Protein tái tổ hợp và virurus viêm não Nhật Bản

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP. HỒ CHÍ MINH BỘ MÔN CÔNG NGHỆ SINH HỌC **************** BÀI TIỂU LUẬN PROTEIN TÁI TỔ HỢP VÀ VIRURUS VIÊM NÃO NHẬT BẢN Ngành : CÔNG NGHỆ SINH HỌC Niên khóa : 2006-2010 Sinh viên thực hiện : PHAN MINH TIẾN Giáo viên hướng dẫn : NGUYỄN NGỌC HẢI MỤC LỤC 2 CHƯƠNG TRANG Trang tựa ..............................................................................................................1 Mục lục..................................................................................................................2 Danh sách chữ viết tắt ............................................................................................3 I. ĐẶT VẤN ĐỀ .....................................................................................................4 II. TỔNG QUAN....................................................................................................4 II.1. Tìm hiểu về bệnh viêm não .......................................................................4 II.1.1. Bệnh nguyên ....................................................................................4 II.1.2. Dich tễ II.1.2.1.Sự phân bố địa cư .......................................................................5 II.1.2.2.Ổ virus ........................................................................................5 II.1.2.3. Trung gian truyền bệnh .............................................................6 II.1.2.4. Tuổi và Phái tính ........................................................................6 II.1.2.25. Mùa..........................................................................................7 II.1.3. Sinh lý bệnh .....................................................................................7 II.1.4. Giải phẫu bệnh .................................................................................7 II.1.5. Lâm sàng .........................................................................................7 II.1.6. Các thể lâm sàng ..............................................................................9 II.1.7. Phân loại các rối loạn thần kinh trong VNNB ..................................9 II.2. Tìm hiểu chung về vắc-xin......................................................................11 1. Khái niệm vắc-xin ................................................................................11 1.1.Đinh nghĩa về vắc-xin .................................................................11 1.2. Lich sử và hướng phát triển của vắc-xin.....................................12 2.Phân loại vắc-xin ...................................................................................14 3. Nguyên lý sử dung của vắc-xin.............................................................15 4. Cơ chế hoạt đông của vắc-xin ...............................................................15 5. Đặc tính cơ bản của vắc-xin..................................................................19 3 5.1. An toàn .........................................................................................16 5.2. Hiệu lực ........................................................................................17 5.3. Tính kháng nguyên ......................................................................17 5.4. Tính miễn dịch.............................................................................17 II.3.Vật liệu và phương pháp ..........................................................................17 III. KẾT LUẬN ....................................................................................................18 Danh sách chữ viết tắt: VNNBB : viêm não Nhật Bản B I.Đặt vấn đề I.1 GIỚI THIỆU: Thời gian gần đây, một căn bệnh của trẻ em đã làm nhiều người quan tâm vì tỉ lệ tử vong cao và những di chứng tàn phế mà bệnh để lại cho trẻ. Đó là bệnh viêm não nhật bản (VNNB). Gọi là viêm não vì đây là bệnh nhiễm trùng thần kinh cấp tính làm tổn thương nặng nề bộ não. Gọi là Nhật Bản–B vì năm 1935, tại Nhật Bản, các nhà khoa học lần đầu tiên đã tìm thấy nguyên nhân gây bệnh là một loại siêu vi thuộc 4 nhóm B của một dòng siêu vi có tên là Arbovirut. Siêu vi VNNB_B sống trong thiên nhiên ở các loài như: bông lau, rẻ quạt, sẻ nhà, chích chòe, cò, sáo, quạ, cu gái, ….. muỗi chích hút máu chim nhiễm siêu vi rồi chích truyền sang người, chủ yếu là trẻ em và gia súc như heo, bò, ngựa, dê, đặc biệt là heo. Tuy nhiên không phải loải muỗi nào cũng truyền đươc bệnh mà chủ yếu la muỗi co tên khoa học là Culex Tritaeniorhycus. VNNB lưu hành rộng rãi ở Châu Á bao gồm Trung Quốc, Đài Loan, Hàn Quốc, Philippin, vùng Viễn Đông( Liên Xô cũ), tất cả các nước Đông Nam Á và Ấn Độ. Ở Ấn Độ bệnh xảy ra hàng năm với số lượng lớn, có năm lên đến 10000 trường hợp. Ở miền Bắc Thái Lan hàng năm tỉ lệ mắc từ 10-20/100000 dân. Hầu hết những nước này có nhiệt độ cao vào mùa hè và mưa nhiều thuận lợi cho việc trồng lúa nước, đồng thời nghề chăn nuôi lợn ở đây cũng phổ biến. Chính nền tảng nông nghiệp xã hội đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc lưu hành virut, VNNB trong tự nhiên từ đó dẫn tới những vụ dịch VNNB ở người. Ở Việt Nam, bệnh lưu hành rộng rãi và đặc biệt nghiêm trọng ở đồng bằng châu thổ đồng bằng Sông Hồng và trung du thuôc miền bắc Việt Nam với tỉ lệ mắc hàng năm từ 6-10/100000 dân. Các tỉnh miền Nam VNNB xuất hiện ít chưa thấy xảy ra dịch như các tỉnh miền Bắc, tuy nhiên xét nghiệm huyết thanh học tại Tp.Hồ Chí Minh đã thấy tỉ lệ dương tíng với VNNB la 62%, ở Mỹ Tho là 30,3%( Đỗ Quang Hà, 1978) Những năm gần đây bằng phương pháp tiêm phòng vắc xin, bệnh VNNB đã dược khống chế. Vì thế trong phạm vi cho phép em đã làm bài tiểu luận về prôtêin tái tổ hợp và virus viêm não nhật bản để từ đó tạo ra vắc xin để phòng ngừa VNNB I.2 MỤC ĐÍCH Tạo ra một loại vắc xin để chủng ngừa VNNB để ngăn ngừa các nạn dịch xảy ra ở các nước nhằm hạn chế số lượt tử vong vì bệnh này. II.TỔNG QUAN II.1 TÌM HIỂU VỀ VIÊM NÃO NHẬT BẢN II.1.1 BỆNH NGUYÊN Virus viêm não nhật bản B là một loại Arbovirus, kích thước nhỏ, đường kính 15-40nm, có cấu trúc kháng nguyên gần giống virut viêm não Saint Louis. Cùng nhóm này có virus viêm não Úc châu (Murray valley) Virus chịu đựng kém ở nhiệt độ cao: ở 600C virus chết sau 10 phút, ở 700C chết sau 5 phút. Trái lại ở nhiệt độ lạnh thì giữ nguyên lực (-700C). Cồn, ete, axeton làm mất hoạt lực sau 3 ngày. Lysol tiêu diệt virus sau 5 phút, phenol 1% sau 10 phút, formol 0,5% sau 48 giờ. Virus có thể nuôi cấy trong trứng gà lộn, trên các tổ chức tế bào phôi gà, thận khỉ, tế bào Hela. 5 Virus viêm não Nhật Bản B (Japanese B Encephalitis virus) II.1.2DỊCH TỄ HỌC II.1.2.1 SỰ PHÂN BỐ ĐỊA CƯ Trong những năm gần đây VNNBB đang có chiều giảm ở Trung Quốc, Nhật Bản, Cộng Hòa Triều Tiên, nhưng lại gia tăng và phát triển ở nhiều vùng Bangladesh, Burma, Indian, Nepal, Thái Lan và Việt Nam. Lý do sự thay đổi vùng chưa biết rõ, nhưng có thể nêu lên một số yếu tố thuận lợi : a) Trong nông nghiệp, trồng lúa sử dụng nhiều thuốc diệt sâu chuột và phát triển các trại chăn nuôi heo. b) Sự thay đổi điều kiện kinh tế xã hội gồm có sự thay đổi vị trí trồng lúa ở các vùng đất khô và đẩy mạnh chăn nuôi heo làm nguồn thực phẩm lớn c) Khí hậu, tác dụng của nhiệt độ và lượng mưa. d) Tác dụng tiêm chủng trên người và lợn. e) Có thể có vai trò phụ thêm của các vật chủ truyền bệnh ngoài heo và lợn. Về dịch tễ có hai vùng VNNBB liên quan đến khí hậu, mùa. Ở các nước nhiệt đới bệnh xuất hiện rải rác quanh năm không có mùa rõ rệt. Ở phía Bắc vùng nhiệt đới, thỉnh thoảng bệnh phát triển thành dịch vào cuối mùa mưa khi mật độ muỗi đạt mức tối đa. Dịch thường ngắn hạn, từ hai đến ba tháng. Riêng ở phía tây Bengala và Tamie Nadu (India), VNNBB kéo dài 4-6 tháng. Ở Thái Lan hai miền Bắc và Nam đều có nhiều vectơ truyền bệnh, vật ký chủ và nhiều virus nhưng VNNBB có nhiều ở miền Bắc và rất hiếm gặp ở miền Nam II.1.2.2 Ổ VIRUS Trong thiên nhiên các súc vật bị nhiễm trùng do muỗi đốt. Nhiễm trùng tiềm tàng phát triển mạnh, rộng rãi ở các loại có vú và chim. Ở Nhật Bản, Trung Quốc, thường là chim hậu điểu, nhưng có thể gặp ở gà, loài bò sát (rắn, rùa, thằn lằn) Ở Việt Nam có hai nhóm chim có khả năng truyền bệnh : a) Nhóm chim sống trong làng mạc, lũy tre, trên cây an quả : chim bông lau, chim rẽ quạt, chim sẻ nhà, liêu điêu, chim khách, chim chích chòe. b) Nhóm chim kiếm ăn ngoài đồng, ít vào trong làng : cò, sáo, quạ, cu gáy, chim chèo bẻo. 6 Ngoài ra còn có một số loại súc vật khác bị nhiễm trùng tiềm tàng ( không phải loại có vú) Đư ờng lây truyền bệnh viêm não Nhật Bản. Ảnh: suckhoedoisong.com II.1.2.3 TRUNG GIAN TRUYỀN BỆNH Chủ yếu là muỗi Culex tritaeniorhyncus. Ở Malaysia va Singapore, culex gelidus cũng có vai trò quan trọng. Ngoài ra phải kể đến ba loại culex khác : vishnui, pseudovishnui ở Ấn Độ và annulirostris ở Guam. Muỗi cái có thể truyền virus từ đời mẹ sang đời con. Muỗi culex tritaeniohyncus sinh sản và phát triển nhiều nhất ở đồng ruộng, đốt chim, gia súc và người. Chim rất dễ bị nhiễm trùng máu với nồng độ cao và dài ngày nhưng không mắc bệnh. Lợn tham gia vào dây truyền bệnh thường dướng dạng nhiễm trùng thể ẩn. Trong máu lợn, nồng độ virus rất cao nên có khả năng truyền virus cho muỗi. Ngựa và người cũng bị nhiễm virus nhưng ít có thể lây truyền được. Muỗi ưa hoạt động trong và quanh nhà. Hút máu về đêm từ 18 giờ đến 20-22 giờ, giảm dần và ngừng hoạt động lúc 8 giờ sáng. II.1.2.4 TUỔI VÀ PHÁI TÍNH Trẻ em hay mắc bệnh VNNBB nhưng tỉ lệ mắc bệnh theo lứa tuổi đã thay đổi từ năm này sang năm khác và tùy theo nước. Trong phần lớn các vụ dịch nam mắc bệnh nhiều hơn nữ. Ở Việt Nam, trẻ mắc bệnh thường ở lứa tuổi từ 2 đến 7 tuổi, ở nông thôn nhiều hơn thành thị, đồng bằng nhiều hơn rừng núi. Thể ẩn nhiều hơn gấp 500-1000 lần thể có triệu chúng lâm sàng. Tuổi càng cao kháng thể càng cao. Người lớn ít mắc bệnh VNNBB vì đã được miễn dịch. Nghiên cứu huyết thanh binh lính Úc đóng quân tại miền Nam Việt Nam cho thấy tỉ lệ nhiễm trùng VNNBB ẩn là 210 :1. Ở Nhật Bản, 10% trẻ em bị nhiễm trùng ẩn hàng năm và cứ 11-13 năm lại xuất hiện một vụ dịch lớn đặc biệt ở lứa tuổi chưa được miễn dịch. 7 II.1.2.5 MÙA Bệnh thường xảy ra vào mùa hè nóng bức. Ở Việt Nam vào các tháng 6-7-8. Bệnh tản phát nhiều hơn thành dịch. Ở Nhật Bản bệnh phát triển vào giữa mùa hè, từ tháng 7 đến tháng 10, nhiều nhất trong hai tháng 8 va 9. Từ tháng 10 trở đi mật độ muỗi giảm nhiều và dịch kết thúc. I.1.3 SINH LÝ BỆNH : Viêm não Nhật bản B tiến triển làm 2 giai đoạn : 1)Nhiễm virus huyết : trong giai đoạn này chỉ có dấu hiệu toàn thân, không có triệu chứng đặc hiệu nên tất khó chuẩn đoán. Phần lớn bệnh nhân dừng lại ở giai đoạn này, không có giai đoạn xâm nhiễm cố định ở hệ thần kinh. Đó là thể không điển hình, rất quan trọng về dịch tễ học vì làm bệnh lan tràn. 2) Xâm nhiễm hệ thần kinh gây nhiều biểu hiện tinh thần kinh phong phú. Ở giai đoạn này cần phân biệt với các hội chứng não viêm do nguyên nhân khác. II.1.4 GIẢI PHẪU BỆNH : Đại thể : não phù và xung huyết do hiện tượng huyết động ở não. Não to và nặng, tĩnh mạch nổi rõ. Có nhiều chấm xuất huyết. Hình ảnh này còn thấy ở nhiều nội tạng khác. Vi thể : bốn loại tổn thương đặc hiệu. Vỏ ngoại quản điển hình : các tế bào đa nhân, đơn nhân, lymphô có khi cả đại thực bào, sau khi thoát quản với huyết tương thì quây quanh các huyết quản, chủ yếu quanh tĩnh mạch trong chất xám. Hiếm gặp quanh động mạch. Bạch cầu đa nhân chiếm ưu thế trong giai đoạn cấp, sau đó biến mất nhanh chóng. Đa số trường hợp có sự xâm nhiễm màng não bởi lymphô bào. Ổ hoại tử khan hiếm tế bào : các tế bào thần kinh thoái hóa và tiêu tan, để lại những khoảng trống rỗng không có tế bào, có ranh giới rõ rệt, hình tròn hoăc bầu dục, có khuynh hướng kết hợp nhau. Thường gặp trong chất xám, nhiều chất ở vỏ não lớp sâu. Các ổ hoại tử không thể phục hồi được. 1. Quá sản tế bào thần kinh đệm thành những ổ dày đặc nhân tế bào giống như hòn nhỏ. 2. Tiêu mỡ thần kinh (trong chất trắng) ; Lớp mỡ thần kinh bị thóai hóa ngắt đoạn thành những cục mỡ rải rác giữa đám tế bào thần kinh hay biến đi hoàn toàn để lại những hốc nhỏ. Các loại tổn thương trên chiếm ưu thế trong chất xám nhưng co thể tìm thấy rải rác trong chất trắng quanh sàn não thất và dưới các tổn thương ở vỏ não. Tổn thương được phân phối rộng rãi ở đại não, não trung gian, tiểu não, thân não và tủy sống. Tổn thương nặng nhất nằm trong sừng Ammon, hạt nhân bên của đồi thị và liềm đen. II.1.5 LÂM SÀNG A-NUNG BỆNH Trung bình một tuần, tối thiểu 5 ngày, tối đa 15 ngày. B-KHỞI PHÁT : từ 1 đến 4 ngày, ngắn nhất 12 giờ 1. Hội chứng nhiễm trùng : - Bệnh khởi phát giống như cảm cúm với sốt 38-390C, ho, khó thở, nghe phổi đôi khi có ran nổ. 8 - Có thể gặp tiêu chảy, nôn ( khoảng 2/3 trường hợp) 2. Hội chứng tinh thần kinh : - Rối loạn tinh thần kinh là chủ yếu : mất ngủ quấy khóc nhiều, hoặc ngủ gà ngủ gật, ngủ miết, thay đổi tính nết (trong lúc sốt thì không cao). - Rối loạn thực vật : cơn đỏ bừng mặt hoăc tái nhợt, vã nhiều mồ hôi. - Hội chứng màng não : nhức đầu, nôn. Dịch tủy não biến đổi kiểu viêm màng não nước trong tăng lymphô bào. Chuẩn đoán trong giai đoạn này dựa vào cấy máu phân lập virus và phản ứng huyết thanh (cố định bổ thể). Về huyết học thì có hiện tượng tăng bạch cầu trên 20000/mm3, đa nhân trung tính chiếm ưu thế. C-TOÀN PHÁT : 2-4 ngày 1. Hội chứng tinh thần kinh : - Các triệu chứng thần kinh xuất hiện đột ngột bằng những cơn co giật liên tục kiểu động kinh, tái diễn nhiều lần trong ngày, mở đầu giật nửa người sau lan toàn thân. Hiện tượng co cứng tăng trương lực cơ ngày càng tăng, sau đó nhanh chóng đi vào tìng trạng lơ mơ li bì, mê sảng, ngủ miết. hôn mê ngày càng sâu. Các dấu hiệu tháp, ngoại tháp xuất hiện, bệnh nhân bị bại liệt, run các đầu chi. - Thần kinh thực vật bị rối loạn, ảnh hưởng đến nhiều chức năng sinh tồn : da lúc đỏ lúc tái, tăng tiết đờm rãi, vã mồ hôi, rối loạn chuyển hóa nước và điện giải (Na giảm, K giảm, Ca bình thường, dự trữ kiềm thấp). Hội chứng màng não có thể có hoặc không nhưng bao giờ cũng có sự biến đổi dịch não tủy kiểu viêm màng não nước trong, sự phân ly tế bào albumin không rõ rệt. Sang tuần 2, albumin và tế bào cùng giảm, tế bào giảm nhanh hơn 2. Hội chứng nhiễm trùng : - Biểu hiện nhiễm trùng kịch liệt nhất trong tuần lễ đầu. khi có cơn co giật thì nhiệt độ đã tăng đến 39-400C hay hơn nữa do rối loạn trung tâm điều hòa nhiệt, tăng sinh nhiệt sau những cơn co giật liên tiếp. - Sốt liên tục cao trong tuần đầu kèm theo các dấu hiệu tiêu hóa (nôn, tiêu chảy), hô hấp (tăng tiết, ứ đọng đờm rãi, ran nổ ở phổi). Gan lách không sờ thấy. - Đặc điểm lâm sàng của thời kỳ toàn phát là các biểu hiện tinh thần kinh thay đổi hàng ngày, hàng giờ, biểu hiện đa dạng, phong phú nhưng không có hệ thống (hiện tượngviêm lan tỏa) và tăng giảm từng lúc từng hồi. D-DIỄN TIẾN 1. Tối cấp : giai đoạn nhiễm trùng ngắn 1-2. Sốt cao vọt bất chợt, co giật, hôn mê và chết do suy hô hấp hoăc trụy tim mạch. 2. Cấp : bệnh biến diễn theo ba hướng : - Tử vong : sốt cao liên tục trên 39-400C, có khi giảm nhưng không bao giờ nhiệt độ trở về bình thường. Các chức năng sinh tồn bị rối loạn ngày càng trầm trọng. Chết trong tuần lễ đầu. - Khỏi : bệnh nhân tỉnh lại và hồi phục gần như hoàn toàn lúc ra viện. Phải theo dõi nhiều năm mới kết luận về hậu quả của bệnh. - Có di chứng : sau một thời gian điều trị tích cực, sốt giảm dần hình thành bậc thang từ tuần thứ 2 trở đi. Bệnh nhân ra khỏi cơn hôn mê nhưng còn ngơ ngác, co giật, mất ngôn ngữ, biến đổi tác phong, mất ngủ. Về thần kinh thừơng 9 gặp liệt hoặc bại, cấm khẩu, động tác bất thường tăng động, gồng vặn người từng cơn, co cứng mất não. Về sau có thể chết vì bội nhiễm. II.1.6 CÁC THỂ LÂM SÀNG A- THỂ ĐIỂN HÌNH. 1. Thể não- màng não( đã nói ở trên) 2. Thể viêm màng não đơn thuần : chỉ có biểu hiện viêm màng não, không rối loạn ý thức, không để lại di chứng. Dịch não tủy trong, albumin dưới 1g, tế bào khoảng 200-300 chủ yếu đa nhân trong tuần đầu, đến tuần thứ 2 mới chuyển sang lymphô. Tuổi hay mắc : 10-12 tuổi, trẻ nhỏ tuổi hơn và người lớn ít mắc thể này. Tần suất thấp : 6,9% (Abe va Ishil 1962) 3. Thể giống thương hàn : sốt kéo dài, bán hôn mê, li bì, ngủ miết. Rất ít triệu chứng thần kinh khác. 4. Thể thô sơ : sốt nhức đầu, mệt mỏi giống cảm cúm. Đôi khi nôn, tiêu chảy hoặc co cứng gáy, nhưng không phản ứng màng não. Khỏi nhanh. Khi lớn lên, trẻ trở nên đần độn, nghịch ngợm, không sống hòa mình tập thể được. B- THỂ KHÔNG ĐIỂN HÌNH 1. Thể liệt hành tủy : sốt nhức đầu, rối loạn phát âm, khàn tiếng, khó thở, khó nuốt, liệt màn hầu ; tê và liệt chi 2. Thể tủy sống : sốt cao, rối loan ý thức, ngủ gà, nói khó, khó thở. Run giật nhãn cầu, tê và yếu chi. Dịch não tủy trong, tế bào hơi tăng, albumin tăng. 3. Thể tiếp sau chấn thương (tai nạn giao thông, sang chấn thương...) 4. Thể rối loạn thần kinh kéo dài : giảm hoặc tăng động, biến đổi nhân cách, dễ khóc dễ cười, chức năng trí tuệ suy giảm. II.1.7 PHÂN LOẠI CÁC RỐI LOẠN THẦN KINH TINH THẦN TRONG VNNBB. I.1.7.1 Dị thường vận động và tinh thần ; 6 nhóm 1. Giảm động : không rối loạn ý thức bản thân (rối loạn nhân cách), cười ép buộc, chứng hay nói. 2. Tăng động : run rẩy, múa giật, uốn éo, lắc lư, náo động đầu các chi. Có thể kết hợp với hầu hết các rối loạn cơ bản khác coi như là rối loạn tùy tiện. 3. Trạng thái hỗn hợp, vừa tăng động, giảm động kết hợp với hầu hết các rối loạn cơ bản khác coi như triệu chứng tùy tiện. 4. Nhóm Parkinson : xung động lầm lạc, thiếu ức chế, giảm động và mất ý chí. Có thể pha trộn với rối loạn cơ bản : tác phong nhi tính hóa, rối loạn ý thức bản thân, ảo tưởng. 5. Trang thái hỗn hợp 2 nhóm tăng động và Parkinson. 6. Nhóm khẩn trương : hai nhóm tăng động và bất động giảm động kế tiếp nhau và kết hợp với trạng thái phủ định, giữ nguyên thể và chúng lắp đi lắp lai điệu bộ coi như tùy tiện. Trong các dị thường vận động và tinh thần thường có các triệu chúng khác đi kèm như : • Rối loạn thực vật : tăng tiết nước bọt, tăng tiết mồ hôi, mặt bóng mỡ. 10 • uống nhiều, đái nhiều, rậm lông. • Mất ngủ, ngủ gà, ngủ gật, rối loạn giấc ngủ. • Liệt, tăng phản xạ gân xương, Babinski (+) • Run giật bánh chè, run giật bàn chân, giật mí. • Rối loạn chức năng trí tuệ dưới nhiều mức độ, thường kết hợp với rối loạn hoặc mất trí nhớ trong khoảng 20-40 ngày. • Mất trí nhớ (hội chứng Korsakov) thường xảy ra sau giai đoạn cấp, kéo dài từ 43 đến 312 ngày (trung bình 127 ngày). • Mất ngôn ngữ : mù đọc, mất viết, mất ký ức ngôn ngữ. II.1.7.2 Trạng thái quá độ từ bán cấp sang mãn tính. GOTO (1953-1962) quan sát sự tiến triển của hai hội chứng chủ yếu tăng động, giảm động và có thể tiên lượng chức năng của bệng viêm não Nhật bản B. Nhóm tăng động thuyên giảm trung bình 30 ngày sau khi bệnh khởi phát, tiên lượng làng tính. Nhóm giảm động với rối loạn kéo dài 16-525 ngày (trung bình 60 ngày) có tiên lượng xấu, để lại di chứng thần kinh tinh thần vĩnh viễn. Từ giai đoạn cấp sang giai đoạn mãn có sự chuyển dần từ rối loạn thần kinh sang rối loạn tinh thần. Rối loạn nặng nề về chức năng trí tuệ tồn tại sau khi rối loạn vận động và xúc cảm đã giảm bớt. Tác phong xung động hay nhi tính hóa cũng như thiếu ức chế tồn tại trung bình 47 ngày. II.1.7.3 Di chứng thần kinh-tinh thần trong giai đoạn mãn tính. Di chứng trở thành vĩnh viễn sau 3 năm. GOTO (1957) theo dõi trong 5 năm 40 bệnh nhân có rối loạn trầm trọng trong giai đoạn cấp đã ghi nhận 4 tử vong, 22 di chứng nặng nề, chỉ có 2,5% bệnh nhân sống sót mà không di chứng. Trong một nhóm 143 b