Luận án Giá trị của nitric oxide hơi thở ra trong phân bậc và xếp loại mức kiểm soát hen theo Gina ở bệnh nhân hen tại thành phố Hồ Chí Minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NHƯ VINH GIÁ TRỊ CỦA NITRIC OXIDE HƠI THỞ RA TRONG PHÂN BẬC VÀ XẾP LOẠI MỨC KIỂM SOÁT HEN THEO GINA Ở BỆNH NHÂN HEN TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. Hồ Chí Minh - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NHƯ VINH GIÁ TRỊ CỦA NITRIC OXIDE HƠI THỞ RA TRONG PHÂN BẬC VÀ XẾP LOẠI MỨC KIỂM SOÁT HEN THEO GINA Ở BỆNH NHÂN HEN TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGÀNH: LAO MÃ SỐ: 62720150 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học 1. PGS. TS. Trần Văn Ngọc 2. PGS.TS. Nguyễn Thị Thu Ba Tp. Hồ Chí Minh - 2019 i LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ hết sức quý báu của các thầy cô, đồng nghiệp và gia đình. Với tấm lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn thầy PGS.TS.BS Trần Văn Ngọc - Phó trưởng bộ môn Nội, và cô PGS.TS.BS Nguyễn Thị Thu Ba – Nguyên chủ nhiệm Bộ môn Lao và Bệnh phổi, Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS.BS Mike Thomas, Đại học South Thampton, Anh quốc và GS.TS.BS Niels Chavannes, Đại học Leiden, Hà lan đã tạo điều kiện cho tôi trình bày ý tưởng và xin tài trợ máy đo Niox Mino từ công ty Aerocrine, Thụy Điển. Qua đây chúng tôi cũng chân thành cảm ơn ban giám đốc công ty Aerocrine Thụy Điển và cố vấn của công ty là GS.TS.BS Kjell Alvine, Đại học Upsala, Thụy Điển đã hào phóng tài trợ cho tôi 2 máy đo Niox Mino để thực hiện nghiên cứu này mà không có bất cứ ràng buộc nào về sau. Với tất cả tấm lòng tôi xin trân trọng cảm ơn: Ban giám hiệu Đại Học Y Dược Hồ Chí Minh, thầy TS. BS. Hà Mạnh Tuấn (Trưởng phòng Đào tạo sau đại học) và Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, đã tạo điều kiện thuận lợi về mọi mặt, giúp đỡ đóng góp ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện đề tài. Tôi luôn biết ơn tới sự giúp đỡ của các đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi hoàn thành việc thu thập số liệu cho nghiên cứu này. Trân trọng cảm ơn ! NCS. Nguyễn Như Vinh ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận án đã được cám ơn và các thông tin trích dẫn trong luận án này đều được chỉ rõ nguồn gốc. Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 20 tháng 02 năm 2019 Tác giả luận án Nguyễn Như Vinh iii MỤC LỤC Trang Lời cảm ơn ............................................................................................................ 1 Lời cam đoan ......................................................................................................... ii Mục lục ................................................................................................................. iii Bảng các chữ viết tắt ............................................................................................. v Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh – Việt ................................................................. vii Danh mục các bảng ............................................................................................... x Danh mục các biểu đồ ......................................................................................... xii Danh mục các hình ............................................................................................. xiii MỞ ĐẦU ............................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 5 1.1 Gánh nặng bệnh tật, mô hình quản lý và tình hình kiểm soát hen hiện nay trên thế giới và tại Việt Nam ........................................................................... 5 1.2 Nhu cầu cần thiết của một mô hình quản lý hen có tham khảo tình trạng viêm của đường hô hấp ................................................................................. 14 1.3 FeNO và cơ sở của việc sử dụng FeNO trong quản lý bệnh hen .................. 16 1.4 Tại sao cần dùng FeNO hỗ trợ quản lý hen trong điều kiện hiện nay? ........ 34 1.5 Các phương pháp đo FeNO hiện nay ............................................................ 35 1.6 Các nghiên cứu trước đây có cùng hướng nghiên cứu với luận án .............. 40 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 43 2.1 Khung khái niệm và hướng nghiên cứu ........................................................ 43 2.2 Đối tượng nghiên cứu: .................................................................................. 45 2.3 Phương pháp nghiên cứu: ............................................................................. 46 2.4 Vật liệu, phương pháp tiến hành và thu thập số liệu .................................... 48 2.5 Phân tích dữ liệu ............................................................................................ 62 2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................................. 65 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 67 iv 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu ......................................................................... 68 3.2 Mối liên quan giữa FeNO với các đặc điểm của bệnh hen ........................... 82 3.3 Mối liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen ............................................. 85 3.4 Liên quan giữa FeNO và mức độ kiểm soát hen .......................................... 88 3.5 Điểm cắt của FeNO để tiên đoán hen kiểm soát tốt và hen không kiểm soát ................................................................................................................ 91 Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................... 97 4.1 Kỹ thuật đo FeNO với máy đo cầm tay Niox Mino ..................................... 97 4.2 Các đặc điểm dịch tễ và đặc điểm bệnh hen của dân số nghiên cứu ............ 99 4.3 Các mối liên quan giữa FeNO và các đặc điểm chung của bệnh hen ......... 108 4.4 Liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen .................................................. 117 4.5 Liên quan giữa FeNO và tình trạng kiểm soát hen ..................................... 120 4.6 Điểm cắt của FeNO và tính ổn định của các điểm cắt này trong tiên đoán hen kiểm soát tốt hay hen không kiểm soát ............................................... 123 KẾT LUẬN ....................................................................................................... 128 KIẾN NGHỊ ...................................................................................................... 129 Danh mục các công trình nghiên cứu liên quan của tác giả .................................... Tài liệu tham khảo ................................................................................................... Phụ lục 1: Mẫu bệnh án nghiên cứu ........................................................................ Phụ lục 2: Bảng đồng ý tham gia nghiên cứu ......................................................... Phụ lục 3: Bảng câu hỏi đánh giá mức độ kiểm soát hen (ACT) ........................... Phụ lục 4: Máy đo FeNO và các hình ảnh đo FeNO .............................................. Phụ lục 5: Máy đo hô hấp ký và mẫu báo cáo kết quả hô hấp ký ........................... Phụ lục 6: Kết quả phân tích ANOVA Post hoc về khác biệt FeNO giữa các nhóm bệnh nhân khác nhau ............................................................................... Phụ lục 7: Giấy chấp thuận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh........... Phụ lục 8: Danh sách bệnh nhân ............................................................................. Phụ lục 9: Danh sách nhân viên hỗ trợ thu thập số liệu .......................................... v BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Anh %FEF25-75 Percentage of FEF25-75 compared with the predicted value %FEV1 Percentage of FEV1 compared with the predicted value %FVC Percentage of FVC compared with the predicted value %PEF Percentage of PEF compared with the predicted value ACQ Asthma Control Questionnaire ACT Asthma Control Test ATS American Thoracic Society AUC Area under the ROC curve cNOS Constitutive NOS DALY Disability Adjusted Life Years ERS European Respiratory Society ERV Expiratory Reserve Volume FEF25-75 Forced expiratory flow at 25-75% of forced vital capacity FeNO Fractional exhaled Nitric Oxide FEV1 Forced Expired Volume in one second FRC Functional Ressidual Capacity FVC Forced vital capacity GINA Global Initiative for Asthma ICS Inhaled Corticosteroid vi iNOS Inducible NOS LABA Long acting beta 2 agonists LR Likelihood Ratio nNOS Neuronal NOS NNT Number needed to treat NO Nitric oxide NOS NO synthases PEF Peak Expiratory Flow ppb Parts per billion PV Predictive Value ROC Receiver operating characteristic curve SD Standard Deviation Sn Sensitivity Sp Specificity Th2 T-helper - 2 Tiếng Việt BV.ĐHYD Tp.HCM Bệnh viện Đại học Y dược Thành phồ Hồ Chí Minh cs Cộng sự HHK Hô hấp ký Tp.HCM Thành phố Hồ Chí Minh VNĐ Đồng Việt Nam vii BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Tiếng Anh Tiếng việt Percentage of FEF25-75 compared with the predicted value Phần trăm FEF25-75 so với giá trị dự đoán Percentage of FEV1 compared with the predicted value Phần trăm FEV1 so với giá trị dự đoán Percentage of FVC compared with the predicted value Phần trăm FVC so với giá trị dự đoán Percentage of PEF compared with the predicted value Phần trăm PEF so với giá trị dự đoán Asthma Control Questionnaire Bảng câu hỏi kiểm soát hen ACQ Asthma Control Test Trắc nghiệm kiểm soát hen ACT American Thoracic Society Hội Lồng ngực Hoa Kỳ Area under the ROC curve Diện tích dưới đường cong ROC Constitutive NOS Men tổng hợp NO cơ hữu et al Cộng sự Disability Adjusted Life Years Số năm sống được điều chỉnh theo mức độ bệnh tật European Respiratory Society Hội Hô hấp châu Âu Expiratory reserve volume Thể tích khí dự trữ thở ra Forced expiratory flow at 25-75% of forced vital capacity Lưu lượng thở ra tối đa đoạn từ 25 - 75% của FVC viii Tiếng Anh Tiếng việt Fractional exhaled Nitric Oxide Nồng độ khí nitric oxide trong khí thở ra Forced expired volume in one second Thể tích khí thở ra tối đa trong 1 giây đầu tiên Functional ressidual capacity Dung tích khí cặn chức năng Forced vital capacity Dung tích sống gắng sức Global initiative for asthma Khởi động toàn cầu chống bệnh hen Spirometry Hô hấp ký Inhaled corticosteroid Corticoid dạng hít Inducible NOS Men tổng hợp NO cảm ứng Long acting beta 2 agonists Thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài nhóm kích thích beta 2 Likelihood Ratio Tỷ số khả dĩ Neuronal NOS Men tổng hợp NO cơ hữu thần kinh Number needed to treat Số người cần điều trị để ngằn ngừa một biến cố Nitric oxide Nitric oxide NO synthases Men tổng hợp NO Peak expiratory flow Lưu lượng đỉnh Parts per billion Số lượng đơn vị lít NO trong 1 tỷ đơn vị lít khí thở ra ix Tiếng Anh Tiếng việt Predictive value Giá trị tiên đoán Receiver operating characteristic curve Đường cong ROC Standard Deviation Độ lệch chuẩn Sensitivity Độ nhạy Specificity Độ đặc hiệu T-helper - 2 Tế bào T giúp đỡ loại 2 Vietnam Dong Đồng Việt Nam x DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Mục tiêu điều trị hen theo GINA ........................................................... 8 Bảng 1.2 Tiếp cận từng bước trong điều trị hen theo GINA ................................ 8 Bảng 1.3 Phân độ nặng của hen theo GINA 2005 ................................................ 9 Bảng 1.4 Phân loại độ nặng của hen theo GINA 2014-2017 .............................. 11 Bảng 1.5 Đánh giá kiểm soát hen ở người lớn, thiếu niên và trẻ 6-11 tuổi theo GINA 2017 .......................................................................................... 12 Bảng 1.6 Đặc điểm và tác động của các loại enzyme NOS cơ hữu (cNOS) và NOS cảm ứng (iNOS) ......................................................................... 19 Bảng 1.7 Giá trị chẩn đoán hen theo các tình huống lâm sàng ........................... 26 Bảng 1.8 Đặc điểm của các loại máy đo FeNO hiện nay ................................... 36 Bảng 2.1 Phân loại độ nặng của hen theo GINA 2017 ....................................... 51 Bảng 2.2 Xếp loại tiêu chuẩn chất lượng và khuyến cáo áp dụng lâm sàng kết quả hô hấp ký theo ATS/ERS ............................................................. 61 Bảng 2.3 Các biến số nghiên cứu ........................................................................ 62 Bảng 3.1 Đặc điểm cơ bản của các nhóm đối tượng nghiên cứu ........................ 69 Bảng 3.2 Phân bố thời gian mắc bệnh hen của bệnh nhân hen trong nhóm nghiên cứu ........................................................................................... 70 Bảng 3.3 Các yếu tố khởi phát cơn hen .............................................................. 71 Bảng 3.4 Các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng bất thường .............................. 72 Bảng 3.5 Thuốc bệnh nhân đang sử dụng ........................................................... 73 Bảng 3.6 Đặc điểm hô hấp ký của bệnh nhân hen đang và ngưng điều trị với thuốc kiểm soát hen ............................................................................ 76 Bảng 3.7 So sánh mức trung bình FeNO giữa các phân nhóm bệnh nhân khác nhau ..................................................................................................... 82 xi Bảng 3.8 Mối tương quan giữa FeNO và các chỉ số hô hấp ký .......................... 83 Bảng 3.9 Mức FeNO trung bình ở các nhóm bệnh nhân có mức %FEV1, FEV1/FVC, %PEF và % FEF25-75 khác nhau ...................................... 84 Bảng 3.10 Khác biệt về các yếu tố dịch tễ, đặc điểm bệnh hen và FeNO giữa 3 nhóm bệnh nhân có độ nặng của hen khác nhau theo GINA ............. 86 Bảng 3.11 Sự khác biệt về các yếu tố dịch tễ, bệnh hen và FeNO giữa 3 nhóm bệnh nhân có mức kiểm soát hen khác nhau theo GINA ................... 89 Bảng 3.12 Mối liên quan giữa FeNO và 3 mức kiểm soát hen theo ACT .......... 90 Bảng 3.13 Điểm cắt của FeNO và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định hen không kiểm soát theo GINA ........................................................ 93 Bảng 3.14 Điểm cắt của FeNO và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định hen kiểm soát tốt theo GINA .............................................................. 95 Bảng 3.15 Các giá trị chẩn đoán trong tiên đoán hen kiểm soát tốt và không kiểm soát theo GINA với điểm cắt FeNO=25 ppb và 50 ppb ............ 96 Bảng 4.1 Hệ số tương quan (r) giữa điểm số ACT và FeNO trong một số nghiên cứu ......................................................................................... 116 Bảng 4.2 Mức FeNO trung bình giữa các nhóm có mức kiểm soát hen khác nhau theo GINA ở một vài nghiên cứu ............................................. 121 Bảng 4.3 Mức FeNO trung bình giữa các nhóm có mức kiểm soát hen khác nhau theo ACT ở một vài nghiên cứu ............................................... 123 Bảng 4.4 Điểm cắt và giá trị của điểm cắt này trong việc phát hiện hen kiểm soát tốt hay không kiểm soát trong một số nghiên cứu .................... 124 Bảng 4.5 So sánh tính giá trị của các điểm cắt qua 2 lần thăm khám ............... 126 xii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 1.1 Phân tích gộp về độ nhạy của FeNO trong chẩn đoán hen. ............ 27 Biểu đồ 1.2 Phân tích gộp về độ đặc hiệu của FeNO trong chẩn đoán hen. ....... 28 Biểu đồ 3.1 Diễn biến và số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu .................. 67 Biểu đồ 3.2 Mức điều trị (bước điều trị theo GINA 2017) bệnh nhân đang thực sự áp dụng ....................................................................................... 73 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ độ nặng của hen theo GINA 2017 .......................................... 74 Biểu đồ 3.4 Phân loại mức kiểm soát hen theo GINA 2017 ............................... 75 Biểu đồ 3.5 Mức kiểm soát hen theo ACT ......................................................... 77 Biểu đồ 3.6 So sánh FeNO trung bình ở 3 nhóm đối tượng: bệnh nhân hen đang điều trị, bệnh nhân hen ngưng điều trị và người bình thường 78 Biểu đồ 3.7 Biểu đồ phân bố tần suất (histogram) FeNO ở nhóm bệnh nhân hen đang điều trị ............................................................................. 79 Biểu đồ 3.8 Biểu đồ phân bố tần suất (histogram) logFeNO ở nhóm bệnh nhân hen đang điều trị. ............................................................................ 80 Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân có các mức FeNO khác nhau theo hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) ................................................................................. 81 Biểu đồ 3.10 Biểu đồ phân tán mô tả mối tương quan giữa FeNO và ACT....... 85 Biểu đồ 3.11 So sánh FeNO trung bình giữa các bệnh nhân có độ nặng hen khác nhau, bệnh nhân hen ngưng trị và người bình thường ........... 87 Biểu đồ 3.12 So sánh FeNO trung bình giữa các bệnh nhân có mức kiểm soát hen khác nhau, bệnh nhân hen ngưng trị và người bình thường .... 91 xiii DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Ba loại enzyme NO synthase ............................................................... 17 Hình 1.2 Mô hình tổng hợp và điều hòa nitric oxide trong hệ hô hấp. ............... 21 Hình 1.3 Tóm tắt nguồn gốc NOS, số lượng NO và tác động sinh lý và bệnh lý của NO trên đường thở ....................................................................... 22 Hình 1.4 Ba loại máy đo FeNO hiện nay gồm A. Máy đo quang hóa, B. Máy đo điện hóa và C. Máy đo laser Niox Mino là máy đo loại điện hóa. 36 Hình 2.1 Tính ổn định của phép đo FeNO với dụng cụ Niox Mino được phân tích Bland-Altman giữa 2 lần đo. ........................................................ 53 Hình 2.2 Hình minh họa các thể tích đo được trong giai đoạn hít chậm để đo dung tích sống (VC). ........................................................................... 58 Hình 2.3 Giản đồ đường cong lưu lượng – thể tích bệnh nhân cần đo để có các thể tích và lưu lượng cần đo trong giai đoạn đo dung tích sống gắng sức (FVC) ............................................................................................ 59 Hình 2.4 Giản đồ đường cong thể tích - thời gian với tiêu chuẩn thời gian thở ra và giai đoạn bình nguyên ................................................................ 60 Hình 3.1 Diện tích dưới đường cong ROC trong tiên đoán hen “không kiểm soát” theo GINA ................................................................................. 92 Hình 3.2 Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO trong tiên đoán “hen kiểm soát tốt” theo GINA ............................................................................ 94 1 MỞ ĐẦU Hen là một bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp chưa thể chữa khỏi nhưng có thể kiểm soát được. Hiện nay mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỷ lệ hen được kiểm soát tốt vẫn còn rất thấp so với mong đợi. Có rất nhiều lý do gây ra tình trạng kiểm soát hen kém này trong đó thiếu phương tiện chẩn đoán và điều trị ở nhiều đơn vị y tế đặc biệt là ở tuyến y tế cơ sở là một trong những nguyên nhân. Tuy nhiên, ngay cả ở những tuyến y tế cao hơn, nơi