố trong bất kỳ công trình nào. Tôi xin ho n to n chịu trách nhiệm về những cam đoan n y. TÁC GIẢ Nguyễn Thị Thanh Thủy MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Dang mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục sơ đồ Danh mục hình ảnh ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3 1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ CÁC BIẾN CHỨNG MẠCH MÁU ................................................................................................ 3 1.1.1. Dịch t học ệnh đái tháo đường ..................................................... 3 1.1.2. Biến chứng mạn tính mạch máu do ệnh đái tháo đường týp 2 ...... 3 1.1.3. Hội chứng động mạch v nh cấp ở ệnh nh n đái tháo đường týp 2 ........................................................................................................... 6 1.2. HOMOCYSTEIN TRONG BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 .. 12 1.2.1. Quá trình chuyển hóa homocystein ............................................... 12 1.2.2. Tăng homocystein máu .................................................................. 18 1.2.3. Tác động của homocystein tr n ệnh nh n đái tháo đường .......... 21 1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ HOMOCYSTEIN TRONG BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜN T P HỘI CHỨN ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP ................................................................................... 29 1.3.1. Nghi n cứu tr n thế giới ................................................................ 29 1.3.2. Nghi n cứu ở Việt Nam ................................................................. 36 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 38 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................ 38 2.1.1. Ti u chuẩn chọn đối tư ng nghi n cứu ......................................... 38 2.1.2. Ti u chuẩn loại trừ ......................................................................... 39 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................... 40 2.2.1. Thiết kế nghi n cứu ....................................................................... 40 2.2.2. Phương pháp chọn mẫu.. ............................................................... 40 2.2.3. Nội dung nghi n cứu ...................................................................... 40 2.2.4. Các ti u chuẩn s d ng trong nghi n cứu ..................................... 48 2.2.5. X lý v ph n tích số liệu .............................................................. 52 2.3. ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU ................................... 54 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 56 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............ 56 3.1.1. Đ c điểm tu i giới ch số khối cơ thể của 3 nhóm nghi n cứu ... 56 3.1.2. Một số yếu tố li n quan đến iến chứng của ệnh đái tháo đường týp 2 .............................................................................................. 58 3.1.3. Một số đ c điểm l m s ng cận l m s ng của ệnh nh n đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp .............................. 59 N N ĐỘ HOMO T IN H ẾT TƯ N Ở ỆNH NH N ĐÁI THÁO ĐƯỜN T P HỘI HỨN ĐỘN MẠ H NH ẤP ................................................................................... 65 3.2.1. N ng độ homocystein huyết tương chung ..................................... 65 3.2.2. N ng độ homocystein huyết tương theo giới ................................ 67 3.2.3. N ng độ homocystein huyết tương theo nhóm tu i ...................... 68 3.2.4. N ng độ homocystein huyết tương theo thời gian phát hiện ệnh đái tháo đường týp 2 ....................................................................... 69 3.2.5. N ng độ homocystein huyết tương theo một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở nhóm đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp ....... 72 3.3. IÊN QUAN N NG ĐỘ HOMOCYSTEIN HUYẾT TƢƠNG VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 CÓ HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP ......... 75 3.3.1. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở ệnh nh n đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp ................................................................................ 75 3.3.2. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số đ c điểm l m s ng ........................................................................................ 83 3.3.3. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số đ c điểm cận l m s ng .................................................................................... 86 Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 91 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............ 91 4.1.1. Đ c điểm tu i giới ch số khối cơ thể của 3 nhóm nghi n cứu ... 91 4.1.2. Một số yếu tố li n quan đến iến chứng của ệnh đái tháo đường týp 2 .............................................................................................. 92 4.1.3. Một số đ c điểm l m s ng cận l m s ng của ệnh nh n đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp .............................. 95 4 N N ĐỘ HOMO T IN H ẾT TƯ N Ở ỆNH NH N ĐÁI THÁO ĐƯỜN T P HỘI HỨN ĐỘN MẠ H NH ẤP ................................................................................... 98 4.2.1. N ng độ homocystein huyết tương chung ..................................... 98 4.2.2. N ng độ homocystein huyết tương theo giới .............................. 105 4.2.3. N ng độ homocystein huyết tương theo nhóm tu i .................... 107 4.2.4. N ng độ homocystein huyết tương theo thời gian m c ệnh đái tháo đường týp 2 .................................................................................... 108 4.2.5. N ng độ homocystein huyết tương v một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở nhóm đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp ..... 109 4.3. IÊN QUAN N NG ĐỘ HOMOCYSTEIN HUYẾT TƢƠNG VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 CÓ HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP ....... 113 4.3.1. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số yếu tố nguy cơ tim mạch của ệnh nh n đái tháo đường týp 2 ........................ 113 4.3.2. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số đ c điểm l m s ng ........................................................................................ 121 4.3.3. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số đ c điểm cận l m s ng .................................................................................. 127 KẾT LUẬN .................................................................................................. 134 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 136 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AACE : American Assocication of Clinical Endocrinnologists Hiệp hội các nh nội tiết l m s ng M ADA : American Diabetes Assocication (Hội đái tháo đường M ) ACC : American College of Cardiology (Trường môn tim mạch M ) ACCF : American College of Cardiology Foundation Hiệp hội trường môn tim mạch M AHA : American Heart Association Hội tim mạch M AGE : Advanced glycosylated end products (Sản phẩm tận ậc cao của quá trình đường hóa protein) BHMT : Betain homocystein methyltransferase BMI : Body Mass Index (Ch số khối cơ thể CBS : Cystathionine ß-synthase CI : Confidence interval Khoảng tin cậy) CRP hs : High-sensitivity C-reactive protein (Protein phản ứng C độ nhạy cao) CS : Cộng sự CSE : Cystathionine-γ-lyase CZ : Ciglitazone DSA : Digital subtraction angiography (K thuật ch p mạch máu xóa nền) ĐMV : Động mạch v nh ĐTN : Đau th t ngực ĐTĐ : Đái tháo đường EASD : European Association for the Study of Diabetes Hiệp hội nghi n cứu đái tháo đường Ch u Âu) ESC : European Society of Cardiology Hiệp hội tim mạch Ch u Âu) eNOS : Endothelial nitric oxide synthase Men t ng h p NO từ nội mạc) THA : Tăng huyết áp HbA1c : Hemoglobin A1C Hcy : Homocystein HDL-C : High density lipoprotein cholesterol ICAM-1 : Intercellular cell adhesion molecule-1 IDF : International Diabetes Federation Li n đo n đái tháo đường Quốc tế) IU : Intemational unit Đơn vị quốc tế) LAD : Left anterior descending Động mạch li n thất trước hay động mạch xuống trước trái LCx : Left circumflex Động mạch m hay động mạch m trái) LDL-C : Low density lipoprotein cholesterol LM : Left main Th n chung động mạch v nh trái hay nhánh trái chính) MAU : Microalbumin urine (Al umin niệu vi lư ng) MCP : Monocyte chemoattractant protein Protein hóa ứng động ạch c u đơn nh n) MLCT : Mức lọc c u thận MS : Methionine synthase MTHFR : Methylenetetrahydrofolate reductase NCEP : National Cholesterol Education Program Chương trình Giáo d c Quốc gia về Cholesterol) NMCT : Nh i máu cơ tim NO : Nitric oxid OR : Odds ratio Tỷ số ch nh) RCA : Right coronary artery Động mạch v nh phải) RR : Risk ratio Tỷ số nguy cơ) SAM : S-adenosylmethionine TBMMN : Tai iến mạch máu não TG : Triglyceride THA : Tăng huyết áp THF : Tetrahydrofolate TNF : Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại t khối u) TNT hs : High-sensitive troponin T (Troponon T độ nhạy cao) VCAM : Vascular cell adhesion molecule Ph n t kết dính tế o mạch máu) UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study (Nghi n cứu tiến cứu đái tháo đường ở Vương quốc Anh) WHF : World Heart Federation (Li n đo n tim mạch thế giới) WHO : World Health Orgnization T chức y tế thế giới) DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1. Các nghiên cứu n ng độ homocystein ở ệnh nh n ĐTĐ týp 2 ........... 32 2.1. Tiêu chuẩn phân loại ch số khối cơ thể áp d ng cho người ch u trưởng th nh .......................................................................................... 50 2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp ..................................................... 50 2.3. Phân loại rối loạn lipid máu .................................................................. 51 2.4. M c tiêu kiểm soát các ch số ở bệnh nh n đái tháo đường týp 2 ........ 52 3.1. Tu i trung ình của các nhóm nghiên cứu............................................ 56 3.2. Tỷ lệ đối tư ng nghi n cứu theo giới ở các nhóm nghi n cứu ............. 56 3.3. Tỷ lệ đối tư ng nghi n cứu theo nhóm tu i ở các nhóm nghi n cứu ... 57 3.4. So sánh tỷ lệ, giá trị trung bình ch số khối cơ thể của bệnh nhân ....... 57 3.5. Một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nh n đái tháo đường ............. 58 3.6. Tỷ lệ giá trị trung ình thời gian phát hiện ệnh đái tháo đường ........ 59 3.7. Đ c điểm lâm sàng, xét nghiệm ở bệnh nh n đái tháo đường týp 2 ..... 60 3.8. Đ c điểm l m s ng ở các thể bệnh của hội chứng động mạch vành cấp .... 61 3.9. N ng độ men tim, CRP hs ở các thể bệnh của hội chứng động mạch vành cấp ....................................................................................... 62 3.10. Đ c điểm điện tim ở ệnh nh n đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch vành cấp .............................................................................. 62 3.11. Đ c điểm si u m tim ở ệnh nh n đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch vành cấp ................................................................... 63 3.12. Tỷ lệ vị trí, tính chất t n thương động mạch v nh qua ch p động mạch v nh ............................................................................................. 64 3.13. Xác định giá trị tăng n ng độ homocystein huyết tương theo nhóm chứng ình thường ................................................................................ 66 3.14. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân .................. 67 3.15. N ng độ trung ình homocystein huyết tương theo giới và nhóm nghiên cứu ............................................................................................. 67 3.16. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương theo giới và nhóm nghiên cứu ............................................................................................. 68 3.17. N ng độ trung ình homocystein huyết tương theo nhóm tu i v nhóm nghiên cứu ................................................................................... 68 3.18. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương theo nhóm tu i v nhóm nghiên cứu ................................................................................... 69 3.19. N ng độ trung ình homocystein huyết tương theo thời gian phát hiện ệnh đái tháo đường ...................................................................... 69 3.20. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương theo thời gian phát hiện ệnh đái tháo đường ...................................................................... 70 3.21. N ng độ trung bình homocystein huyết tương với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở nhóm đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch vành cấp ....................................................................................... 72 3.22. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở nhóm đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch vành cấp ....................................................................................... 73 3.23. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với sự phối h p các yếu tố nguy cơ ....................................................................................... 74 3.24. H i quy đơn iến logistic mối liên quan giữa homocystein và một số yếu tố nguy cơ tim mạch trong ti n lư ng hội chứng động mạch vành cấp ................................................................................................ 75 3.25. H i quy đa iến logistic mối liên quan giữa homocystein và một số yếu tố nguy cơ tim mạch trong ti n lư ng hội chứng động mạch vành cấp ................................................................................................ 76 3.26. Nguy cơ hội chứng động mạch vành cấp tại giá trị điểm c t tối ưu theo ROC của n ng độ homocystein .................................................... 78 3.27. Liên quan n ng độ homocystein với tăng huyết áp .............................. 78 3.28. Liên quan n ng độ homocystein huyết tương với al umin niệu .......... 79 3.29. Liên quan n ng độ homocystein với tình trạng suy thận ...................... 80 3.30. H i quy đơn iến logistic mối liên quan giữa một số yếu tố nguy cơ v n ng độ homocystein .................................................................. 81 3.31. H i quy đa iến logistic mối liên quan giữa một số yếu tố nguy cơ và n ng độ homocystein ....................................................................... 82 3.32. N ng độ trung ình homocystein huyết tương ở các thể ệnh của hội chứng động mạch v nh cấp ............................................................ 83 3.33. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương trong các thể ệnh của hội chứng động mạch v nh cấp ở bệnh nh n đái tháo đường ........ 84 3.34. Liên quan n ng độ trung ình homocystein huyết tương của giới với các thể bệnh của hội chứng động mạch vành cấp........................... 84 3.35. Liên quan tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương của giới với các thể bệnh của hội chứng động mạch vành cấp........................... 85 3.36. Liên quan n ng độ homocystein với t vong ....................................... 85 3.37. Liên quan n ng độ homocystein với H A1c đạt m c tiêu ................... 86 3.38. Liên quan n ng độ homocystein với cholesterol đạt m c tiêu ............. 86 3.39. Liên quan n ng độ homocystein với triglycerid đạt m c tiêu .............. 87 3.40. Liên quan n ng độ homocystein với HDL-c đạt m c tiêu ................... 87 3.41. Liên quan n ng độ homocystein với LDL-c đạt m c tiêu .................... 88 3.42. Liên quan n ng độ homocystein với n ng độ CK, CK-MB, TNT hs và CRP hs ......................................................................................... 88 3.43. Liên quan n ng độ homocystein với t n thương động mạch vành ...... 89 3.44. Li n quan tăng n ng độ homocystein với số đoạn, nhánh động mạch vành bị t n thương ...................................................................... 89 3.45. Liên quan n ng độ trung ình homocystein với số nhánh t n thương ................................................................................................... 90 4.1. N ng độ homocystein ở ệnh nh n ĐTĐ týp 2 v nhóm chứng ........ 100 4.2. N ng độ homocystein ở ệnh nh n đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp ................................................................. 101 4.3. Tỷ lệ tăng homocystein ở ệnh nh n đái tháo đường týp 2 ................ 103 DANH MỤC BIỂU Đ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1. Tỷ lệ một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ....................................................................................................... 58 3.2. Ph n ố theo thể bệnh hội chứng động mạch vành cấp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ............................................................................. 59 3.3. Tu i trung bình của bệnh nhân t vong ................................................ 64 3.4. N ng độ trung ình homocystein huyết tương của các nhóm nghiên cứu ............................................................................................. 65 3.