Luận án Nghiên cứu tình hình đái tháo đường thai kỳ và mối liên quan của bệnh với Adiponectin, Leptin huyết thanh

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN KHÁNH NGA NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ VÀ MỐI LIÊN QUAN CỦA BỆNH VỚI ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT THANH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ - 2023 ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN KHÁNH NGA NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ VÀ MỐI LIÊN QUAN CỦA BỆNH VỚI ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT THANH Ngành: SẢN PHỤ KHOA Mã số: 9 72 01 05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. CAO NGỌC THÀNH 2. GS.TS. PHẠM VĂN LÌNH HUẾ - 2023 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ cả về mặt tinh thần và kiến thức từ các thầy cô giáo, các nhà khoa học, bạn bè và đồng nghiệp từ các lĩnh vực khác nhau. Xin chân thành cảm ơn quý thầy cô trong Ban Giám Đốc, Ban Đào tạo Đại học Huế và Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học trường Đại học Y dược, Đại học Huế đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa học và luận án. Xin cảm ơn lãnh đạo Bệnh viện, khoa Khám bệnh, khoa Xét nghiệm của Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ, Bệnh viện Sản Nhi An Giang, Bệnh viện Sản Nhi Cà Mau và Bệnh viện Chuyên khoa Sản Nhi Sóc Trăng đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện luận án và xin đặc biệt cảm ơn những thai phụ đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu giúp tôi có được số liệu cho luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến GS.TS. Cao Ngọc Thành và GS.TS. Phạm Văn Lình, những người thầy nhiệt tâm và trách nhiệm, luôn động viên và chia sẻ mọi khó khăn, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án này. Xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Vũ Quốc Huy, chủ nhiệm Bộ môn Phụ Sản và các thầy cô trong Bộ môn Phụ Sản – Trường Đại học Y dược, Đại học Huế đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như đóng góp ý kiến, nhận xét cho luận án. Xin cảm ơn Ban Giám Hiệu và Bộ môn Phụ Sản trường Đại học Y dược Cần Thơ đã ủng hộ và tạo mọi điều kiện hỗ trợ cho tôi trong suốt thời gian học tập tại Huế. Xin cảm ơn Ba Mẹ và gia đình luôn bên cạnh tôi và tạo mọi điều kiện để tôi có thể yên tâm dành mọi tâm huyết thực hiện luận án này. Cuối cùng, xin cảm ơn bạn bè và đồng nghiệp đã động viên khích lệ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. Trần Khánh Nga LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong bản luận án là trung thực và chưa từng được ại công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Tác giả luận án Trần Khánh Nga MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục các từ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình Danh mục các sơ đồ - biểu đồ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 3 1.1. Đái tháo đường thai kỳ .................................................................................... 3 1.2. Adiponectin và leptin ..................................................................................... 16 1.3. Các nghiên cứu liên quan đến đề tài .............................................................. 29 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 38 2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................... 38 2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................... 39 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 57 3.1. Tỷ lệ và một số yếu tố liên quan đến đái tháo đường thai kỳ ........................ 57 3.2. Nồng độ và mối liên quan của adiponectin, leptin với đái tháo đường thai kỳ .... 71 Chương 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 85 4.1. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ .......................................................................... 85 4.2. Các yếu tố liên quan với đái tháo đường thai kỳ ........................................... 92 4.3. Nồng độ và mối liên quan của adiponectin, leptin với đái tháo đường thai kỳ .. 104 4.4. Hạn chế của đề tài ........................................................................................ 116 KẾT LUẬN ............................................................................................................ 120 KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 122 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists (Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ) ADA American Diabetes Association – Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ AUC Area Under The Curve – Diện tích dưới đường cong BMI Body Mass Index – Chỉ số khối cơ thể ĐH Đường huyết ĐTĐ Đái tháo đường ĐTĐTK Đái tháo đường thai kỳ G0 Đường huyết lúc đói G1 Đường huyết sau uống glucose 1 giờ G2 Đường huyết sau uống glucose 2 giờ HAPO Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes (Nghiên cứu về tăng đường huyết và các kết cục xấu trong thai kỳ) HMW High-Molecular Weight – trọng lượng phân tử cao IADPSG International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (Hiệp hội quốc tế của các nhóm nghiên cứu đái tháo đường và thai kỳ) KTC95% Khoảng tin cậy 95% NDDG National Diabetes Data Group (Nhóm dữ liệu đái tháo đường quốc gia) OGTT Oral Glucose Tolerance Test (Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống) THA Tăng huyết áp THATK Tăng huyết áp thai kỳ TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha – Yếu tố hoại tử khối u alpha WHO World Health Organization – Tổ chức Y tế Thế giới DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK thay đổi theo thời gian ......................... 14 Bảng 1.2. Ngưỡng giá trị chẩn đoán ĐTĐTK ........................................................ 15 Bảng 1.3. Tỷ lệ ĐTĐTK toàn cầu và theo từng khu vực ....................................... 31 Bảng 1.4. Các yếu tố nguy cơ ĐTĐTK ở dân số châu Á ....................................... 34 Bảng 2.1. Bảng phân loại cân nặng theo chỉ số khối cơ thể (BMI) ........................ 50 Bảng 2.2. Khuyến cáo về mức độ tăng cân trong toàn thai kỳ ............................... 51 Bảng 2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ ....................................... 52 Bảng 3.1. Đặc điểm về dân số - xã hội ................................................................... 57 Bảng 3.2. Đặc điểm về tiền sử gia đình .................................................................. 58 Bảng 3.3. Đặc điểm về tiền sử mang thai ............................................................... 58 Bảng 3.4. Đặc điểm về tiền sử sản khoa bất thường .............................................. 59 Bảng 3.5. Chỉ số khối cơ thể (BMI) trước mang thai ............................................. 60 Bảng 3.6. Tỷ lệ ĐTĐTK theo số giá trị đường huyết bất thường .......................... 61 Bảng 3.7. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ theo thời điểm xét nghiệm ....................... 62 Bảng 3.8. Liên quan giữa nhóm tuổi mẹ với ĐTĐTK............................................ 62 Bảng 3.9. Liên quan giữa nghề nghiệp với ĐTĐTK .............................................. 63 Bảng 3.10. Liên quan giữa nơi cư trú với ĐTĐTK .................................................. 64 Bảng 3.11. Liên quan giữa dân tộc với ĐTĐTK ...................................................... 64 Bảng 3.12. Liên quan giữa trình độ học vấn với ĐTĐTK ........................................ 65 Bảng 3.13. Liên quan giữa tình trạng kinh tế với ĐTĐTK ...................................... 65 Bảng 3.14. Liên quan giữa tiền sử gia đình bị đái tháo đường với ĐTĐTK ............ 66 Bảng 3.15. Liên quan giữa tiền sử gia đình bị tăng huyết áp với ĐTĐTK .............. 66 Bảng 3.16. Liên quan giữa chỉ số khối cơ thể với ĐTĐTK ..................................... 67 Bảng 3.17. Liên quan giữa mức độ tăng cân với ĐTĐTK ....................................... 67 Bảng 3.18. Liên quan giữa tiền sử mang thai với ĐTĐTK ...................................... 68 Bảng 3.19. Liên quan giữa tiền sử sản khoa bất thường với ĐTĐTK ...................... 69 Bảng 3.20. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên quan của đái tháo đường thai kỳ ..................................................................................................... 70 Bảng 3.21. Đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu ............................................ 72 Bảng 3.22. Nồng độ adiponectin huyết thanh theo nhóm tuổi mẹ ........................... 74 Bảng 3.23. Nồng độ adiponectin huyết thanh theo BMI .......................................... 74 Bảng 3.24. Nồng độ adiponectin huyết thanh theo tiền sử ĐTĐTK ........................ 75 Bảng 3.25. Nồng độ adiponectin huyết thanh theo tiền sử gia đình ĐTĐ ............... 76 Bảng 3.26. Nồng độ adiponectin huyết thanh của nhóm chứng ............................... 76 Bảng 3.27. Mối liên quan giữa giảm adiponectin và ĐTĐTK ................................. 77 Bảng 3.28. Nguy cơ ĐTĐTK theo adiponectin và BMI .......................................... 78 Bảng 3.29. Nồng độ leptin huyết thanh theo nhóm tuổi ........................................... 81 Bảng 3.30. Nồng độ leptin huyết thanh theo BMI ................................................... 81 Bảng 3.31. Nồng độ leptin huyết thanh theo tiền sử ĐTĐTK .................................. 82 Bảng 3.32. Nồng độ leptin huyết thanh theo tiền sử gia đình ĐTĐ ......................... 83 Bảng 3.33. Nồng độ leptin huyết thanh của nhóm chứng ........................................ 83 Bảng 3.34. Mối liên quan giữa tăng leptin và ĐTĐTK ............................................ 83 Bảng 3.35. Nguy cơ ĐTĐTK theo leptin và BMI .................................................... 84 Bảng 4.1. Tỷ lệ ĐTĐTK trên dưới 20% của các tác giả Việt Nam ........................ 86 Bảng 4.2. Tỷ lệ ĐTĐTK trên dưới 10% của các tác giả Việt Nam ........................ 87 Bảng 4.3. Tỷ lệ ĐTĐTK ở các quốc gia châu Á theo tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau................................................................................................ 89 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1. Các cơ quan có liên quan đến sinh lý bệnh của ĐTĐTK ......................... 9 Hình 1.2. Tế bào beta, đường huyết và độ nhạy với insulin trong thai kỳ bình thường và ĐTĐTK .............................................................................................. 11 Hình 1.3. Cấu trúc các đồng phân của adiponectin ................................................ 16 Hình 1.4. Cấu trúc của thụ thể adiponectin ............................................................ 17 Hình 1.5. Cơ chế tác động của adiponectin trong điều hòa chuyển hóa glucose ... 18 Hình 1.6. Cấu trúc tinh thể của leptin ..................................................................... 20 Hình 1.7. Các đồng dạng receptor của leptin .......................................................... 21 Hình 1.8. Cơ chế tác động của leptin trong điều hòa chuyển hóa glucose ............. 23 Hình 1.9. Quá trình truyền tín hiệu của adiponectin HMW ................................... 24 Hình 1.10. Vai trò của adiponectin trong ĐTĐTK ................................................... 26 Hình 1.11. Vai trò của leptin trong ĐTĐTK ............................................................ 29 Hình 1.12. Ước tính tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của các quốc gia/khu vực theo IDF năm 2021 ................................................................................................. 30 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ - BIỂU ĐỒ Trang Sơ đồ Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ..................................................................................... 46 Biểu đồ Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi thai khi thực hiện nghiệm pháp dung nạp glucose ........ 59 Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của toàn bộ mẫu nghiên cứu ................ 60 Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của từng tỉnh ........................................ 61 Biểu đồ 3.4. Nồng độ adiponectin huyết thanh ở 2 nhóm nghiên cứu ................... 73 Biểu đồ 3.5. Phân bố nồng độ adiponectin huyết thanh theo chỉ số khối cơ thể của thai phụ trước mang thai của 2 nhóm nghiên cứu .............................. 75 Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ giảm adiponectin ở 2 nhóm nghiên cứu .................................... 77 Biểu đồ 3.7. Đường cong ROC của adiponectin .................................................... 79 Biểu đồ 3.8. Nồng độ leptin huyết thanh ở 2 nhóm nghiên cứu ............................. 80 Biểu đồ 3.9. Phân bố nồng độ leptin huyết thanh theo chỉ số khối cơ thể của thai phụ trước mang thai của 2 nhóm nghiên cứu .............................. 82 Biểu đồ 3.10. Đường cong ROC của leptin .............................................................. 84 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường thai kỳ là một típ trong phân loại bệnh đái tháo đường. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ thay đổi từ 1 – 14% trong các nghiên cứu tầm soát dịch tễ học khác nhau ở các quốc gia trên thế giới [2]. Tổng quan hệ thống năm 2021 của tác giả Wang H cho thấy tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ chung toàn cầu là 14% [135]. Tại Việt Nam, tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ đã tăng lên đáng kể, trong giai đoạn từ năm 2001 – 2004 tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ khoảng 3 – 4%, tuy nhiên đến năm 2012 trở đi tỷ lệ này đã tăng lên trên dưới 20% [2]. Bên cạnh các yếu tố mang tính chủng tộc, ảnh hưởng xã hội, phương pháp chọn mẫu, các chiến lược sàng lọc thì các tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ khác nhau đã tạo nên sự khác biệt về tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ giữa các nghiên cứu. Năm 2018, Bộ Y tế Việt Nam chính thức khuyến cáo sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ bằng nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 75g – 2 giờ theo hiệp hội quốc tế của các nhóm nghiên cứu về đái tháo đường và thai kỳ (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups - IADPSG) đã tạo nên sự thống nhất trong tầm soát và chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ [2]. Dịch tễ học đái tháo đường thai kỳ đã được nghiên cứu ở một số tỉnh Đồng bằng sông Cửu Long, tuy nhiên, do trước đó có nhiều hướng dẫn về đái tháo đường thai kỳ nên tiêu chuẩn chẩn đoán trong các nghiên cứu này thường khác nhau, chưa nhất quán. Như vậy, với tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ mới được Bộ Y tế khuyến cáo, tình hình đái tháo đường thai kỳ tại khu vực Đồng bằng sông Cửu Long sẽ thay đổi như thế nào là một vấn đề đáng quan tâm. Đái tháo đường thai kỳ là kết quả của tình trạng rối loạn chức năng tế bào beta tuyến tụy trên nền đề kháng insulin mạn tính trong thời kỳ mang thai [111]. Mặc dù một số cơ chế sinh lý bệnh chính trong đái tháo đường thai kỳ đã được mô tả rộng rãi, nhưng trong vài thập niên gần đây, các adipokines do mô mỡ tiết ra như adiponectin, leptin, resistin, chemerin, omentin đã cho thấy có liên quan đến các thay đổi chuyển hóa cơ bản đái tháo đường thai kỳ. Trong đó, leptin và adiponectin được nghiên cứu khá nhiều, hứa hẹn là những dấu ấn sinh học tiềm năng liên quan đến đái tháo đường thai kỳ. Leptin là hormon đầu tiên có nguồn gốc từ tế bào mỡ 2 được phát hiện, là một polypeptid có trọng lượng phân tử 16 kDa, chứa 167 acid amin [51], có liên quan đến sự điều hòa cân bằng năng lượng và chuyển hóa glucose trong cơ thể [52], [129]. Adiponectin là một protein liên quan đến bổ thể tế bào mỡ 30 kDa, được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1995 và được mã hóa bởi các gen adipoQ nằm ở vùng nhiễm sắc thể 3q27 [48], [122], có chức năng là tăng độ nhạy insulin, phản ứng viêm, chống xơ vữa [113], [134]. Các nghiên cứu ghi nhận ở thai phụ đái tháo đường thai kỳ có sự gia tăng nồng độ leptin và giảm nồng độ adiponectin hơn so với thai phụ khỏe mạnh [114], [128], cho thấy adiponectin và leptin có vai trò trong cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường thai kỳ [93]. Với mong muốn cung cấp số liệu dịch tễ học về bệnh lý rối loạn chuyển hóa ở người phụ nữ mang thai đang được quan tâm hàng đầu trong thời đại bùng nổ dân số và gia tăng tỷ lệ béo phì ở phụ nữ tuổi sinh sản, hơn thế nữa, hiện tại Việt Nam chỉ có một vài nghiên cứu khảo sát nồng độ adiponectin, leptin ở thai phụ đái tháo đường nhưng chưa có công trình nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa adiponectin cũng như leptin huyết thanh với nguy cơ đái tháo đường thai kỳ, do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu tình hình đái tháo đường thai kỳ và mối liên quan của bệnh với adiponectin, leptin huyết thanh” với các mục tiêu: 1. Xác định tỷ lệ và một số yếu tố liên quan với đái tháo đường thai kỳ tại Đồng bằng sông Cửu Long. 2. Xác định nồng độ và đánh giá mối liên quan của adiponectin, leptin huyết thanh với đái tháo đường thai kỳ. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ 1.1.1. Định nghĩa đái tháo đường thai kỳ Trước năm 2010, trong một thời gian dài, đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) được định nghĩa là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở nhiều mức độ khác nhau xuất hiện hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong thời kỳ mang thai [25]. Định nghĩa này tạo nên một chiến lược thống nhất trong việc phát hiện và phân loại ĐTĐTK, tuy nhiên có những hạn chế vì định nghĩa này bao gồm tình trạng đường huyết cao ở thai phụ đang mang thai nhưng chưa đến mức bị đái tháo đường (ĐTĐ) tương ứng tình trạng tiền ĐTĐ hay rối loạn đường huyết đói hoặc rối loạn dung nạp glucose cũng như không loại trừ khả năng bệnh nhân đã bị ĐTĐ trước khi mang thai mà chưa được chẩn đoán. Năm 2010, hiệp hội quốc tế của các nhóm nghiên cứu về đái tháo đường và thai kỳ (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups - IADPSG), nhóm đồng thuận quốc tế với sự hiện diện từ nhiều tổ chức đái tháo đường và thai kỳ đề nghị nên thay đổi thuật ngữ này. Trong hệ thống này, đái tháo đường chẩn đoán trong thai kỳ được phân loại thành ĐTĐ trước khi mang thai (còn gọi ĐTĐ và thai) và đái tháo đường thai kỳ [73]. Sau đó, hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association - ADA) năm 2012 và Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization - WHO) năm 2014 đồng thuận việc thay đổi thuật ngữ này [25], [140]. Tuy nhiên, Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ (American College of Obstetricians and Gynecologists - ACOG) và Viện Y tế Quốc gia chưa xác nhận cách phân loại này. Tại Việt Nam, từ năm 2017 đến nay, các tài liệu hướng dẫn về đái tháo đường của Bộ Y tế định nghĩa: Đái tháo đường thai kỳ là ĐTĐ được chẩn đoán trong ba tháng giữa hoặc ba tháng cuối của thai kỳ và không có bằng chứng về ĐTĐ típ 1, ĐTĐ típ 2 trước đó. Nếu phụ nữ có thai 3 tháng đầu được phát hiện tăng đường huyết thì xếp loại là ĐTĐ chưa được chẩn đoán / chưa được phát hiện hoặc ĐTĐ trước mang thai và dùng tiêu chí chẩn đoán như ở người không có thai [1], [2]. 4 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ Nhiều yếu tố nguy cơ của ĐTĐTK đã được xác định. Những yếu tố được xem là yếu tố nguy cơ cao được công nhận rộng rãi bao gồm mẹ lớn tuổi, thừa cân hoặc béo phì, chủng tộc, tiền sử ĐTĐTK và tiền sử gia đình thế hệ thứ nhất mắc ĐTĐ típ 2. Các yếu tố nguy cơ trung bình là tiền sử sinh con to, tiền sử sản khoa bất thường, glucose niệu, đa ối 1.1.2.1. Chủng tộc Đây là một yếu tố nguy cơ độc lập dẫn đến ĐTĐTK, có ảnh hưởng trực tiếp đến tần suất mắc ĐTĐ típ 2 trong dân số. Tần suất ĐTĐTK có sự thay đổi lớn giữa các chủng tộc khác nhau. Nhiều nghiên cứu khẳng định tần suất ĐTĐTK khá cao và ngày một gia tăng ở các phụ nữ Châu Á hay có nguồn gốc Châu Á, đặc biệt là Nam Á [33], [130], [135]. Nghiên cứu